Toczeń rumieniowaty układowy Objawy hematologiczne

Transkrypt

1 Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Toczeń rumieniowaty układowy Objawy hematologiczne Magdalena Szmyrka-Kaczmarek

2 Pacjent 1: Kobieta z TRU i leukopenią (2500/mm3) 70% N, 20%L, 10% M W leczeniu prednizon 5 mg/d, Z wywiadu bez objawów klinicznych aktywnego TRU. W badaniu przedmiotowym i badaniach lab. bez patologii oprócz rumienia twarzy, bez cech zajęcia narządów wewnętrznych. Proponowana diagnostyka i leczenie?

3 Pacjent 2: 25-letnia kobieta z TRU i małopłytkowością, w biopsji szpiku zwiększona ilość megakariocytów, bez innych patologii. Dotychczasowa terapia dużymi dawkami GKS podnosiła poziom PLT, obecnie bez możliwości zmniejszenia prednizonu poniżej 20 mg (PLT spadały do < ). Chora nie bierze innych leków, badanie fizykalne i wyniki laboratoryjne prawidłowe. Proponowana diagnostyka i leczenie?

4 Pacjent 3: 25-letnia kobieta z TRU, przy przyjęciu gorączka, cechy splątania, upośledzona czynność nerek, anemia hemolityczna i trombocytopenia. Jakie postępowanie należy wdrożyć?

5 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna -W kryteriach ACR i SLICC -SLICC także dodatni test Coombsa -p/ciała przeciw erytrocytarne, opłaszczające erytrocyty -Głównie IgG typu ciepłego -Skojarzona z obecnością p/ciał antyfosfolipidowych -Acl IgG i IgM częstsze u chorych z AIHA

6 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna objawy kliniczne -Anemia, zmęczenie, duszność wysiłkowa -Wzrost odsetka retikulocytów -Wzrost stężenia LDH, bilirubiny, urobilinogenu w moczu -Spadek stężenia haptoglobiny -Bezpośredni test antyglobulinowy -Identyfikacja autoprzeciwciał typu ciepłego lub zimnego -Zespół Evansa- AIHA i małopłytkowość

7 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna - Dodatni test Coombsa bezpośredni test antyglobulinowy -(nie wszyscy z dodatnim testem mają anemię hemolityczną) - obecność przeciwciał ciepłych w klasie IgG

8 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna - leczenie Leczenie 1 rzutu: GKS 1 mg/kg /d lub pulsy metyloprednizolon 1g iv. odpowiedź w ciągu 3 tyg Cechy odpowiedzi na leczenie: Hb >10mg%, bez cech hemolizy Leczenie 2 rzutu: Jeżeli brak odpowiedzi po 3 tygodniach: -IVIG -AZA i inne immunosupresanty, Hydroksychlorochina, DANAZOL

9 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna - leczenie Postępowanie gdy leczenie 2 rzutu nie jest skuteczne: -rituksimab 375 mg/m2 co tydzień x 4 -Terapia u dorosłych i dzieci -Jest skuteczna i bezpieczna -Daje długotrwałe remisje -Splenektomia nie jest obecnie zalecana w leczeniu AIHA

10 Leukopenia w TRU Bardzo częsty objaw TRU, około 50% chorych WBC < 4000, rzadko < 2000 zarówno neutropenia jak i limfopenia Często współistnieje z wysypkami skórnymi, wysokim mianem anty-dsdna Koreluje z aktywnością choroby Może być polekowa: AZA, CYC, MTX, rzadko-mmf, CSA

11 Neutropenia - patogeneza Zmniejszona produkcja w szpiku hamowanie powstawania CFU (colony forming units) przez obwodowe limfocyty T Skrócony czas przeżycia neutrofili Przeciwciała antyneutrofilowe IgG aktywujące dopełniacz Przeciwciała anty Ro/SSA reagują krzyżowo z antygenem na powierzchni neutrofili są skojarzone z neutropenią Surowica chorych na SLE powoduje supresję granulopoezy w szpiku

12 Neutropenia - objawy Wpływa na ryzyko infekcji Częste, nawracające infekcje u chorych na TRU, Miejscowe i ogólne objawy infekcji (np. gorączka) mogą być stłumione u tych chorych ze względu na immunosupresję Ryzyko infekcji zwiększało stosowanie leków immunosupresyjnych powodujących hipoplazję szpiku

13 Neutropenia - leczenie Granulocytopenia - rzadko ciężka, (<1000), Przy łagodnej neutropenii obserwacja W ciężkiej i zagrażającej życiu neutropenii Jeżeli spadek granulocytów wynosi <1000 i współistnieją ropne infekcje lub posocznica Terapia skojarzona - rhg-csf (rekombinowany czynnik wzrostu granulocytów) Filgastrim 100 ug/d przez 5 dni oraz metyloprednizolon w pulsach (1g iv przez 3 dni) Metyloprednisolon hamuje neutropenię G-CSF bez GKS także jest skuteczne Terapia G-CSF daje przejściowy efekt, może indukować zaostrzenia choroby i leukocytoklastyczne zapalenie naczyń

14 Limfopenia Limfocyty < 1,5 x lub więcej pomiarów w kryteriach ACR i SLICC Występuje u 20-90% chorych na TRU, koreluje z aktywnością choroby i z jej ciężkim przebiegiem Liczba limfocytów może się zmieniać niezależnie od leczenia GKS i leki IS mogą powodować limfopenię Limfocyty T bardziej obniżone niż B Limfocyty B naiwne są bardziej obniżone niż B pamięci

15 Limfopenia - patogeneza Przeciwciała antylimfocytarne wiążą antygeny na powierzchni Limfocytów przeciwciała limfocytotoksyczne - Przeciwciała zimne IgM Przeciwciała anty Ro/SSA skojarzone z limfopenią Nasilona apoptoza limfocytów w TRU NPSLE, zwłaszcza z przeciwciałami anty-ro i APLA

16 Limfopenia objawy kliniczne Limfopenia może być niema klinicznie lub związana ze zwiększonym ryzykiem infekcji oraz zaostrzeniami tocznia Wg niektórych badań wpływ na pogorszenie przeżycia w TRU Znaczna deplecja limfocytów nawracające i liczne infekcje Ciężka limfopenia (< 350) + leki IS zwiększone ryzyko zapalenia płuc - Pneumocystis Jiroveci wskazana profilaktyka U chorych z limfopenią <1500 przy rozpoznaniu: częściej gorączka, zapalenie stawów oraz zajęcie CUN

17 Limfopenia objawy kliniczne TRU jest związany ze zwiększonym ryzykiem infekcji nawet bez stosowania leków IS Zwiększona aktywność choroby zwiększa podatność na infekcje Inne czynniki ryzyka infekcji mocznica i wysoka aktywność TRU Skojarzone z limfopenią : gorączka, zajęcie układu nerwowego, zapalenie wielostawowe Limfopenia może zwiastować zaostrzenia choroby

18 Limfopenia leczenie Nie ma rekomendacji specyficznych dla limfopenii Leczenie innych objawów zaostrzenia choroby może być skuteczne Przy spadku limfocytów < 350 profilaktyka przeciw Pneumocystis Jiroveci Belimumab nie wpływa na poprawę limfopenii

19 Małopłytkowość patogeneza Liczba PLT < 100 x 10 9 bez innej uchwytnej przyczyny Patogeneza upośledzona produkcja w szpiku Sekwestracja płytek w śledzionie Przyspieszona destrukcja w krążeniu obwodowym wpływ przeciwciał przeciwpłytkowych Przeciwciała odrębne od ITP., ale część ITP z czasem przechodzi w TRU W surowicy zwiększone stężenie IgG wiążących płytki, obecne także u chorych bez trombocytopenii aktywna choroba Celem dla p/ciał nie są glikoproteiny powierzchniowe, jak w ITP Częste skojarzenie z APLA, zwłaszcza anty-protrombinowe ale także LAC

20 Małopłytkowość objawy kliniczne Izolowane ITP. Może być pierwszym objawem TRU, poprzedzać rozpoznanie nawet o kilka lat 12% chorych z ITP. przechodzi w TRU 10-15% TRU ma trombocytopenię 2 kategorie: - Duży spadek PLT, jako część ogólnego zwiększenia aktywności choroby w TRU, ryzyko krwawień zagrażających życiu szybka odpowiedź na duże dawki GKS - Mierny spadek PLT, przewlekle, nie koreluje z aktywnością choroby, słaba odpowiedź na GKS, ale może nie wymagać swoistej terapii

21 Małopłytkowość objawy kliniczne - Krwawienia zagrażające życiu Korelacja z małopłytkowością - Objawy zajęcia OUN - Anemia hemolityczna - Zespół antyfosfolipidowy - Choroba nerek w TRU - Przeciwciała APLA, anty-rnp i anty Ro/SSA - Wpływ na rokowanie, czynnik ryzyka wczesnej śmiertelności w TRU

22 Małopłytkowość leczenie - Łagodna obserwacja PLT > nie wymaga specyficznego leczenia jeżeli nie ma krwawień Większość chorych nie wymaga leczenia jeżeli poziom PLT > Przy niskich PLT lub krwawieniu GKS leki pierwszego rzutu doustnie 1 mg/kg lub pulsy IV. Szybka poprawa ale rzadko długotrwałe remisje GKS IV odpowiedź 60% DANAZOL słaby steroid androgenny Dawki 800 mg/d początkowo, potem mg/d lub od 200mg/d ze stopniową zwyżką o 200 mg co 2 tyg Odpowiedź u chorych bez poprawy po GKS lub splenektomii

23 Trombocytopenia w TRU- leczenie 2 rzutu Przy braku efektu GKS Łącznie z GKS (dawki> 0,5mg/kg) stosuje się: Danazol 50% trwałe odpowiedzi, ale skutki uboczne Hydroksychlorochinę 400 mg/d Dapson Leki immunosupresyjne CYC, AZA, CSA, winkrystyna

24 Trombocytopenia w TRU leczenie 2 rzutu Stany nagłe: (krwawienia) Metyloprednizolon w pulsach IV IVIG 2g/kg przez 5 dni- 0,4 mg/kg Efekt szybki, ale krótkotrwały Stosowane gdy konieczny jest szybki wzrost poziomu PLT (krwawienie, konieczny zabieg operacyjny) Plazmafereza W przypadkach opornych na leczenie: RITUKSIMAB długotrwałe remisje u ponad 40% leczonych z małopłytkowością i AIHA oporną na leczenie

25 Trombocytopenia w TRU leczenie 2 rzutu Jeżeli brak efektu GKS i leków IS- splenektomia Szybki efekt po zabiegu, trwały efekt u 65% Brak publikacji na temat długotrwałych efektów leczenia Długotrwałe obserwacje - nawroty małopłytkowości po splenektomii Powikłania większa śmiertelność, częstsze infekcje (sepsa gronkowcowa), wyższe zapotrzebowanie na GKS i leki IS zapalenia naczyń skóry

26 Trombocytopenia w TRU - TTP TTP thrombotic thrombocytopenic purpurazakrzepowa plamica małopłytkowa Pięć objawów klinicznych: Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna (sferocyty w rozmazie) Małopłytkowość i plamica (PLT< ) Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego Zajęcie nerek Gorączka

27 Trombocytopenia w TRU - TTP Postać pierwotna b. rzadka, 3-4: Chorzy na TRU- większa skłonność do wtórnej TTP (1-4%) Występuje częściej u chorych z wysoką aktywnością choroby (ECLAM) i z toczniowym zapaleniem nerek Śmiertelność ok %, częste nawroty choroby Róznicowanie: DIC, AIHA, nowotwór, stan przedrzucawkowy

28 Trombocytopenia w TRU - TTP Przyczyna duże kompleksy czynnika von Willebrandta i płytek krwi odkładają się w ścianach naczyń wywołują mikroangiopatię Niedobór czynnika ADAMTS13, metaloproteaza która rozkłada kompleksy czynnika vw Leczenie: Immunosupresja (GKS) niezbyt skuteczna Plazmaferezy oraz Przetoczenie świeżego mrożonego osocza

29 Pacjent 1: Kobieta z TRU i leukopenią (2500/mm3) 70% N, 20%L, 10% M W leczeniu prednizon 5 mg/d, Z wywiadu bez objawów klinicznych aktywnego TRU. W badaniu przedmiotowym i badaniach lab. bez patologii oprócz rumienia twarzy, bez cech zajęcia narządów wewnętrznych. Proponowana diagnostyka i leczenie?

30 Pacjent 1: Taka wartość leukopenii, która obejmuje neutro i limfopenię, jest często spotykana w TRU. Trzeba wykluczyć skutki uboczne leków. Nie ma potrzeby pogłębiania diagnostyki ani włączania specyficznego leczenia. Taki poziom leukocytów nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji, może świadczyć o aktywności TRU. Można rozważyć włączenie hydroksychlorochiny.

31 Pacjent 2: 25-letnia kobieta z TRU i małopłytkowością, w biopsji szpiku zwiększona ilość megakariocytów, bez innych patologii. Dotychczasowa terapia dużymi dawkami GKS podnosiła poziom PLT, obecnie bez możliwości zmniejszenia prednizonu poniżej 20 mg (PLT spadały do < ). Chora nie bierze innych leków, badanie fizykalne i wyniki laboratoryjne prawidłowe. Proponowana diagnostyka i leczenie?

32 Pacjent 2: Trombocytopenia < plt wymaga leczenia. Przy braku wystarczającego efektu GKS można rozważyć splenektomię, chociaż wg niektórych nie daje ona długotrwałych efektów w TRU. Kolejna opcją jest rituksimab, u chorych bez adekwatnej odpowiedzi na GKS, jest też z rozważany jako lek 1go rzutu. Można rozważyć dodanie leku IS AZA lub MMF co pozwoliłoby na zmniejszenie dawki GKS Inna opcja to Danazol, ale androgenne efekty uboczne Wysokie dawki IVIG dają szybki efekt, na przykład w przygotowaniu do splenektomii, ale kosztowne i nietrwały efekt

33 Pacjent 3: 25-letnia kobieta z TRU, przy przyjęciu gorączka, cechy splątania, upośledzona czynność nerek, anemia hemolityczna i trombocytopenia. Jakie postępowanie należy wdrożyć?

34 Pacjent 3: Pacjentka ma wszystkie 5 objawów TTP. Obecność schistocytów w rozmazie krwi wskazuje na mikroangiopatyczną anemię hemolityczną i pozwala wykluczyć AIHA. Leczenie polega na plazmaferezie, celem usunięcia autoprzeciwciał p/metaloproteinazie ADAMTS13 i dużych kompleksów czynnika vw. Następnie powinno się przetoczyć świeże mrożone osocze, żeby uzupełnić poziom ADAMTS13. Leki p/płytkowe, GKS lub immunosupresanty sa mniej skuteczne, ale mogą zapobiegać dalszemu wytwarzaniu p/ciał p/ko ADAMTS13.

35 Dziękuję!