Mikroangiopatie zakrzepowe

Transkrypt

1 Mikroangiopatie zakrzepowe PRACE POGL DOWE Micha³ MYŒLIWIEC Przedstawiono wspó³czesne wiadomoœci dotycz¹ce mikroangiopatii zakrzepowej (MZ): jej patogenezy, obrazu klinicznego, diagnostyki i leczenia. Najczêstszymi postaciami MZ s¹ zespó³ hemolityczno mocznicowy (hemolytic-uremic syndrome -HUS) i zakrzepowa plamica ma³op³ytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura - TTP). Przyczyn¹ HUS jest uszkodzenie œródb³onka przez shigatoksynê (werotoksynê), wirusy, leki lub mutacjê bia³ek hamuj¹cych aktywacjê dope³niacza, np. czynnika H. Przyczyn¹ TTP jest niedobór metaloproteinazy ADAMTS 13, rozk³adaj¹cej wielkocz¹steczkowe multimery czynnika von Willebranda lub obecnoœæ skierowanych przeciwko niej przeciwcia³. Nie trawione multimery vwf powoduj¹ agregacjê p³ytek krwi. Wspóln¹ cech¹ HUS i TTP jest ma³op³ytkowoœæ i mikroangiopatyczna niedokrwistoœæ hemolityczna, charakteryzujaca siê obecnoœci¹ schistocytów w rozmazie krwi obwodowej. W niejasnych przypadkach u ywa siê okreœlenia HUS/TTP. Przedstawiono zasady leczenia, w którym zasadnicz¹ rolê odgrywa przetaczanie œwie o mro onego osocza i plazmaferezy. Nowe doniesienia mówi¹ o skutecznoœci przeciwcia³a anty CD 20 (rytuksymab). Wymaga to potwierdzenia w kontrolowanych badaniach klinicznych. (NEFROL. DIAL. POL. 2006, 10, 82-87) Klinika Nefrologii i Transplantologii Akademii Medycznej w Bia³ymstoku Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Micha³ Myœliwiec S³owa kluczowe: zespó³ hemolityczno-mocznicowy zakrzepowa plamica ma³op³ytkowa plazmafereza Key words: hemolytic uremic syndrome thrombotic thrombocytopenic purpura plasmapheresis Thrombotic microangiopathies Contemporary data concerning pathogenesis, clinical picture, diagnosis and treatment of thrombotic microangiopathy (TMA) are reviewed. The most common features of TMA are hemolytic-uremic syndrome (HUS) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). A cause of HUS is vascular endothelium damage by shigatoxin (verotoxin), viruses, drugs or mutation of proteins which are inhibitors of complement activation, e.g. factor H. TTP is caused by antibodies against metaloproteinase ADAMTS 13 or its marked decrease. ADAMTS 13 causes a desintegration of von Willebrand factor multimers, which cause platelet aggregation. A common feature of HUS and TTP are: thrombocytopenia and thrombotic hemolytic microangiopathy with the presence of schistocytes in peripheral blood smear. In a case of unclear clinical picture a name of HUS/TTP may be used. The principles of treatment with fresh frozen plasma transfusion and plasmapheresis are reviewed. There are some data on the effectiveness of anti- CD 20 antibody (rituximab) but they need to be verified in a clinical trial. (NEPHROL. DIAL. POL. 2006, 10, 82-87) Mikroangiopatia zakrzepowa (MZ) charakteryzuje siê powstawaniem zakrzepów z³o onych z agregatów p³ytek krwi i czynnika von Willebranda (vwf) w ma³ych naczyniach krwionoœnych. Zakrzepy blokuj¹ mikrokr¹ enie upoœledzaj¹c perfuzjê narz¹dów, przede wszystkim nerek i mózgu. Skutkiem zu ycia p³ytek do tworzenia zakrzepów jest ma³op³ytkowoœæ. Sta³¹ cech¹ MZ jest wewn¹trznaczyniowa hemoliza, spowodowana przeciskaniem siê erytrocytów przez sieæ zakrzepów, co powoduje ich fragmentacjê do ró nokszta³tnych form zwanych schistocytami. Przyczyny MZ przedstawia tabela I. Najczêstsze postacie MZ to: zespó³ hemolityczno-mocznicowy (HUS hemolyticuremic syndrome) i zakrzepowa plamica ma³op³ytkowa (TTP thrombotic thrombocytopenic purpura). G³ównym narz¹dem, w którym powstaj¹ zakrzepy w HUS s¹ nerki, zaœ w TTP oœrodkowy uk³ad nerwowy. W przypadku trudnoœci w sprecyzowaniu rozpoznania, u ywa siê okreœlenia: zespó³ HUS/TTP. W patogenezie MZ najwa niejsz¹ rolê odgrywa uszkodzenie œródb³onka naczyñ lub pobudzenie wewn¹trznaczyniowej agregacji p³ytek. Najczêœciej HUS spowodowany jest uszkodzeniem œródb³onka przez bakterie, wirusy i leki [10,11,13,24]. Werotoksyna (shigatoksyna), najczêœciej pochodz¹ca z E. coli, wyzwala ze œródb³onka multimery vwf oraz uwra liwia komórki nab³onka cewek nerkowych na toksyczne dzia³anie hemu wyzwolonego ze zhemolizowanych erytrocytów. Usposabia w ten sposób do rozwoju niewydolnoœci nerek w HUS [3]. Tak e aktywacja dope³niacza powoduje uszkodzenie œródb³onka. Dotyczy to oko³o 50% przypadków nietypowego HUS. Niekontrolowana aktywacja dope³niacza mo e Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Micha³ Myœliwiec Klinika Nefrologii i Transplantologii AM Bia³ystok, ul. urawia 14 Tel./Fax: ; mysmich@poczta.onet.pl 82 M. Myœliwiec

2 ADAMTS13 E. coli (0157:H7) shigatoksyny receptor Gb3 * kom. cewki *œródb³onek k³êbuszka TNFa uszkodzenie kom. œródb³onka k³êbuszka O - aktywacja leukocytów uwolnienie multimerów vwf kw. moczowy agregacja p³ytek Receptor Gp Ib ET-1 niedokrwienie i uszkodzenie k³êbuszków i cewek Rycina 1 TTP Schemat trawienia wielkocz¹steczkowych multimerów vwf przez ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metaloprotease, with ThromboSpondin-type1 motif 13). Nastêpstwem trawienia jest ukrycie receptora Gp Ib wi¹ ¹cego p³ytki krwi. Scheme of lysis of multimers of vwf with ADAMTS 13 with subsequent hiding of receptor Gp Ib which binds platelets. Tabela I Mikroangiopatie zakrzepowe (MZ). Thrombotic microangiopathies (TM). Tabela II Patogeneza HUS. HUS pathogenesis. Charakteryzuj¹ siê: mikroangiopatyczn¹ niedokrwistoœci¹ hemolityczn¹ (w rozmazie krwi obecne fragmenty erytrocytów - schistocyty) ma³op³ytkowoœci¹ (tworzenie agregatów p³ytkowych i zakrzepów) Przyczyny MZ: Rycina 2 Patogeneza typowego HUS [3,13,15]. Pathogenesie of typical HUS. Rycina 3 Typowy obraz k³êbuszka nerkowego w HUS. Zdjêcie z mikroskopu elektronowego (z zasobów prof. Anny Andrzejewskiej). Strza³ka cienka komórka œródb³onka. Strza³ka gruba b³ona podstawna. Strza³ka pusta wskazuje znacznie poszerzon¹ przestrzeñ podœródb³onkow¹, wype³nion¹ bezpostaciowymi masami. Typical picture of the glomeruli in the HUS syndrome electron microscopy picture. Open arrow shows markedly distended subendothelial space filled with amorphic material. HUS, TTP, z³oœliwe nadciœnienie têtnicze, sklerodermia, zespo³y: HELLP i antyfosfolipidowy (APS), vasculitis, zatory nowotworowe, ostre odrzucanie przeszczepionej nerki, zw³aszcza humoralne, w czasie leczenia zbyt du ymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), allogeniczny przeszczep szpiku (w czasie reakcji "przeszczep przeciw gospodarzowi" lub naœwietlania ca³ego cia³a), infekcje: CMV, grypa i parwowirus B19, leczenie interferonem a, zespó³ hipereozynofilow y oraz choroba Castelmana. I. Uszkodzenie œródb³onka II. Zmniejszenie aktywnoœci czynnika H (hamuj¹cego uk³ad dope³niacza) Wrodzone (>50 mutacji) Autoimmunologiczne (przeciwcia³a przeciwko czynnikowi H) - wiêkszoœæ chorych III. Przeciwcia³a przeciw trombospondynie (CD-36 czyli GP IV, bêd¹cej receptorem PAF) IV. Specyfika przep³ywu krwi w nerkach powoduj¹ca ich niewydolnoœæ w HUS: zwiêkszone przyœcienne naprê enie œcinaj¹ce na granicy têtnic i têtniczek du a gêstoœæ ceramidowych receptorów (Gb3) dla shigatoksyn du a gêstoœæ receptorów dla p³ytkowej trombospondyny (CD 36) byæ spowodowana mutacj¹ i utrat¹ funkcji bia³ek hamuj¹cych ten proces, takich jak: czynniki H, I oraz MCP membrane cofactor protein (CD46). W TTP dochodzi do zmniejszenia aktywnoœci metaloproteinazy ADAMTS13 (A Disintegrin And Metaloprotease with ThromboSpondin-type1 motif 13), trawi¹cej du e multimery vwf. Nastêpstwem ich trawienia jest powstawanie peptydów, które nie aktywuj¹ p³ytek krwi. Schemat trawienia przez ADAMTS13 wielkocz¹steczkowych multimerów vwf (z eksponowanymi receptorami Gp1b, które wi¹ ¹ p³ytki krwi) do fragmentów z ukrytymi receptorami dla p³ytek obrazuje rycina 1. Zmniejszenie aktywnoœci ADAMTS13 mo e byæ spowodowane defektem genetycznym lub wytwarzaniem autoprzeciwcia³. Postaci genetycznie uwarunkowanych jest bardzo wiele. Jedna z mutacji wywo³uje zespó³ Upshaw-Schulmana. Postaæ spowodowana obecnoœci¹ przeciwcia³ przeciw ADAMTS [6] wystêpuje czêœciej u osób predysponowanych do chorób autoimmunologicznych [21]. Najczêœciej przeciwcia³a neutralizuj¹ ADAMTS 13. Autoprzeciwcia³a mog¹ te byæ skierowane przeciwko czynnikowi H [7]. Ten sam bodziec mo e u jednych chorych po transplantacji nerki wywo³ywaæ TTP, zaœ u innych HUS [5]. Patogenezê HUS przedstawiaj¹ tabele II i III oraz rycina 2. Szczególn¹ predyspozycjê do wystêpowania zmian w kr¹ eniu nerkowym i mózgowym wyjaœniaæ mo e zwiêkszon¹ ekspozycj¹ receptora (CD36) dla p³ytkowej trombospondyny (Gp IV) na œródb³onku drobnych naczyñ nerki i mózgu. Dziêki niemu p³ytki wi¹zane s¹ do powierzchni uszkodzonego œródb³onka. Rock i wsp stwierdzili, e by³y one obecne u wszystkich z 11 badanych chorych z HUS [18]. Przeciwcia³a anty CD- 36 reaguj¹ krzy owo z werotoksyn¹, która wi¹ e siê ze œródb³onkiem, uwalniaj¹c z niego multimery vwf. Po plazmaferezie (PF) aktywnoœæ tych przeciwcia³ znacznie siê zmniejsza, podobnie jak po zastosowaniu przeciwcia³ anty-cd 36. W patogenezie niedokrwistoœci hemolitycznej, towarzysz¹cej TTP/HUS, wa n¹ rolê odgrywa uszkodzenie erytrocytów, które ulegaj¹ fragmentacji przeciskaj¹c siê przez siatkê zakrzepu. Wa ne jest równie bezpoœrednie oddzia³ywanie przeciwcia³ skierowanych przeciwko glikoproteinom p³ytek (reakcja krzy owa) z m³odymi erytrocytami. Przeciwcia³a umo liwiaj¹ te wi¹zanie krwinek czerwonych z wielkocz¹steczkowymi multimerami vwf. Retikulocyty i inne m³ode krwinki czerwone mog¹ wi¹zaæ siê ze œródb³onkiem naczyñ (g³ównie nerkowych) i ulegaæ hemolizie. Patomorfologia Zmiany patomorfologiczne, maj¹ce charakter mikroangiopatii zakrzepowej, dotycz¹ g³ównie drobnych têtniczek w narz¹dach zajêtych procesem chorobowym. Zmiany w nerkach dotycz¹ równie k³êbuszków. Stwierdza siê w nich uogólnione, hialinowe Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 83

3 Tabela III Uszkodzenie œródb³onka wywo³uj¹: Endothelial damage may be caused by: I. Infekcje bakteryjne wywo³uj¹ce HUS (biegunkowe) E. coli 0157:H7 (zawiera shigatoksyny 1 i 2) Shigella dysenteriae Salmonella typhimurium Campylobacter jejuni Yersinia Bartonella bacilliformis II. Infekcje pneumokokowe (bardzo rzadko) III. Leki wywo³uj¹c HUS N ajczêœciej: chinina, tiklopidyna, klopidogrel (Ab anty-adamts-13) mitomycyna (tox. dawki kumulacyjnej) cyklosporyna A i takrolimus walcyklowir (3%) antykoncepcyjne Rzadziej: 5-fluorouracyl, bleomycyna, cysplatyna, daunomycyna acyklowir OKT 3 rapamycyna simwastatyna i atorwastatyna penicylina, sulfonamidy, chinolony, ryfampicyna rysperidon, penicylamina IV. Wirusy np. HIV V. Przeciwcia³a i kompleksy VI. Radioterapia Tabela IV Postacie kliniczne HUS/TTP. Clinical presentations of HUS/TTP. Postacie kliniczne HUS: 1. Postaæ typowa HUS - biegunkowa (Stx HUS) 2. Postaæ nietypowa HUS (niebiegunkowa): sporadyczna idiopatyczna lub wtórna rodzinna (mutacje czynnika H i I, MCP i metaloproteinazy Postacie TTP 1. Ostra 2. Przewlek³a, przebiegaj¹ca z okresami zaostrzeñ i Tabela V Objawy wystarczaj¹ce do rozpoznania i rozpoczêcia leczenia HUS. Signs and symptoms required to diagnose and initiate treatment of HUS. Tabela VI Objawy TTP. TTP symptoms. Objawy TTP pierwsze dwa objawy jak w HUS (a i b) gor¹czka objawy mózgowe (bóle g³owy, immunologiczne Objawy wystarczaj¹ce do rozpoznania i rozpoczêcia zatory naczyñ skóry (u czêœci chorych) ostra niewydolnoœæ nerek (u czêœci chorych) zakrzepy, zawieraj¹ce g³ównie vwf, p³ytki krwi i fragmenty erytrocytów oraz niewielkie iloœci w³óknika. W pogrubia³ej b³onie wewnêtrznej naczyñ nastêpuje proliferacja komórek miêœniowych a œwiat³o naczyñ jest zwê one. Têtnice miêdzyp³acikowe ulegaj¹ remisji leczenia HUS a) nag³a niedokrwistoœæ hemolityczna nieimmunologiczna (odczyn ze schistocytami (fragmentocyty) w rozmazie krwi obwodowej b) ma³op³ytkowoœæ c) ostra niewydolnoœæ nerek spl¹tanie, drgawki, œpi¹czka) vwf) Coombsa ujemny) znacznemu koncentrycznemu pogrubieniu, przybieraj¹c wygl¹d wielowarstwowej skórki cebuli. Mo e dochodziæ do mezangiolizy, uszkodzenia cewek nerkowych zaœ rzadziej do martwicy kory nerek. W mikroskopie elektronowym stwierdza siê obrzêk komórek œródb³onka k³êbuszków nerkowych, oddzielanie ich od b³ony podstawnej oraz podœródb³onkowe z³ogi w³óknikopodobne (rycina 3). Badanie immunofluorescencyjne potwierdza obecnoœæ nielicznych z³ogów w³óknika w naczyniach k³êbuszków i drobnych têtniczek. Tabela IV przedstawia postacie choroby. Tabela V przedstawia objawy HUS a tabela VI objawy TTP. Kliniczny przebieg TTP/HUS zale y od wieku, co przedstawia tabela VII. Pentada objawów (mikroangiopatyczna niedokrwistoœæ hemolityczna, ma³op³ykowoœæ, ostra niewydolnoœæ nerek, objawy ze strony oœrodkowego uk³adu nerwowego oraz gor¹czka) wystêpuje rzadko. Typowa, biegunkowa postaæ HUS wystêpuje najczêœciej u dzieci, w porze letniej, w postaci ostrej, epidemicznej, poprzedzonej bólami brzucha i biegunk¹. Mo e ona wystêpowaæ tak e u doros³ych, zw³aszcza w wieku podesz³ym. Obraz kliniczny szczegó³owo opisany jest w innej publikacji [12]. Diagnostykê laboratoryjn¹ HUS/TTP zestawia tabela VIII Dwie kluczowe cechy, wystarczaj¹ce do rozpoznania i rozpoczêcia leczenia TTP/ HUS to mikroangiopatyczna niedokrwistoœæ hemolityczna i ma³op³ytkowoœæ. Trzeci¹ jest zwiêkszenie aktywnoœci LDH, spowodowane nie tylko hemoliz¹ erytrocytów, ale te niedokrwieniem wielu tkanek. W HUS liczba p³ytek jest umiarkowanie obni ona, najczêœciej wynosi oko³o 100 tys/mm 3, w TTP zwykle poni ej 50/mm 3. W ró nicowaniu HUS/TTP nale y uwzglêdniæ inne przyczyny MZ, rozsiane wewn¹trznaczyniowe wykrzepianie i k³êbuszkowe zapalenia nerek (tabela IX). Ró - nicowanie z nadciœnieniem z³oœliwym jest tym trudniejsze, e TTP/HUS mo e towarzyszyæ nadciœnienie. Oczywiste jest, e zastosowanie PF u chorych z nadciœnieniem z³oœliwym by³oby b³êdem. W ró nicowaniu pomaga wywiad i badanie dna oka. W przypadkach w¹tpliwych warto oznaczyæ aktywnoœæ MP ADAMTS [13,20]. Leczenie HUS/TTP przedstawiaj¹ tabele X-XII Leczenie nale y rozpocz¹æ jak najwczeœniej, gdy choroba mo e doprowadziæ do ciê kiego nadciœnienia i nieodwracalnego uszkodzenia nerek a nawet do zgonu. Zastosowanie PF i przetaczanie œwie o mro- onego osocza (ŒMO) lub kriosupernatantu (osocze pozosta³e po wytr¹ceniu krioprecypitatu) zmniejszaj¹ œmiertelnoœæ z 80% do kilkunastu %. Zasadnicze leczenie TTP/ HUS polega na zwalczaniu przyczyny (np. odstawieniu leku podejrzanege o wywo³ywanie choroby). W typowej postaci biegunkowej HUS u dzieci wystarcza zwykle leczenie objawowe. Kriosupernatant lub ŒMO s¹ Ÿród³em ADAMTS 13 oraz innych substancji hamuj¹cych HUS. Nale y do nich m.in. osoczowy sk³adnik amyloidu P [2]. Tañsze jest przetaczanie kriosupernatantu, który ponadto nie zawiera vwf. Kliniczne efekty przetaczania kriosupernatantu i ŒMO by³y podobne w porównywalnych grupach licz¹cych odpowiednio 28 i 24 chorych [17]. W postaciach autoimmunologicznych HUS/ TTP PF jest leczeniem z wyboru, ale stoso- 84 M. Myœliwiec

4 Tabela VII Ró ny przebieg kliniczny HUS/TTP w zale noœci od wieku. Various clinical presentations of HUS/TTP depending on age. U dzieci najczêœciej HUS (zwykle < 4 lat) najczêstsza przyczyna ONN u dzieci najczêœciej postaæ biegunkowa dominuje oliguria u wiêkszoœci dobre rokowanie œmiertelnoœæ < 5% rzadko rozwija siê przewlek³a niewydolnoœæ nerek U doros³ych czêœciej TTP (zwykle > 65 lat) dominuj¹ objawy neurologiczne du e ryzyko œmierci sercowo-naczyniowej œmiertelnoœæ prawie 50% Tabela VIII Diagnostyka laboratoryjna HUS/TTP. Laboratory diagnosis of HUS/TTP. cechy mikroangiopatycznej niedokrwistoœci hemolitycznej (schistocyty) liczba p³ytek retikulocytów, LDH, bilirubiny, haptoglobiny kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego czas protrombinowy (PT) i czas czêœciowej tromboplastyny po aktywacji (aptt) prawid³owe Tabela IX Ró nicowanie HUS/TTP. Differential diagnosis of HUS/TTP. Tabela X Leczenie HUS Treatment of HUS. Tabela XI Leczenie TTP. TTP treatment. przeciwcia³ przeciw shigatoksynie lipopolisacharydu (LPS) we krwi odczyn Coombsa bezpoœredni w zaka eniu pneumokokowym posiewy stolca (E. Dostarczanie brakuj¹cej proteazy ŒMO, ŒMO bez wirusów z lipidow¹ otoczk¹ (traktowane rozpuszczalnikiem/detergentem), Usuwanie multimerów vwf i IgG plazmafereza Usuwanie IgG przeciw ADAMTS 13 immunoadsorpcja coli, inne) shigatoksyny w stolcu (metoda PCR) mocz dyzmorficzne erytrocyty, k³êbuszkowe zapalenie nerek Hamowanie produkcji IgG bia³ko, wa³eczki choroby uk³adowe (SLE, zespó³ antyfosfolipidowy, twardzina skórna) z³oœliwe nadciœnienie têtnicze posocznica DIC i zakrzep y³y nerkowej preeclampsia i zespó³ HELLP ostre odrzucanie przeszczepionej nerki allogeniczny przeszczep szpiku rozsiane przerzuty podtrzymuj¹ce nowotworowe œwie o mro one osocze (ŒMO) w zaka eniu Pneumococcus kolumna Synsorb Pk przeciw ADAMTS 13 prednizon, winkrystyna, CPD, cyklosporyna A, antybiotyki (nie wolno przetaczaæ osocza) gdy wywo³ane przeciwcia³ami glikokortykosteroidy lub inne immunosupresyjne rytuksymab kriosupernatant wane s¹ te glikokortykosteroidy [10]. Opisano te korzystne efekty zastosowania winkrystyny w TTP, która nie tylko powodowa³a wzrost liczby p³ytek, ale równie zwiêkszenie aktywnoœci ADAMTS13 u 7 z 8 chorych z TTP [4]. Wyj¹tkowo, w postaciach nawracaj¹cych, z ciê kimi objawami mózgowymi mo na wykonaæ splenektomiê [9]. U pojedynczych chorych opisano korzystne wyniki obustronnej nefrektomii lub jednoczesnego przeszczepienia nerki i w¹troby. Metody te nale y jednak traktowaæ jako eksperymentalne, podobnie jak próby przeszczepiania szpiku w celu leczenia TTP [16]. Byæ mo e blokowanie trombiny przez lepirudynê, które by³o skuteczne u psów, mo e w przysz³oœci znaleÿæ zastosowanie u ludzi z HUS. Przeciwcia³a skierowane przeciwko C5 oraz inhibitory C3/C5 konwertazy s¹ obecnie przedmiotem badañ [13]. Jednym z najbardziej obiecuj¹cych leków w HUS/ TTP mo e byæ defibrotyd, pochodna DNA o masie cz¹steczkowej kda. Jest on agonist¹ receptora adenozyny; jego dzia³anie przeciwzakrzepowe obejmuje nie tylko zwiêkszanie wytwarzania prostacykliny, ale te wi¹zanie trombiny [11]. Najwiêkszym postêpem w leczeniu niektórych postaci HUS/TTP u ludzi jest rytuksymab [1,8,15,23]. Fakhouri i wsp. opisali 11 pacjentów leczonych rytuksymabem w czasie ostrego rzutu choroby lub remisji TTP ale z utrzymuj¹cymi siê przeciwcia³ami anty- ADAMTS [8]. U wszystkich chorych uzyskano poprawê i znikniêcie przeciwcia³ w ci¹gu 8 tygodni od zastosowania leku. Nie obserwowano te adnego nawrotu TTP w ci¹gu miesiêcy. Remisjê TTP opisano te po zastosowaniu rytuksymabu z cyklofosfamidem [25]. Przebieg HUS u dzieci jest krótkotrwa³y i rokuje wyleczenie u wiêkszoœci, natomiast u doros³ych czêsto dochodzi do trwa³ego upoœledzenia funkcji nerek (tabela XIV). le rokuj¹ objawy przedstawione w tabeli XV. U chorych z obecnoœci¹ przeciwcia³ anty- ADAMTS13 ich miano pozostaje wysokie pomimo normalizacji liczby p³ytek [6]. Zapobieganie HUS zestawia tabela XVII. W postaciach nawracaj¹cych i rodzinnych TTP, wynikaj¹cych z niedoboru MP vwf, nale y zapobiegaæ nawrotom przez podawanie niewielkich objêtoœci œwie o mro onego osocza co 2-3 tygodnie. Uzupe³nianie czynnika H przez przetaczanie osocza jest ma³o efektywne, gdy jego stê enie w osoczu jest bardzo ma³e. Nawroty HUS mog¹ wystêpowaæ tak e u chorych przewlekle dializowanych, pogarszaj¹c ich prze ycie [14]. Czynnikami usposabiaj¹cymi do nawrotów HUS u chorych leczonych dializami s¹: m³ody wiek i toczeñ rumieniowaty uogólniony. Wymagaj¹ oni sta- ³ej obserwacji. Perpektywy zapobiegania i leczenia HUS/TTP przedstawia tabela XVIII. HUS/TTP u chorych po przeszczepieniu nerki (tabela XIX). Choroba wystêpuje najczêœciej jako postaæ de novo [5]. Ujawnia siê w nastêpstwie stosowania inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna lub takrolimus). Opisywano tak e HUS/TTP po leczeniu rapamycyn¹, OKT3 i ATG. Zespó³ mo e mieæ postaæ uogólnion¹ z hemoliz¹ i ma³op³ytkowoœci¹ lub ograniczon¹ do przeszczepionej nerki i mo liw¹ do Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 85

5 Tabela XII Leczenie HUS/TTP HUS/TTP treatment. J. Infect. Dis. 2006, 193, Bitzan M., Bickford B.B., Foster G.H.: Verotoxin (shiga toxin) sensitizes renal epithelial cells to increased heme toxicity: possible implications for the hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, Bohm M., Betz C., Miesbach W. et al.: The course of ADAMTS-13 activity and inhibitor titre in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with plasma exchange and vincristine. Br. J. Haematol. 2005, 129, Chiurchiu C., Ruggenenti P., Remuzzi G.: Throm- odstawienie podejrzanych leków wyrównanie gospodarki wodno-elektrolitowej furosemid gdy diureza <1ml/kg/h leczenie nadciœnienia têtniczego masa erytrocytarna - gdy du a niedokrwistoœæ ŒM O (epidemiczna postaæ u dzieci i rodzinna nawracaj¹ca) PF (doroœli) - codziennie 1 obj. osocza (4 j. œwie o mro onego osocza na 1 l usuniêtego) - do normalizacji p³ytek i LDH - zwykle 1-2 tyg dializy, gdy istniej¹ wskazania (u dzieci otrzewnowe) w fazie zdrowienia stosowanie kwasu foliowego Tabela XIII Alternatywne leczenie HUS/TTP. Alternative HUS/TTP treatment. immunoglobuliny G prednizon, cyklofosfamid winkrystyna 1 x w tyg 2mg (trzykrotnie) splenektomia (IgG przeciw ADAM TS 13) nefrektomia tranplantacja nerki i w¹troby Tabela XIV Przebieg HUS. The course of HUS. dzieci <3 lat - wyzdrowienie w ci¹gu 2-3 najwczeœniej normalizacja objawów neurologicznych i LDH (1-3dni) wzrost liczby p³ytek najpóÿniej powraca 3-7 dni funkcja nerek u doros³ych czêsto pozostaje GFR i/lub nadciœnienie tyg Tabela XV Z³e rokowanie w HUS/TTP (zgon u 20 %). Severe prognosis in HUS/TTP (death in 20%) objawy mózgowe, zw³aszcza u ludzi starych anuria > 8 dni (lub oliguria 3 leukocytoza > 20 tys/mm zajêtych > 50% >15 dni) k³êbuszków lub martwica kory zmiany martwiczo-zakrzepowe w mózgu, p³ucach, jelitach, trzustce, sercu utrzymuj¹ca siê niewydolnoœæ nerek, nadciœnienie têtnicze, bia³komocz Tabela XVI Predyktory z³ego rokowania w TTP/HUS [wg 22]. Predictors of poor prognosis in TTP/HUS [acc. to 22]. wiek >40 lat du a niedokrwistoœæ (Hb <9g/dl) gor¹czka > 38,5 o C ma³e znaczenie rokownicze: p³ci, liczby p³ytek, stê enia kreatyniny oraz obecnoœci objawów neurologicznych Tabela XVII Zapobieganie HUS/TTP. Prophylaxis of HUS/TTP. Tabela XVIII Perspektywy zapobiegania i leczenia HUS/TTP. Perspective of prophylaxis and treatment of HUS/TTP. unikanie zaka enia bakteriami zawieraj¹cymi shigatoksynê - niedosma one miêso (kotlet mielony, hamburger) - niepasteryzowane mleko, sery (zw³aszcza miêkkie) - u ywanie tych samych talerzy i sztuæców do surowego i sma onego miêsa - kontakt z chorym ( ³obki, przedszkola, domy opieki) u chorych z biegunk¹ nie stosowaæ leków hamuj¹cych motorykê jelit? identyfikacja przeciwcia³ anty-adam TS szczepionka przeciwko E. coli O157:H7 adsorbenty Stx (Synsorb-Pk po, 13 STARFISH iv) oczyszczony lub rekombinowany czynnik H immunoadsorpcja na kolumnach z sefarozy rytuksymab- monoklonalne przeciwcia³o anty-cd20 na limfocytach B czynnik wzrostowy naczyñ (VEGF)? pekselizumab i inne inhibitory dope³niacza u ludzi Tabela XIX Nawrót HUS/TTP do przeszczepionej nerki. Recurrence of HUS/TTP in the transplanted kidney. zale y od rodzaju HUS/TTP typowy D+HUS nie daje nawrotów nietypowy HUS ok. 25% nawrotów niedobór czynnika H prawie100% nawrotów rozpoznania tylko na podstawie biopsji [19]. Postaæ uogólniona jest ciê sza, czêsto wymaga leczenia dializami i PF. Doprowadza do utraty przeszczepu w prawie 40%. Lokalny HUS/TTP ma ³agodniejszy przebieg, rzadko wymaga leczenia dializami lub/i PF, zwykle nie doprowadza do utraty przeszczepu. Skuteczne jest zmniejszenie dawki, okresowe odstawienie inhibitorów kalcyneuryny, ich wzajemna zamiana lub konwersja na lek immunosupresyjny z innej grupy. Rycina 4 przedstawia algorytm postêpowania w HUS/TTP. Piœmiennictwo 1. Ahmad A., Aggarwal A., Sharma D. et al.: Rituximab for treatment of refractory/relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Am. J. Hematol. 2004, 77, Armstrong G.D., Mulvey G.L., Marcato P. et al.: Human Serum Amyloid P Component Protects against Escherichia coli O157:H7 Shiga Toxin 2 In Vivo: Therapeutic Implications for Hemolytic-Uremic Syndrome. 86 M. Myœliwiec

6 Niedokrwistoœæ hemolityczna ze schistocytami + ma³op³ytkowoœæ Rycina 4 Algorytm postêpowania w HUS. PF plazmafereza. ŒMO œwie o mro one osocze. Algorythm of treatment of HUS. PF plasmapheresis. SMO fresh frozen plasma. dzieci przed tyg. biegunka posiew stolca stan ciê ki ŒMO rzadko PF stan dobry lecz. objawowe biegunka posiew stolca stan ciê ki PF brak poprawy PF 2 x dz kriosupernatant doroœli brak biegunki stan dobry eliminacja leków leczenie zachowawcze (ewentualnie ŒMO) stan ciê ki PF botic microangiopathy in renal transplantation. Ann. Transplant. 2002, 7, Coppo P., Wolf M., Veyradier A. et al.: Prognostic value of inhibitory anti-adamts13 antibodies in adult-acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol 2006,132, Dragon-Durey M.A., Loirat C., Cloarec S. et al.: Anti-Factor H autoantibodies associated with atypical hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2005,16, Fakhouri F., Deroure B., Hummel A.: A new treatment for TTP? Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21, Kappers-Klunne M.C., Wijermans P., Fijnheer R. et al.: Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2005, 130, Lammle B., Kremer Hovinga J.A., Alberio L.: Thrombotic thrombocytopenic purpura. J. Thromb. Haemost. 2005, 3, Murrin R.J., Murray J.A.: Thrombotic thrombocytopenic purpura: aetiology, pathophysiology and treatment. Blood Rev. 2006, 20, Myœliwiec M.: Zespó³ hemolityczno-mocznicowy i zakrzepowa plamica ma³op³ytkowa. [W:]: Wiêcek A., Kokot F., eds. Postêpy w nefrologii i nadciœnieniu têtniczym. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2002, Noris M., Remuzzi G.: Hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, Perkins R.M., Reynolds J.C., Ahuja T.S. et al.: Thrombotic microangiopathy in United States longterm dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21, Reddy P.S., Deauna-Limayo D., Cook J.D. et al.: Rituximab in the treatment of relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann. Hematol. 2005, 84, Remuzzi G., Ruggenenti P., Codazzi D. et al.: Combined kidney and liver transplantation for familial haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2002, 359, Rock G., Anderson D., Clark W. et al.: Does cryosupernatant plasma improve outcome in thrombotic thrombocytopenic purpura? No answer yet. Br. J. Haematol. 2005, 129, Rock G., Clark W., Sternbach M. et al.: Haemolytic uraemic syndrome is an immune-mediated disease: role of anti-cd36 antibodies. Br. J. Haematol. 2005, 131, Schwimmer J., Nadasdy T.A., Spitalnik P.F. et al.: De novo thrombotic microangiopathy in renal transplant recipients: a comparison of hemolytic uremic syndrome with localized renal thrombotic microangiopathy. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, Shibagaki Y., Fujita T.: Thrombotic microangiopathy in malignant hypertension and hemolytic uremic syndrome (HUS)/ thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP): can we differentiate one from the other? Hypertens. Res. 2005, 28, Terrell D.R., Williams L.A., Vesely S.K. et al.: The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpurahemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J. Thromb. Haemost. 2005, 3, Wyllie B.F., Garg A.X., Macnab J., Rock G.A., Clark W.F.: Thrombotic thrombocytopenic purpura/haemolytic uraemic syndrome: a new index predicting response to plasma exchange. Br. J. Haematol. 2006, 132, Yassa S.K., Blessios G., Marinides G., Venuto R.C.: Anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab) for life-threatening hemolytic-uremic syndrome. Clin. Transplant. 2005,19, Zakarija A., Bennett C.: Drug-induced thrombotic microangiopathy. Semin. Thromb. Hemost. 2005, 31, Zheng X., Pallera A.M., Goodnough L.T. et al.: Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab. Ann. Intern. Med. 2003, 138, 105. Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 87