Trudności diagnostyczne u pacjentki z zakrzepową plamicą małopłytkową/zespołem hemolityczno-mocznicowym w przebiegu marskości wątroby opis przypadku

Transkrypt

1 PRACA KAZUISTYCZNA Acta Haematologica Polonica Case Report 2006, 37, Nr 2 str MARCIN WÓJTOWICZ, DARIUSZ WOŁOWIEC Trudności diagnostyczne u pacjentki z zakrzepową plamicą małopłytkową/zespołem hemolityczno-mocznicowym w przebiegu marskości wątroby opis przypadku Diagnostic difficulties in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic-uremic syndrome in the course of a hepatic cirrhosis a case report Oddział Gastroenterologii i Hematologii Szpitala Wojewódzkiego w Opolu Ordynator: Lek. med. Danuta Henzler Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski SŁOWA KLUCZOWE: Mikroangiopatie zakrzepowe TTP HUS Marskość wątroby KEY WORDS: Thrombotic microangiopathy TTP HUS Hepatic cirrhosis STRESZCZENIE: Do znanych przyczyn mikroangiopatii zakrzepowych (plamica zakrzepowa małopłytkowa, TTP, oraz zespół hemolityczno-mocznicowy, HUS) zaliczamy infekcje, leki, nowotwory, transplantacje narządów, zaburzenia wrodzone, oraz ciążę. Przedstawiamy opis pacjentki, u której TTP-HUS z dominującą w obrazie klinicznym niewydolnością nerek rozwinął się w przebiegu marskości wątroby. SUMMARY: Well known causes of thrombotic microangiopathies are infections, drugs, cancers, organ transplantations, congenital disorders or pregnancy. We report a case of TTP/HUS with predominant acute renal failure, that developed in the course of a hepatic cirrhosis. WSTĘP Jedną z przyczyn trombocytopenii związaną z nieimmunologicznym niszczeniem płytek krwi w naczyniach krwionośnych jest mikroangiopatia zakrzepowa. W obrębie tego zespołu wyróżniamy dwa schorzenia o zbliżonej patogenezie: zakrzepową plamicę małopłytkową (zespół Moschcowitza, thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) (1), oraz zespół hemolityczno-mocznicowy (zespół Gassera, hemolytic-uremic syndrome, HUS) (2). TTP występuje głównie u dorosłych i cechuje się niedokrwistością hemolityczną mikroangiopatyczną, małopłytkowością oraz zaburzeniami neurologiczny-

2 10 M. WÓJTOWICZ, D. WOŁOWIEC i wsp. mi o zmiennej symptomatologii, natomiast określenia HUS używa się w odniesieniu do schorzenia obserwowanego głównie u dzieci, gdzie obok niedokrwistości i małopłytkowości dominuje niewydolność nerek. Obecnie TTP i HUS traktuje się jako odmienne manifestacje tego samego procesu patologicznego, u podłoża którego leży uszkodzenie śródbłonka naczyniowego z następowym tworzeniem się mikrozakrzepów, do czego usposabia obecność w surowicy niezwykle wielkich multimerów czynnika von Willebranda (ULvWF). W następstwie dochodzi do małopłytkowości, niedokrwistości hemolitycznej mikroangio-patycznej oraz uszkodzenia narządów wewnętrznych (3). W warunkach fizjologicznych ULvWF ulegają proteolizie pod działaniem metaloproteinazy zwanej ADAMTS-13 (4). Jej głębokiemu niedoborowi, spowodowanemu deficytem genetycznym bądź neutralizacją przeciwciałami, przypisuje się kluczową rolę w rozwoju schorzenia (5). TTP- HUS może być wywołany werotoksyną produkowaną przez niektóre szczepy Escherichia coli (najczęściej O157:H7) (6), oraz Schigella dysenteriae, neuraminidazą wytwarzaną przez Streptococcus pneumoniae, niektórymi lekami (chininą, tiklopidyną, antagonistami receptora H 2 histaminy, cyklosporyną A, i in.) (7, 8, 9) i cytostatykami (mitomycyną-c, cis-platyną) (10, 11). Schorzenie to występuje również w przebiegu chorób nowotworowych, zwłaszcza raków gruczołowych przewodu pokarmowego (12), ciąży (13), infekcji HIV (14), wrodzonych nieprawidłowości czynnika H układu dopełniacza (15), a także po transplantacjach narządów. Poniżej przedstawiamy opis pacjentki, u której TTP-HUS z dominującą w obrazie klinicznym niewydolnością nerek rozwinął się w przebiegu marskości wątroby. OPIS PACJENTKI 51-letnia kobieta leczona inhibitorem konwertazy oraz diuretykiem pętlowym z powodu nadciśnienia tętniczego, została hospitalizowana w Oddziale Gastroenterologii i Hematologii Szpitala Wojewódzkiego w Opolu z powodu narastających obrzęków kończyn dolnych i wodobrzusza. Objawy te poprzedziło osłabienie, męczliwość, oraz bóle mięśniowo-stawowe barków i kończyn dolnych. W trakcie badań diagnostycznych wystąpiła ostra anuria z pogłębiającą się hyperkaliemią, niedokrwistością i małopłytkowością, co było powodem rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W trakcie pierwszej hemodializy wystąpiło nagłe zatrzymanie krążenia w mechanizmie migotania komór spowodowanego wysokim poziomem potasu. Po skutecznej resuscytacji, uzyskaniu stabilizacji krążeniowej i powrocie własnej diurezy chorą przekazano do Oddziału Hematologii. Przy przyjęciu stwierdzano masywne obrzęki obwodowe, niemiarowość zupełną z szybką akcją komór, hepatomegalię, oraz rozległe wybroczyny na całym ciele. Od czasu resuscytacji utrzymywało się opadanie prawej dłoni, bez innych odchyleń neurologicznych, z prawidłowym obrazem TK mózgowia. Labora-toryjnie stwierdzano: małopłytkowość 80 G/l, niedokrwistość makrocytarną (Hb 9,4 g/dl, MCV 110 fl), retikulocytozę 32, aktywność GOT 83 U/l, GPT 42 U/l, stężenie kreatyniny 1,53 mg/dl, bilirubiny całkowitej 2,7 mg/dl z przewagą frakcji związanej (2,1 mg/dl), albumin 2,68 g/dl, haptoglobiny 310 mg/dl, dimeru D (838 µg/l), antytrombiny

3 Trudności diagnostyczne 11 III 67% i białka C 29%, wartość INR 1,65, dimeru D 833, PT 16,1 i APTT 51. Mikrobiologicznie wykryto znamienną bakteriurię Escherichia coli. Lekami nasercowymi, moczopędnymi, hepatoprotekcyjnymi oraz antybiotykiem uzyskano poprawę stanu ogólnego, zmniejszenie obrzęków, zwolnienie akcji komór z utrzymywaniem się migotania przedsionków, normalizację jonogramu, parametrów wątrobowych i nerkowych. Utrzymywała się niedokrwistość i małopłytkowość. W 15 dobie hospitalizacji ponownie wystąpiła ostra anuria z szybszym wzrostem kaliemii niż kreatyninemii, stężenie hemoglobiny obniżyło się do 7,2 g/dl, poziom bilirubiny wolnej zwiększył się do 2,1 mg/dl, a aktywność LDH do 364 U/l przy ujemnych odczynach antyglobulinowych. Następnie rozwinął się obrzęk płuc. Po jednorazowej hemodializie powróciła własna diureza i ustąpił zastój płucny. W rozmazach krwi nie znaleziono schizocytów, jednak na podstawie całości obrazu klinicznego ustalono wstępne rozpoznanie TTP/HUS i rozpoczęto podawanie świeżo mrożonego osocza, metyloprednisolonu (0,75 mg/kg m.c. i.v. co 12 godzin), oraz cyklofosfamidu (600 mg i.v.). Ewolucję wyników badań laboratoryjnych, dokumentującą wystąpienie hemolizy, oraz jednoczesne pojawienie się ostrej niewydolności nerek, a także poprawę po wdrożeniu leczenia nerkozastępczego i immunosupresyjnego przedstawiono w tabeli 1. Po uzyskaniu poprawy stanu ogólnego chorą przekazano do ośrodka dysponującego możliwością prowadzenia plazmaferez. Pomimo intensywnego leczenia pacjentka zmarła wśród objawów niewydolności krążenia. Sekcyjnie wykazano rozsianą martwicę, fragmentację i lipofuscynozę włókien mięśnia sercowego, ostrą niezapalną niewydolność nerek, martwicę Balsera trzustki i tkanki tłuszczowej, martwicę rozpływną mózgu, stłuszczenie i zwłóknienie wątroby odpowiadające marskości, obrzęk mózgu, płuc, bierne przekrwienie narządów wewnętrznych i wodobrzusze z płynem w ilości ok. 500 ml. Tabela 1. Zachowanie się wybranych wskaźników morfologicznych i biochemicznych pacjentki w czasie rozwoju hemolizy i i ostrej niewydolności nerek oraz po ich leczeniu Table 1. An evolution of laboratory parameters of patient during the development of hemolysis and acute renal failure and after their treatment Doba hospitalizacji Hemoglobina [g/l] Płytki krwi [G/l] Kreatynina [mg/dl] Potas [meq/l] 1 9,5 84 1,26 4,1 0,6 13 9,4 91 0,76 4,7 0,8 15 (ostra anuria) 18 (po dializach i immunosupresji) OMÓWIENIE Bilirubina wolna [mg/dl] 7,2 38 2,23 6,9 2,1 7,3 45 0,68 4,0 1,1 Opisany przypadek ilustruje trudności diagnostyczne TTP-HUS u chorej z objawami niewyrównanej marskości wątroby (wodobrzusze, obrzęki obwodowe, hiperbilirubinemia bezpośrednia, niedobór wątrobowopochodnych czynników krzepnięcia).

4 12 M. WÓJTOWICZ, D. WOŁOWIEC i wsp. Utrudniały one interpretację typowych wskaźników laboratoryjnych TTP-HUS, szczególnie niedokrwistości i małopłytkowości, które należą też do obrazu klinicznego marskości wątroby. Początkowo z objawów typowych dla hemolizy obserwowano jedynie umiarkowaną zwyżkę retikulocytozy, a ostrą niewydolność nerek traktowano jako zespół wątrobowo-nerkowy. Dopiero po kilkunastu dniach wyraźna zwyżka bilirubinemii pośredniej i LDH pozwoliła na rozpoznanie hemolizy, za czym dodatkowo przemawiał znacznie szybszy wzrost kaliemii niż kreatyninemii, prawdopodobnie w wyniku uwalniania się jonów potasu z rozpadłych krwinek. Z uwagi na brak możliwości oznaczenia ADAMTS-13, podstawą rozpoznania stał się całokształt obrazu klinicznego: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, niewydolność nerek, oraz krótkotrwała poprawa po sterydoterapii i immunosupresji. W rozmazie krwi nie wykazano schizocytów, jednak mogą one być trudne do wykrycia we wczesnej fazie choroby (16). Należy zauważyć, że bezpośrednią przyczyną zgonu nie była niewydolność nerek, jak w zespole wątrobowo-nerkowym, lecz niewydolność krążenia w wyniku rozlanego uszkodzenia mięśnia serca. Wykazane autoptycznie morfologiczne cechy uszkodzenia narządów wewnętrznych są również typowe dla TTP-HUS jako wyraz zakrzepów w mikrokrążeniu. Oryginalnością przedstawionego przypadku jest też to, że choroba rozwinęła się u pacjentki z niewyrównaną marskością wątroby, czego dotąd nie opisywano w piśmiennictwie. Nie można co prawda wykluczyć możliwości, że TTP-HUS u pacjentki był wywołany infekcją dróg moczowych Escherichia coli, jednak jest to mało prawdopodobne, jako że zespół ten obserwuje się najczęściej w przebiegu zakażeń tym patogenem przewodu pokarmowego. Na możliwość udziału patologii wątroby w rozwoju HUS-TTP wskazują również badania Mannucci i wsp. (17), którzy w grupie 42 pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby zaobserwowali obniżenie surowiczej aktywności metaloproteinazy rozszczepiającej czynnik von Willebranda do średnio 46% wartości stwierdzanej u osób zdrowych. Przedstawiony przypadek pokazuje możliwość wystąpienia TTP-HUS w przebiegu niewyrównanej marskości wątroby oraz ilustruje trudności diagnostyczne wynikające z istnienia u pacjentów z hepatopatiami zaburzeń hematologicznych i biochemicznych mogących maskować typowe objawy kliniczne omawianego zespołu. PIŚMIENNICTWO 1. Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proc NY Pathol Soc 1924; 24: Gasser C, Gautier C, Steck C, Siebenmann RE, Oechslin R. Haemolytic-uramische Syndrome: bilaterale Nierenrindennekrosen bei akuten erworbenen haemolytischen Anaemien. Schwiez Med Wochenschr 1955; 85: Mayer SA, Aledort LM. Thrombotic microangiopathy: differential diagnosis, patophysiology and therapeutical strategies. The Mount Sinai Jour Med 2005; 72: Kremer-Hovinga JA, Studt JD, Lammle B. The von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) and the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Pathophysiol Haemost Thromb 2003/2004; 33: Furlan M, Robles R, Galbusera M i wsp. Von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Eng Jour Med 1998; 339:

5 Trudności diagnostyczne Griffin PM, Tauxe RV. The epidemiology of infections caused by Escherichia coli O157:H7, other enterohemorrhagic E. coli, and the associated hemolytic uremic syndrome. Epidemiol Rev 1991; 13: Vipan WH. Quinine as cause of purpura. Lancet 1865; 2: Page Y, Tardy B, Zeni F, Comtet C, Terrana R, Bertrand JC. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to ticlopidine. Lancet 1991; 337: Walfe JA, McCann RL, Sanfilippo F. Cyclosporine-associated microangiopathy in renal transplantation: a severe, potentially reversible form of early graft injury. Transplantation 1986; 41: Bayle F, Vialtel P, Bastrenta F i wsp. Thrombotic microangiopathy and chronic renal failure caused by mitomycin C in 4 women treated for breast cancer. Nouv Presse Med 1982; 11: Blanche P, Wyplosz B, Herry I, Sicard D. Thrombotic microangiopathy after chemo-embolisation with cisplatin. Ann Med Interne 1995; 146: Brain MC, Azzopardi JG, Baker LR, Pineo GF, Roberts PD, Dacie JV. Microangiopathic haemolytic anaemia and mucin-forming adenocarcinoma. Br J Haematol 1970; 18: McCrae KR, Cines DB. Thrombotic micoangiopathy during pregnancy. Semin Hematol 1997; 34: Alpers CE. Light at the end of the TUNEL: HIV-associated thrombotic microangiopathy. Kidney Int 2003; 63: Lammle B, Kremer-Hovinga JA, Alberio L. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Jour Thromb Haemost 2005; 3: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ. The thrombocytopenias. Williams Manual of Hematology, 6 th edition. Red. Williams WJ, McGraw-Hill Co, New York 2003, Mannucci PM, Canciani MT, Forza I, Lussana F, Lattuada A, Rossi E. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001; 98: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Dariusz Wołowiec Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku A.M. ul. Pasteura Wrocław