(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/46 A61P43/00 (06.01) (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 08/12 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Preparat aerozolowy do inhalacji zawierający środek antycholinergiczny () Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 06/2 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 08/08 (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, DE PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: BOECK Georg, Laupheim, DE SCHMIDT Friedrich, INGELHEIM, DE (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp. j. rzecz. pat. Łazewska Sławomira Warszawa skr. poczt. 0 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 EP B1 Z-4923 Preparat aerozolowy do inhalacji zawierający środek antycholinergiczny Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu leczniczego do inhalacji jako jedyną substancję czynną zawierającego związek o wzorze 1, 1 2 w którym X - stanowi anion, korzystnie wybrany z grupy złożonej z chlorku, bromku, jodek, siarczan, fosforan, metanosulfonian, azotan, maleinian, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan i toluenosulfonian, jako rozpuszczalnik zawiera etanol lub mieszaniny etanolu z wodą, a także co najmniej jeden farmakologiczne akceptowalny kwas oraz opcjonalnie dalsze farmakologicznie akceptowalne substancje pomocnicze i/albo substancje kompleksotwórcze. Związki o wzorze 1 znane są z WO 02/ Mają one cenne własności farmakologiczne i mogą być stosowane jako wysokoaktywne środki antycholinergiczne w terapii chorób dróg oddechowych, szczególnie w przypadku leczenia stanów zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, a w szczególności w leczeniu astmy lub

3 2 1 2 COPD (chronic obstructive pulmonary disease - przewlekła obturacyjna choroba płuc). Niniejszy wynalazek dotyczy preparatów przeznaczonych do inhalacji w postaci roztworów substancji czynnej zawierających ten związek, przy czym ciekłe preparaty według wynalazku muszą sprostać wysokim standardom jakościowym. Preparaty według wynalazku mogą służyć do inhalacji doustnie lub donosowo. Szczególnie przydatne są inhalatory, które są w stanie rozpylić w ciągu kilku sekund małe ilości ciekłego preparatu w formie terapeutycznie niezbędnych dawek aerozolu przeznaczonego do inhalacji. W ramach niniejszego wynalazku preferowane są takie rozpylacze, które są w stanie za pomocą korzystnie jednego lub dwóch suwów, rozpylić mniej niż 0 mikrolitrów, korzystnie mniej niż 0 mikrolitrów, a najkorzystniej mniej niż mikrolitrów roztworu substancji czynnej, do postaci aerozolu o średniej wielkości cząstek mniejszej niż mikrometrów, korzystnie mniejszej niż mikrometrów, w taki sposób, że przeznaczona do inhalacji część aerozolu odpowiada ilości terapeutycznie skutecznej. Tego rodzaju urządzenie do przygotowywania odmierzonej w postaci dawki ilości ciekłego leku w celu inhalacji, bez zastosowania gazu pędnego, opisane jest wyczerpująco na przykład w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 91/14468 Atomizing Device and Methods, jak również w WO 97/12687 wraz z przynależnymi figurami 6a i 6b. W takim rozpylaczu roztwór leku zostaje rozpylony pod wysokim ciśnieniem, dochodzącym do 600 barów, do postaci aerozolu, który może być wchłonięty przez płuca. W takich inhalatorach roztwory preparatów przechowywane są w pojemnikach. Konieczne jest przy tym, żeby zastosowane roztwory substancji czynnych wykazywały dostateczną stabilność w czasie przechowywania, a równocześnie umożliwiały bezpośrednią aplikację, zgodną z medycznym przeznaczeniem i bez konieczności jakiegokolwiek dalszego manipulowania. Ponadto roztwory te nie mogą zawierać żadnych składników, które mogłyby oddziaływać z inhalatorem w ten sposób, że miałyby szkodliwy wpływ na inhalator lub jakość farmaceutyczną roztworu w odniesieniu do uzyskiwanego aerozolu. W celu rozpylenia tego roztworu stosuje się specjalną dyszę, taką, jak opisano na przykład w WO 94/07607 lub w WO 99/16. Zadaniem niniejszego wynalazku jest przygotowanie preparatu zawierającego związek o wzorze 1, który będzie odpowiadał wysokim standardom, koniecznym do tego, aby otrzymany roztwór można było optymalnie rozpylić za pomocą inhalatorów opisanych na wstępie. Preparaty zawierające substancję czynną według wynalazku muszą przy tym wykazywać również wystarczająco wysoką jakość farmaceutyczną, to znaczy, że muszą pozostać farmaceutycznie trwałe przez dłuższy czas, korzystnie co najmniej jeden rok,

4 3 1 a korzystniej przez dwa lata. Te ciekłe preparaty stosowane bez udziału gazu pędnego muszą ponadto dać się rozpylać pod ciśnieniem za pomocą inhalatora, przy czym utworzona porcja aerozolu musi być odtwarzalna w określonym zakresie. W zakres tego wynalazku wchodzą przede wszystkim związki o wzorze 1, w których anion X - należy do grupy anionów takich jak chlorek, bromek, jodek, fosforan, metanosulfonian, azotan, maleinian, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan i p-toluenosulfonian Korzystnie stosuje się sole o wzorze 1, w którym anion X - oznacza anion wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, toluenosulfonian i metanosulfonian. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne w ramach wynalazku są preparaty zawierające związek o wzorze 1, w którym X - oznacza bromek. W odniesieniu do związku o wzorze 1, niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie amorficzne i krystaliczne odmiany tego związku. Uwzględniając związek o wzorze 1, niniejszy wynalazek obejmuje ponadto wszystkie solwaty i hydraty, które może tworzyć ten związek. W ramach niniejszego wynalazku powołując się na związek 1, należy uwzględnić, że w solach o wzorze 1, farmakologicznie aktywny kation posiada następujący wzór 2 W preparacie według wynalazku związek 1 występuje w postaci roztworu w etanolu lub w mieszaninie etanolu z wodą. Zgodnie z wynalazkiem, preparat zawiera z korzyścią tylko jedną sól o wzorze 1. Jednak preparat może również przewidywać mieszaninę równych soli o wzorze 1. Preparaty zawierające inne substancje niż substancje o wzorze 1 nie stanowią przedmiotu tego wynalazku. Stężenie związku o wzorze 1, w przeliczeniu na farmakologiczne czynny kation 1 w preparacie leczniczym według wynalazku wynosi około 4 do 00 mg na 0 ml, korzystnie od około 8 do 1600 mg na 0 ml. Szczególnie korzystnie preparaty według wynalazku

5 4 1 2 zawierają od około 80 do około 1360 mg 1. Jeżeli zastosowany zostanie związek o wzorze 1 w postaci szczególnie korzystnego związku według wynalazku, w którym X - oznacza bromek, udział 1 wynosi od około do 0 mg na 0 ml, korzystnie od około do 00 na 0 ml preparatu leczniczego. Szczególnie korzystnie 0 ml preparatu według wynalazku zawiera około 0 do1700 mg 1. Preparaty według wynalazku jako rozpuszczalnik zawierają czysty etanol lub mieszaninę etanolu z wodą. Jeżeli stosuje się mieszaniny etanol-woda, to procentowe zawartości etanolu korzystnie leżą w zakresie od do 99% etanolu, szczególnie korzystnie w zakresie od do 96% etanolu. W kontekście wynalazku szczególnie korzystne jest, gdy mieszaniny etanolwoda stosowane jako rozpuszczalnik zawierają od 0 do 92%, a szczególnie korzystnie - od 69 do 91% etanolu. Obok etanolu i wody mogą być ewentualnie zastosowane dalsze współrozpuszczalniki. Zgodnie z wynalazkiem nie jest korzystne stosowanie dodatkowych rozpuszczalników. Preparaty według wynalazku zawierają farmakologicznie tolerowalne kwasy nieorganiczne lub organiczne, służące do nastawiania wartości ph. Wartości ph preparatów według wynalazku leżą w zakresie od 2, do 6,, korzystnie w zakresie od 3,0 do,0 a szczególnie korzystnie w zakresie od 3, do 4,. Przykładowo, korzystnie wybrane kwasy należą do grupy zawierającej kwas solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy. Przykłady szczególnie korzystnych kwasów organicznych są wybrane z grupy złożonej z kwasu askorbinowego, jabłkowego, winowego, maleinowego, bursztynowego, fumarowego, octowego, mrówkowego i propionowego. Preferowanymi kwasami nieorganicznymi są kwas solny i siarkowy, przy czym w ramach wynalazku kwas solny ma szczególne znaczenie. Spośród kwasów organicznych preferowane są kwas askorbinowy, fumarowy i cytrynowy, przy czym w ramach wynalazku kwas cytrynowy jest szczególnie korzystny. Ewentualnie mogą być również stosowane mieszaniny wymienionych kwasów, zwłaszcza w przypadku kwasów, które poza własnościami zakwaszającymi wykazują również inne własności np. jako substancje smakowe lub przeciwutleniacze, jak to ma miejsce przykładowo w przypadku kwasu cytrynowego lub askorbinowego. Do dokładnego nastawiania wartości ph mogą być również opcjonalnie zastosowane farmaceutycznie tolerowane zasady. Jako zasady nadają się np. wodorotlenki lub węglany alkaliczne. Korzystnym jonem alkalicznym jest sód. Jeżeli stosuje się tego rodzaju zasady, to należy mieć na uwadze, żeby powstałe z wyżej wymienionymi kwasami sole, które

6 1 2 znajdą się następnie w gotowym preparacie leczniczym, były również farmaceutycznie akceptowalne. Jako dodatkowe składniki preparaty według wynalazku mogą również zawierać związki kompleksotwórcze. Jako związki kompleksotwórcze, w ramach niniejszego wynalazku, rozumie się cząsteczki zdolne do tworzenia wiązań kompleksowych. Związki takie powinny przede wszystkim tworzyć kompleksy z kationami, a w szczególności z kationami metali. Preparaty według wynalazku jako związek kompleksotwórczy zawierają kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) lub znaną sól tego kwasu np. sól sodową lub sól disodową EDTA Korzystne jest stosowanie soli sodowej EDTA, ewentualnie w postaci jej hydratów, szczególnie korzystnie dihydratu. Jeśli w preparatach w ramach wynalazku stosuje się związki kompleksotwórcze, to ich zawartość korzystnie mieści się w granicach od 1 do 0 mg na 0 ml a korzystniej w granicach od do 0 mg na 0 ml preparatu według wynalazku Preparaty według preparatu według wynalazku zawierają przeważnie związek kompleksotwórczy w ilości od około 6 do mg na 0 ml, a szczególnie korzystnie od 7 do mg na 0 ml preparatu według wynalazku Podobnie jak opisano dla soli sodowej EDTA mogą być zastosowane substancje dodatkowe porównywalne z EDTA, które mają własności kompleksotwórcze i mogą być zastosowane zamiast EDTA. Dotyczy to na przykład kwasu nitrylotrioctowego i jego soli. Preparat według wynalazku mogą zawierać dalsze farmakologicznie tolerowalne substancje pomocnicze. Pod pojęciem substancje pomocnicze i dodatkowe rozumie się w tym przypadku każdą farmakologicznie tolerowalną i terapeutycznie użyteczną substancję, która nie jest substancją czynną, ale może być połączona w preparat z substancją czynną w farmakologicznie użytecznym rozpuszczalniku, aby poprawiać jakość kompozycji substancji czynnej. Przede wszystkim substancje takie nie mają w ogóle żadnego wpływu lub nie mają żadnego znaczącego lub przynajmniej niepożądanego farmakologicznego wpływu na zamierzone działanie terapeutyczne. Do substancji pomocniczych i dodatkowych zaliczają się np. stabilizatory, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, które przedłużają okres trwałości gotowego leku, jak również substancje smakowe, witaminy i/lub inne dodatki znane ze stanu techniki. Do substancji dodatkowych zaliczają się również farmakologicznie obojętne sole, jak na przykład chlorek sodu. Do najważniejszych substancji pomocniczych zaliczają się przeciwutleniacze, jak np. kwas askorbinowy, o ile nie został już użyty do nastawienia ph, witamina A, witamina E, tokoferole i podobne witaminy i prowitaminy występujące w organizmie ludzkim.

7 6 1 2 W celu zabezpieczenia preparatu przed zakażeniem chorobotwórczymi drobnoustrojami mogą być zastosowane środki konserwujące. Jako środki konserwujące przydatne są substancje znane ze stanu techniki, w szczególności takie, jak chlorek benzalkonium lub kwas benzoesowy względnie benzoesany jak np. benzoesan sodu, stosowane w stężeniach znanych ze stanu techniki. Przede wszystkim do preparatu według wynalazku dodaje się chlorek benzalkonium. Ilość dodawanego chlorku benzalkonium wynosi 1 do 0 mg na 0 ml preparatu, korzystnie od około 7 do 1 mg na 0 ml, a szczególnie korzystnie od 9 do 12 mg na 0 ml preparatu według wynalazku. Zgodnie z wynalazkiem preferowane są jednak preparaty, które nie zawierają środków konserwujących. Preferowane preparaty poza etanolem lub mieszaniną etanolu z wodą jako rozpuszczalnikiem i związkiem o wzorze 1 zawierają jedynie chlorek benzalkonium, sól sodową EDTA oraz kwas konieczny do nastawienia ph. Preparaty lecznicze według wynalazku zawierające związek o wzorze 1 stosuje się korzystnie w opisanym powyżej inhalatorze ze stanu techniki, aby w ten sposób wytworzyć aerozol według wynalazku bez udziału gazu pędnego. W tym miejscu należy jeszcze raz wyraźnie odnieść się do opisanych na wstępie dokumentów patentowych, których treść w włącza się tutaj w całości. Jak zaznaczono na wstępie, w WO 97/12667 ujawniono (patrz w szczególności figury 6a i 6b tego opisu) ulepszoną wersję tego preferowanego inhalatora. Rozpylacz ten (Respimat ) może być z powodzeniem zastosowany do uzyskania aerozolu przeznaczonego do inhalacji. Ze względu na cylindryczny kształt i poręczną wielkość, urządzenie to może być w każdym momencie zabierane ze sobą przez pacjentów. Rozpylacz ten pod wysokim ciśnieniem rozpyla określoną objętość preparatu leczniczego w wytworzeniem aerozolu gotowego do inhalacji. Preferowany rozpylacz zasadniczo składa się z obudowy zewnętrznej, obudowy pompki, dyszy, mechanizmu napinającego, obudowy sprężyny, sprężyny i zasobnika, scharakteryzowanego przez: - budowę pompki umocowanej w górnej części, która na jednym swoim końcu ma umieszczony korpus dysz z dyszą lub układem dysz, - wydrążony tłok z korpusem zaworu, - kryzę mechanizmu napinającego, w której zamocowany jest wydrążony tłok, znajdującą się w górnej części obudowy, - mechanizm napinający, znajdujący się w górnej części obudowy, - obudowę sprężyny ze znajdującą się w niej sprężyną, która zamocowana obrotowo jest

8 7 1 2 w górnej części obudowy za pomocą łożyska obrotowego, - dolną część obudowy, nasadzoną osiowo na obudowę sprężyny. Wydrążony tłok z korpusem zaworu odpowiada urządzeniu ujawnionemu w WO 97/ Sięga on częściowo do cylindra obudowy pompki i jest w tym cylindrze przesuwalny osiowo. W wyżej wymienionym opisie międzynarodowego zgłoszenia patentowego, wzięto pod uwagę zwłaszcza figury 1-4, a w szczególności figurę 3 i odpowiednie, odnoszące się do nich części opisu. Wydrążony tłok z korpusem zaworu w momencie zwolnienia sprężyny wywiera na odmierzoną ilość ciekłego roztworu substancji czynnej ciśnienie rzędu od do 60 MPa (około 0 do 600 barów), korzystnie od do 60 MPa (0 do 600 barów). W tym przypadku podczas jednego przesuwu tłoka preferowana jest objętość od do 0 mikrolitrów, korzystnie objętość od do mikrolitrów, a szczególnie korzystnie obiętość od do 1 mikrolitrów. Korpus zaworu jest usytuowany na końcu wydrążonego tłoka, który przymocowany jest do korpusu dyszy. Dysza w korpusie dyszy posiada strukturę mikroskopową, tj. wykonana jest techniką mikrominiaturową. Korpusy dysz o strukturze mikroskpowej opisane są na przykład w WO 99/16. Na publikację tę zwrócono tutaj szczególną uwagę, w szczególności na opublikowaną figurę 1 i jej opis. Korpus dyszy składa się z dwóch sztywno ze sobą połaczonych płytek ze szkła i/lub z krzemu, z których co najmniej jedna płytka wyposażona jest w mikrokanaliki, które łączą stronę wlotową ze stroną wylotową dyszy. Po stronie wylotowej dyszy znajduje się co najmniej jeden okrągły lub nieokrągły otwór o głębokości od 2 do mikrometrów i szerokości od do 1 mikrometrów, przy czym głębokość korzystnie wynosi od 4, do 6,6, zaś długość od 7 do 9 mikrometrów. W przypadku większej ilości otworów dyszy (preferowane są dwa otwory) kierunki strumieni dysz w korpusie mogą przebiegać równolegle lub być skierowane na siebie. W przypadku korpusu z co najmniej z dwoma otworami dyszowymi po stronie wylotowej kierunki strumieni mogą być skierowane na siebie pod kątem od do 160 stopni, korzystnie pod kątem od 60 do 10 stopni, a szczególnie korzystnie pod kątem od 80 do 0 stopni. Preferowana odległość między otworami dysz wynosi od do 0 mikrometrów, korzystnie - od do 0 mikrometrów, a szczególnie korzystnie od do 70 mikrometrów. Najbardziej preferowana jest odległość 0 mikrometrów. W tym przypadku kierunki strumieni spotykają się w okolicy wylotów dysz.

9 8 1 2 Jak już wspomniano, ciekły preparat leczniczy trafia do korpusu dysz pod ciśnieniem do 600 barów, korzystnie od 0 do 0 barów i przez otwory dysz rozpylany jest do postaci aerozolu. Preferowane wielkości cząstek aerozolu wynoszą do mikrometrów, korzystnie od 3 do mikrometrów. Mechanizm napinający posiada sprężynę, korzystnie cylindryczną sprężynę naciskową w kształcie śruby, która stanowi zasobnik energii mechanicznej. Sprężyna działa na kryzę jako element skokowy, którego uruchomienie określone jest pozycją zapadki mechanizmu napinającego. Droga kryzy mechanizmu napinającego w pozycji roboczej jest precyzyjnie ograniczona za pomocą górnego i dolnego ogranicznika. Sprężyna napinana jest pochodzącym z zewnątrz momentem obrotowym, korzystnie poprzez urządzenie przekazujące energię, np. mechanizm sprężynowo-posuwowy. W tym przypadku górna część obudowy i kryza posiadają jedno- lub kilkubiegowy mechanizm ślizgowy. Zapadka ma kształt pierścienia, wyposażona jest w płaską powierzchnię przyciskową i jest połączona z kryzą urządzenia napinającego. Po napięciu sprężyny powierzchnie zacisków wsuwają się w ścieżki kryzy i zapobiegają zwolnieniu sprężyny. Zapadka uwalniana jest za pomocą przycisku. Przycisk zwalniający jest połączony z elementem zapadkowym. W celu zwolnienia urządzenia zapadkowego, przycisk zwalniający przesuwa się równolegle do płaszczyzny pierścienia czyli do wnętrza rozpylacza. Pierścień zdolny do zmiany kształtu przekształca się przy tym w płaszczyznę pierścieniową. Konstrukcyjne detale urządzenia zapadkowego opisane są w WO 97/90. Dolna część obudowy przesunięta jest poziomo nad obudowę sprężyny i osłania łożysko, napęd iglicy i zasobnik cieczy. Podczas uruchamiania rozpylacza górną część obudowy obraca się w stosunku do dolnej części obudowy, przy czym obudowa sprężyny pozostaje w dolnej części obudowy. Sprężyna zostaje przy tym ściśnięta za pomocą śrubowego przesuwu i w ten sposób napięta, przy czym następuje samoczynne zablokowanie zapadką. Korzystnie kąt skręcenia stanowi liczbę będącą ułamkiem 360 stopni, np. 180 stopni. Równocześnie z napięciem sprężyny następuje przesunięcie części wytryskowej o uprzednio określony odcinek. Wydrążony tłok w obudowie pompki wewnątrz cylindra zostaje cofnięty, wskutek czego przed dyszę do przestrzeni wysokociśnieniowej zostaje zasysana część cieczy z zasobnika. W tym rozpylaczu może być ewentualnie wkładana i używana kolejno większa ilość wymiennych zasobników zapasowych zawierających płyn. Pojemnik zapasowy zawiera preparat aerozolowy według wynalazku. Rozpylanie uruchomione zostaje poprzez lekkie wciśnięcie przycisku wyzwalającego

10 9 1 2 napiętą sprężynę, co wtłacza tłok do cylindra obudowy pompki. Płyn w postaci aerozolu wydobywa się z dysz mieszczących się w rozpylaczu. Dalsze detale konstrukcyjne ujawniono w zgłoszeniach PCT WO 97/12683 i WO 97/90, które zostały tutaj uwzględnione jako odnośniki. Części rozpylacza (urządzenia wytwarzającego aerozol) są wykonane, zgodnie z przewidywanymi dla nich funkcjami, z odpowiednio przystosowanego materiału. Obudowa rozpylacza oraz inne części - na ile pozwalają na to ich funkcje - wykonane są z tworzywa sztucznego, np. techniką wtryskową. Ze względów medycznych stosuje się materiały nie budzące zastrzeżeń pod względem farmakologicznym. Na figurach 6 a/b zgłoszenia WO 97/12687 opisano rozpylacz (Respimat ), za pomocą którego można prowadzić inhalację preparatami aerozolowymi według wynalazku. Na figurze 6a pokazano przekrój podłużny rozpylacza przy napiętej sprężynie. Na figurze 6b pokazuje przekrój podłużny rozpylacza przy zwolnionej sprężynie. W skład górnej części obudowy (1) wchodzi obudowa pompki (2), na końcu której umieszczony jest uchwyt (3) dyszy rozpylacza. W uchwycie znajduje się korpus dyszy (4) i filtr (). Umocowany w kryzie (6) urządzenia zapadkowego wydrążony tłok (7) częściowo wchodzi do wnętrza cylindra obudowy pompki. Na końcu wydrążonego tłoka umieszczony jest korpus zaworu (8). Wydrążony tłok uszczelniony jest uszczelnieniem (9). Wewnątrz górnej części obudowy znajduje się ogranicznik (60), na którym spoczywa kryza mechanizmu zapadkowego przy zwolnionej sprężynie. Na kryzie znajduje się ogranicznik (61), do którego kryza dochodzi przy napiętej sprężynie. Po napięciu sprężyny człon blokujący (62) górnej części obudowy wsuwa się między ogranicznik (61) i wspornik (63). Przycisk zwalniający połączony jest z członem blokującym. Górna część obudowy zakończona jest ustnikiem (6), który zamykany jest nasadką ochronną (66). Obudowa sprężyny (67) z sprężyną (68) jest zamocowana ruchomo za pomocą zatrzasku (69) i łożyska obrotowego na górnej części obudowy. Na obudowę sprężyny nasunięta jest dolna część obudowy (70). Wewnątrz obudowy sprężyny znajduje się wymienny zasobnik (71) na rozpylany płyn (72). Zasobnik zamknięty jest zatyczką (73), przez którą do zasobnika wnika wydrążony tłok i swoim końcem zanurza się w płynie (zapas roztworu substancji czynnej). Na zewnętrznej powierzchni obudowy sprężyny umieszczony jest bolec (74) licznika mechanicznego. Na końcu bolca, w górnej części obudowy, znajduje się zębatka napędu (7). Na bolec nasadzony jest konik (76). Opisany wyżej rozpylacz umożliwia rozpylenie aerozolowego preparatu według wynalazku do postaci aerozolu nadającego się do inhalacji.

11 1 2 W innym korzystnym wariancie realizacji do podawania preparatu leczniczego według wynalazku zastosowano opisany wyżej rozpylacz, przy czym wykorzystano wymienialny zasobnik zawierający preparat według wynalazku we wnętrzu szczelnym dla gazów i cieczy, taki, jak opisano w WO 99/4371. Dalej opisano bliżej detale konstrukcyjne tego zasobnika, które ujawniono w WO 99/4371, przy czym w niniejszym opisie oznaczenia na figurach odpowiadają numeracji zastosowanej w opisie WO 99/4371. W związku z tym, do podawania preparatu według wynalazku szczególnie korzystne jest zastosowanie gazo- i cieczoszczelnego pojemnika w postaci wymiennego kartusz z ciekłą substancją leczniczą w rozpylaczu bez gazu pędnego, który, jak opisano w WO 99/4371 posiada króciec do pobierania w postaci wydrążonego tłoka, przy czym pojemnik ten obejmuje: - woreczek z folii (11, 21, 31) zamknięty na obu końcach, który przynajmniej na jednym końcu zamknięty jest spawem (13, 23, 32) biegnącym zasadniczo prostopadle do osi woreczka, zaś woreczek ten przy różnicy ciśnień pomiędzy wnętrzem pojemnika i jego otoczeniem poniżej 0 hpa (0 mbarów) może pod wpływem ciśnienia zewnętrznego zmieniać kształt, - końcówkę połączoną ściśle z woreczkiem foliowym i wykonaną z możliwością nasadzania na pojemnik króćca do pobierania (67), - kanalik prowadzący (42, 4) w kołnierzu, - przy czym w kanaliku prowadzącym znajduje się miejsce na uszczelnienie (6, 64, 74) i/lub dopasowanie ciśnieniowe (, 66, 77), które uszczelnia końcówkę wylotową, - oraz miejsce pobierania cieczy w obrębie kanalików wiodących, w którym podczas użytkowania wydrążony tłok tkwi w taki sposób, że zanurzony jest w roztworze leku. Jeżeli preparat według wynalazku rozpylany jest opisaną powyżej techniką (Respimat ), to wydzielona ilość w 97%, korzystnie w 98% przypadków użycia inhalatora (skok lub skoki) powinna odpowiadać zdefiniowanej ilości z tolerancją maksymalnie 2%, korzystnie %. Preferowane są ilości od do mg wydzielonego preparatu jako zdefiniowana ilość, szczególnie preferowane są ilości pomiędzy i mg. Preparat według wynalazku może być również rozpylany za pomocą innych inhalatorów niż opisane wyżej, np. za pomocą inhalatorów strumieniowych lub ultradźwiękowych. Niniejszy wynalazek dotyczy również zestawu do inhalacji składającego się z jednego z opisanych preparatów leczniczych według wynalazku i inhalatora przydatnego do rozpylania tego preparatu. Niniejszy wynalazek dotyczy przede wszystkim zestawu do inhalacji składającego się z uprzednio opisanego preparatu leczniczego według wynalazku

12 11 i uprzednio opisanego inhalatora Respimat. Następujące przykłady preparatów służą jako dalsze objaśnienie bez zawężania przedmiotu niniejszego wynalazku do przedstawionych przykładów. I. Przykłady preparatów. 0 ml preparatu leczniczego zawiera: Przykład 1(1 -bromek) chlorek dihydrat soli kwas uzupełniono do (mg) benzalkonium dwusodowej cytrynowy 0 ml (mg) kwasu (mg) mieszaniną wersenowego etanol/woda (mg) (% m/m) / / / / / / / / / / / Przygotowanie preparatu według wynalazku następuje analogicznie jak w znanych ze stanu techniki metodach, na przykład przez rozpuszczenie składników preparatu w etanolu jako rozpuszczalniku lub w mieszaninie etanol/woda. Boehringer Ingelheim International GmbH; Niemcy Pełnomocnik:

13 12 EP B1 Z-4923 Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat leczniczy do inhalacji, który jako jedyną substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 w którym X - oznacza anion korzystnie wybrany z grupy złożonej z chlorku, bromku, jodku, siarczanu, fosforanu, metanosulfonianu, azotanu, maleinianu, octanu, cytrynianu, fumaranu, winianu, szczawianu, bursztynianu, benzoesanu i p-toluenosulfonianu, jako rozpuszczalnik zawiera etanol lub mieszaniny etanolu i wody, a także co najmniej jeden farmakologicznie akceptowalny kwas oraz opcjonalnie inne farmakologicznie akceptowalne substancje pomocnicze i/albo substancje kompleksotwórcze. 2. Preparaty, lecznicze według zastrzeżenia 1, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1, w którym X - jest wybrany z grupy złożonej z chlorku, bromku, 4-toluenosulfonianu i metanosulfonianu. 3. Preparaty lecznicze według zastrzeżenia 1 albo 2, które zawierają mieszaniny wody z etanolem, przy czym wagowa zawartość etanolu w tych mieszaninach leży w zakresie od do 99%.

14 13 4. Preparaty lecznicze według jednego z zastrzeżeń od 1 do 3, w których farmakologicznie akceptowalny kwas jest wybrany z kwasów nieorganicznych obejmujących kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy lub z kwasów organicznych obejmujących kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i kwas propionowy.. Preparaty lecznicze według jednego z zastrzeżeń od 1 do 4, znamienne tym, że mają ph od 2, do 6,. 6. Preparat leczniczy według jednego z zastrzeżeń od 1 do, znamienny tym, że zawartość 1 wynosi od około 4 do 00 mg na 0 ml roztworu. 7. Preparat leczniczy według jednego z zastrzeżeń od 1 do 6, znamienny tym, że jako dalszy składnik zawiera substancję kompleksotwórczą. 8. Preparat leczniczy według zastrzeżeń od 1 do 7, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą zawiera chlorek benzalkonium. 9. Zastosowanie preparatu leczniczego określonego w zastrzeżeniach od 1 do 8 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych.. Zestaw do inhalacji składający się z preparatu leczniczego określonego w jednym z zastrzeżeń od 1 do 8 oraz z inhalatora przeznaczone do rozpylenia tego preparatu leczniczego. Boehringer Ingelheim International GmbH; Niemcy Pełnomocnik: