Z ACZE IE LOKAL EGO UKŁADU RE I A-A GIOTE SY A W PATOLOGII GRUCZOŁU KROKOWEGO

Transkrypt

1 Folia Medica Lodziensia, 2009, 36/2:73-86 Z ACZE IE LOKAL EGO UKŁADU RE I A-A GIOTE SY A W PATOLOGII GRUCZOŁU KROKOWEGO KAMILA DOMIŃSKA Zakład Endokrynologii Porównawczej, Katedra Medycyny, Molekularnej i Biotechnologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Polska Streszczenie: Wyniki badań in vivo oraz in vitro ujawniły obecność lokalnego układu renina-angiotensyna (RAS) w gruczole krokowym, niemniej jednak rola tego układu zarówno w fizjologii jak i patologii stercza nadal nie jest dobrze znana. Najnowsze doniesienia wskazują, że RAS obok swojej klasycznej roli jest zaangażowany w proliferację, różnicowanie i migrację komórek, angiogenezę, procesy zapalne oraz apoptozę, co sugeruje jego istotny udział w procesie kancerogenezy. Reorganizacja poszczególnych elementów RAS została odnotowana zarówno w łagodnym rozroście jak i nowotworach złośliwych gruczołu krokowego. Powyższe zmiany dotyczyły między innymi, poziomu receptora AT1, ekspresji enzymu konwertującego angiotensynę I jak również lokalnego stężenia angiotensyny II i angiotensynogenu. Niniejsza praca ma na celu podsumowanie dotychczasowej wiedzy odnośnie udziału RAS w zapoczątkowaniu i późniejszym rozwoju raka stercza, jak również przeanalizowanie potencjalnych korzyści wynikających z modulacji RAS w kontekście terapii antynowotworowej. Słowa kluczowe: Gruczoł krokowy; Układ renina-angiotensyna; Łagodny rozrost gruczołu krokowego; Rak gruczołu krokowego. Badania ostatnich lat przyczyniły się do ogromnego postępu w poznaniu budowy i funkcji układu renina-angiotensyna (RAS). Udowodniono, że angiotensyny mogą działać nie tylko w sposób endokrynny (działanie na odległe narządy, tkanki), ale również parakrynny (działanie na sąsiednie komórki) czy autokrynny (działanie bezpośrednio na komórki przez które są wydzielane). W wielu tkankach i narządach stwierdzono występowanie lokalnych układów

2 74 K. Domińska renina-angiotensyna, działających równolegle z systemem ogólnoustrojowym np.: w mózgu, przysadce, trzustce, jajnikach i jądrach, jak również w gruczole krokowym [1-3]. Gruczoł krokowy, to ważny element męskiego układu rozrodczego, stanowiący nieparzysty narząd mięśniowo-gruczołowy wielkości średniego kasztana. Otacza on cewkę moczową u podstawy pęcherza moczowego. Wydzielina gruczołu krokowego stanowi około 20% składu nasienia. Zawiera ona szereg czynników mających na celu ożywienie aktywności ruchowej plemników i powiększenie masy wytryskowej [4,5]. Rola RAS w gruczole krokowym długo była niedoceniana. Tymczasem najnowsze doniesienia naukowe wskazują na istotną rolę tego systemu zarówno w fizjologii jak i patologii stercza. Niniejsza praca ma na celu podsumowanie dotychczasowej wiedzy dotyczącej udziału RAS w zapoczątkowaniu i późniejszym rozwoju raka stercza, jak również przeanalizowanie potencjalnych korzyści wynikających z modulacji RAS w terapii antynowotworowej. Lokalizacja komponentów układu renina-angiotensyna w gruczole krokowym Wyniki badań potwierdzają obecność lokalnego układu reninaangiotensyna w gruczole krokowym. Ekspresja elementów RAS, takich jak renina, enzym konwertujący angiotensynę I (angiotensin converting enzyme, ACE) czy receptory AT1, AT2 i AT4, została zidentyfikowana w ludzkich i szczurzych komórkach stercza [7-10]. Kolejnym dowodem, że gruczoł krokowy może być sam w sobie źródłem angiotensyny II (Ang II), jest odnotowane znacznie wyższe stężenie tego peptydu w nasieniu niż w osoczu krążącej krwi (3-5 razy) [6]. Z badań wynika także, że RAS i jego kluczowy peptyd efektorowy Ang II, poprzez stymulowanie ruchliwości plemników wpływa na płodność mężczyzn [7]. Analizując lokalizację poszczególnych elementów RAS w gruczole krokowym stwierdzono, że angiotensynogen, renina i receptor AT1 są

3 RAS w patologii stercza 75 zlokalizowane w mięśniach gładkich zrębu części okołocewkowej gruczołu [7,11]. Natomiast w nabłonku gruczołowym stercza odnotowano obecność ACE, reniny i receptora AT4 [11-13]. Angiotensyna II, w prawidłowej ludzkiej prostacie, została zidentyfikowana w warstwie podstawnej nabłonka otaczającego grona. Bliska współlokalizacja mrna i białka ACE w nabłonku gruczołowym sugeruje, że może być to też miejsce syntezy i magazynowania Ang II [11,14]. Dane literaturowe donoszą, że pojawienie się Ang II poza warstwą podstawną komórek nabłonka [11,15], może być wczesną oznaką złośliwych zmian w obrębie gruczołu krokowego [16]. Immunohistochemiczne badania wykazują obecność Ang II w cytoplazmie komórek raka prostaty linii: LNCaP, DU-145, PC3. Ekspresja poszczególnych elementów RAS jest regulowana między innymi na drodze hormonalnej. Zaobserwowano, że estrogeny wpływają na tkankową ekspresję klasycznych receptorów angiotensynowych (AT1, AT2) [17]. Natomiast kastracja i związane z tym obniżenie poziomu androgenów, powoduje prawie całkowite zniesienie ekspresji receptora AT1 w szczurzych najądrzach. Suplementacja testosteronem przywraca wyjściowy poziom tego receptora u kastrowanych szczurów [18]. Ostatnio stwierdzono także, że aktywna forma testosteronu - dihydrotestosteron (DHT) nasila ekspresję ACE w komórkach androgenozależnego raka gruczołu krokowego linii LNCaP [14, 19]. Ekspresja i aktywność wybranych komponentów RAS w łagodnym rozroście i raku gruczołu krokowego Rola RAS w zapoczątkowaniu i rozwoju raka gruczołu krokowego nadal nie jest dobrze znana. Niemniej jednak na podstawie badań immunocytochemicznych i techniki RT-PCR, zaobserwowano istotne zmiany w poziomie wybranych komponentów RAS, w różnych stanach patologicznych gruczołu krokowego. Powyższe zmiany dotyczyły między innymi poziomu receptorów

4 76 K. Domińska AT1 i AT2, ekspresji ACE jak również lokalnego stężenia Ang II i angiotensynogenu. Receptory dla angiotensyn typu 1 i 2 W raku gruczołu krokowego (prostate cancer, PC) stwierdzono wyższą ekspresję receptora AT1, w porównaniu z jego ekspresją w zdrowej ludzkiej prostacie [20]. Inne badanie wykazało, że w stadium łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (benign prostatic hyperplasia, BPH) następuje zredukowanie efektywności wiązania z receptorem AT1. Niewykluczone jednak, że obniżenie wrażliwości AT1 w BPH wynika z podwyższonego poziomu Ang II w tkance [6, 16]. Po związaniu z ligandem receptory AT1 są internalizowane, co wiąże się z ich czasową niedostępnością. Dlatego nadmiar ligandu może powodować względne obniżenie ilości receptorów AT1. Podobną sytuację zaobserwowano w przypadku receptora AT4, którego poziom w BPH był znacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowym gruczołem krokowym [13]. Badania in vitro prowadzone na trzech najczęściej stosowanych liniach ludzkiego raka stercza (LNCaP, DU-145 i PC3) niejednoznacznie określają poziom ekspresji receptorów AT1 i AT2 w badanym materiale. Większą gęstość receptora AT1 powszechnie łączy się z inwazyjnością i agresywnością nowotworów. Jednakże Uemura i wsp. [19] stwierdzili wyższą ekspresję receptora AT1 w komórkach hormonozależnego raka linii LNCaP, niż w linii hormononiezależnej DU-145. Ponadto powyższy zespół badawczy nie wykazał ekspresji receptora AT1 w linii hormononiezależnego raka PC3, mimo że spośród omawianych trzech linii raka stercza ta ostatnia należy do najbardziej agresywnych [21]. Odmienne dane przedstawili Chow i wsp. [22] wykazując, że komórki linii PC3 charakteryzują się zdecydowanie wyższą ekspresją receptora AT1 niż komórki linii LNCaP. Ujawniony w badaniu receptor typu 1 okazał się jednak nieaktywny biologicznie. Wzrost poziomu ekspresji receptora AT2 odnotowano w tkankach, ulegających przebudowie i regeneracji. Istnieje więc prawdopodobieństwo, że

5 RAS w patologii stercza 77 zwiększenie liczby receptorów AT2 w komórkach nowotworowych, wynika z ich niższego stopnia zróżnicowania. Z drugiej strony uwzględniając fakt, że receptor AT2 bierze udział głównie w procesie apoptozy, jego nadmierna ekspresja może stanowić mechanizm obronny, mający na celu indukcję programowanej śmierci komórek nowotworowych [1]. Obecność funkcjonalnych receptorów AT2 w linii LNCaP postulowało kilka odrębnych zespołów badawczych [9, 22, 23]. Chow i wsp. [22] wykazali nieznacznie wyższy poziom mrna dla receptora AT2 niż dla AT1 w omawianej linii raka gruczołu krokowego. Dane o występowaniu receptora AT2 w linii DU-145 są niejednoznaczne. Z jednej strony Sidorkiewicz i wsp. [24] nie wykazali ekspresji receptora typu 2 w omawianej linii raka gruczołu krokowego. Z drugiej strony Chow i wsp. [14] stwierdzili jego obecność w komórkach linii DU-145, a ponadto wykazali, że poziom ekspresji receptora AT2 w komórkach PC3 kształtował się na podobnym poziomie jak w linii LNCaP [22]. Peptydy z rodziny angiotensyn Wpływ peptydów z rodziny angiotensyn na proliferację komórek ludzkiego raka prostaty był podejmowany przez różnych naukowców. Najwięcej informacji na ten temat, można znaleźć w odniesieniu do kluczowego peptydu RAS - Ang II. W większości przypadków ludzkie linie raka stercza poddane działaniu Ang II wykazywały zależną od dawki stymulację proliferacji komórkowej (poprzez receptor AT1) [18, 19, 22]. Z drugiej zaś strony Ławnicka i wsp. [25] stwierdzili, że peptyd ten hamuje podziały komórek nowotworowych linii DU-145 w warunkach in vitro. Autorzy cytowanej pracy sugerowali jednak możliwość występowania zmutowanego receptora AT1 w badanej linii. Hipoteza dotycząca występowania zmutowanego receptora AT1, pozwala w pewien sposób wyjaśnić również rozbieżność wyników odnoszących się do działania Ang III w badanym materiale. Teranishi i wsp. [26] nie odnotowali bowiem hamującego wpływu Ang III na komórki DU-145. Ponadto sugerowali, że Ang II i Ang III w sposób synergistyczny, mogą pobudzać komórki gruczołu krokowego do wzrostu, jak również indukować angiogenezę. Oprócz tego

6 78 K. Domińska postulowali, że oba peptydy angiotensynowe są zaangażowane w rozwój hormonooporności raka gruczołu krokowego. Warto zauważyć, że w niniejszym badaniu Ang III wykazywała silniejszy wpływ na komórki hormonozależnego niż hormononiezależnego raka stercza. Chow i wsp. [22] odnotowali, że autokrynny efekt Ang II na proliferację komórkową zależy od tzw. statusu funkcjonalnego klasycznych receptorów angiotensynowych. W komórkach linii PC3 nie obserwowano wzrostu inkorporacji [ 3 H]-tymidyny po podaniu Ang II, mimo wysokiego poziomu ekspresji receptora AT1 w badanych komórkach, co może być wynikiem jego nieaktywności. Danych dotyczących wpływu Ang IV na gruczoł krokowy jest zdecydowanie mniej. Ławnicka i wsp. [25] odnotowali hamujący wpływ tego peptydu na komórki linii DU-145, a efekt jego działania był silniejszy od wywołanego przez Ang II i Ang III. Nasze badania wykazały, że Ang IV redukuje aktywność kinaz tyrozynowych i obniża przeżywalność komórek linii LNCaP. Stwierdzono ponadto, że proces ten zachodził za pośrednictwem receptora AT2 i prawdopodobnie także przez inny rodzaj receptora, o wysokim powinowactwie dla Ang IV i niskim powinowactwie dla inhibitora AT2 (PD123319) i inhibitora AT1 (losartan) [27]. Enzym konwertujący angiotensynę I Wcześniej wspominane wysokie stężenie Ang II obserwowane w łagodnym rozroście stercza, może mieć swoje źródło we wzroście poziomu ACE [12]. Ostatnie doniesienia wskazują, że istotnym czynnikiem powstawania i rozwoju BPH oraz PC, mogą być zmiany w aktywności ACE. U ludzi ponad 27% przypadków takich zmian, związanych jest z polimorfizmem insercyjnodelecyjnym w obrębie genu ACE (w 16 intronie). Przejawem powyższego polimorfizmu jest występowanie trzech genotypów D/D, D/I, I/I wynikających z obecności (insercja - I) lub braku (delecja - D) sekwencji 287 par zasad tego genu w prążku q23 chromosomu 17. Homozygoty DD wykazują prawie dwukrotnie wyższy poziom ogólnoustrojowego i tkankowego ACE w porówna-

7 RAS w patologii stercza 79 niu z genotypem I/I. Heterozygoty I/D cechuje pośrednia wartość stężeń enzymu konwertującego angiotensynę I [1, 12]. Interesujący wydaje się fakt, że wzrost ekspresji ACE w gruczole krokowym obserwowano głównie w strefie obwodowej i przejściowej [12, 14]. Z klinicznego punktu widzenia wiadomo, że większość raków stercza rozwija się właśnie w strefie obwodowej, natomiast rozrost łagodny stercza dotyczy obszaru przycewkowego strefy przejściowej [4, 5]. Dotychczas opublikowano tylko kilka przypadków klinicznych wykazujących związek polimorfizmu insercyjno-delecyjnego ACE ze zwiększoną podatnością na raka stercza [28-30]. Równolegle istnieją doniesienia wykazujące brak istotnego powiązania powyższego wariantu genetycznego z zachorowaniem na ten typ nowotworu [31]. Zaangażowanie układu renina-angiotensyna w procesy zapalne stercza Inna drogą, jaką RAS może przyczyniać się do zmian patologicznych w gruczole krokowym jest indukcja procesów zapalnych. Powszechnie wiadomo, że u młodych mężczyzn dominującym schorzeniem stercza jest zapalenie gruczołu krokowego (często o charakterze przewlekłym). Wiele badań postuluje prozapalne właściwości Ang II - działającej przez receptor AT1 oraz Ang IV działającej przez receptor AT4. Angiotensyna II jest ważnym czynnikiem wpływającym na aktywność oksydazy zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego - NAD(P)H i w efekcie produkcji nadtlenku wodoru i rodnika ponadtlenkowego, funkcjonujących jako międzykomórkowe i wewnątrzkomórkowe przekaźniki wtórne [1]. Uemura i wsp. [32] wykazali, że Ang II przyczynia się do rozwoju raka stercza poprzez generowanie aktywnych form tlenu. Cząsteczki aktywnych form tlenu modyfikują działanie kinaz tyrozynowych (np. Src, Abl, Fak), kinazy aktywowane mitogenami - MAPK (np. p38, JNK, ERK) oraz czynników transkrypcyjnych (np. NFkB, AP-1, HIF-1) jak również wpływają na ekspresję wielu molekuł prozapalnych i czynników wzrostu [1].

8 80 K. Domińska Znaczenie modulacji układu renina-angiotensyna w terapii przeciwnowotworowej stercza Potencjalna rola RAS w indukcji i progresji różnych typów nowotworów (w tym raka gruczołu krokowego), jest coraz częściej analizowana przez środowiska naukowe. Antagoniści ACE i AT1 już od wielu lat są skutecznie wykorzystywani w kardiologii, więc nasuwa się pytanie czy modulowanie RAS może stać się nową metodą leczenia przeciwnowotworowego [1, 10, 33-43]. Ronquist i wsp. [38] analizując dane pochodzące z Wielkiej Brytanii tzw. General Practice Research Database stwierdzili zmniejszone ryzyko występowania raka gruczołu krokowego, u pacjentów stosujących kaptopryl. Warto zauważyć, że żaden inny inhibitor ACE, nie wykazywał podobnych właściwości. Najnowsze doniesienia Ronquist i wsp. [39] sugerują, że kaptopryl zmniejsza odsetek biochemicznych wznów (stężenie specyficznego antygenu dla gruczołu krokowego; prostate specific antigen - PSA) u pacjentów poddanych radykalnej prostatektomii (usunięcie całego gruczołu krokowego, pęcherzyków nasiennych i węzłów chłonnych miednicy). Zdecydowanie więcej badań potwierdza protekcyjne działanie leków należących do klasy inhibitorów receptora AT1 (angiotensin II receptor blockers - ARBs). Stwierdzono, że mogą one nasilać apoptozę komórek nowotworowych gruczołu krokowego i hamować angiogenezę w guzach stercza [35-37, 40-43]. Perrone i wsp. [43] sugerują, że długoterminowe zażywanie leków klasy ABRs może przeciwdziałać rozwojowi raka gruczołu krokowego. Uemura i wsp. [36] przedstawili wyniki badań, świadczące o korzystnym efekcie inhibitorów AT1 w leczeniu androgenoniewrażliwego raka stercza. Sześciu z pośród 23 badanych pacjentów wykazało istotne statystycznie obniżenie stężenia PSA, po zażywaniu kandesartanu przez ponad cztery miesiące. Niemniej jednak wyniki eksperymentów prowadzonych in vitro, jaki i in vivo oraz badania epidemiologiczne nie dają jasnej odpowiedzi na temat skuteczności leków przeciwnadciśnieniowych w leczeniu chorób nowotworowych. Przyczyn rozbieżności można upatrywać w różnorodności stosowanych

9 RAS w patologii stercza 81 blokerów dla ACE (np. kaptopryl, enalapryl, ramipryl) i AT1 (np. losartan, kandesartan, telmisartan). W grupie tych leków istnieje wiele konkurencyjnych przedstawicieli. Ostatnio coraz częściej postuluje się, że nie można w sposób bezwarunkowy zakładać, że działanie leków należących do jednej klasy jest równoważne (class effect) [45-47]. Z drugiej strony rozbieżności uzyskanych danych mogą wynikać ze stosowania różnych dawek i czasów ekspozycji badanych inhibitorów. Uwzględniając, że rak gruczołu krokowego jest nowotworem cytologicznie i genetycznie różnorodnym [48], niezgodność badań eksperymentalnych może mieć także swoje podłoże w heterogenności komórek nowotworowych. Nie ma wątpliwości, że nieprawidłowe funkcjonowanie układu reninaangiotensyna negatywnie wpływa na funkcjonowanie gruczołu krokowego. Istnieją solidne dowody świadczące o zaangażowaniu RAS w kancerogenezę i to nie tylko stercza. Ponadto angiotensyna II jest związana z indukowaniem procesów zapalnych, których formy przewlekłe u mężczyzn uważane są za jeden z czynników zwiększających ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego. Miejmy nadzieję, że dalsze badania nad lokalnymi układami reninaangiotensyna pozwolą określić korzyści wynikające z modulowania RAS w terapii antynowotworowej, w tym leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Praca powstała w ramach realizowanego grantu MNISW nr NN oraz projektu Stypendia wspierające innowacyjne badania naukowe doktorantów EFS ZPORR nr /WNBiKP/RNSD/09

10 82 K. Domińska PIŚMIENNICTWO 1. Domińska K, Lachowicz-Ochędalska A. Zaangażowanie systemu reninaangiotensyna (RAS) w proces kancerogenezy (The involvement of the reninangiotensin system (RAS) in cancerogenesis). Postępy Biochem. 2008; 54: Haulica I, Bild W, Serban DN. Angiotensin peptides and their pleiotropic actions. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2005; 6: Kumar R, Singh VP, Baker KM. The intracellular renin-angiotensin system: a new paradigm. Trends Endocrinol Metab. 2007; 18: Kwias Z. Rozpoznawanie i leczenie łagodnego rozrostu stercza (The diagnosis and treatment of benign prostate hyperplasia). Przew Lek 2005; 2: Urban M, Bar K, Starownik R. Choroby rozrostowe gruczołu krokowego (Proliferous diseases of the prostate). Nowa Medycyna 4/2002 ( 6. Dinh DT, Frauman AG, Sourial M i wsp. Identification, distribution, and expression of angiotensin II receptors in the normal human prostate and benign prostatic hyperplasia. Endocrinology. 2001;142: O'Mahony OA, Barker S, Puddefoot JR I wsp. Synthesis and secretion of angiotensin II by the prostate gland in vitro. Endocrinology. 2005; 146: Fabiani ME, Sourial M, Thomas WG i wsp. Angiotensin II enhances noradrenaline release from sympathetic nerves of the rat prostate via a novel angiotensin receptor: implications for the pathophysiology of benign prostatic hyperplasia. J Endocrinol. 2001;171: O'Mahony OA, Barker S, Puddefoot JR i wsp. Synthesis and secretion of angiotensin II by the prostate gland in vitro. Endocrinology. 2005; 146: Uemura H, Ishiguro H, Kubota Y. Angiotensin II receptor blocker: possibility of antitumor agent for prostate cancer.mini Rev Med Chem. 2006; 6: Leung PS, Sernia C. The renin-angiotensin system and male reproduction: new functions for old hormones. J Mol Endocrinol. 2003; 30: Nassis L, Frauman AG, Ohishi M i wsp. Localization of angiotensin-converting enzyme in the human prostate: pathological expression in benign prostatic hyperplasia. J Pathol. 2001; 195:

11 RAS w patologii stercza Dinh DT, Frauman AG, Casley DJ i wsp. Angiotensin AT(4) receptors in the normal human and benign prostatic hyperplasia. Mol Cell Endocrinol. 2001; 184: Chow L, Rezmann L, Catt KJ I wsp. Role of the renin-angiotensin system in prostate cancer. Mol Cell Endocrinol. 2009; 302: Louis SN, Wang L, Chow L i wsp. Appearance of angiotensin II expression in nonbasal epithelial cells is an early feature of malignant change in human prostate. Cancer Detect. Prev. 2007; 31: Dinh DT, Frauman AG, Somers GR i wsp. Evidence for activation of the reninangiotensin system in the human prostate: increased angiotensin II and reduced AT(1) receptor expression in benign prostatic hyperplasia. J Pathol. 2002; 196: Baiardi G, Macova M, Armando I i wsp. Estrogen upregulates renal angiotensin II AT1 and AT2 receptors in the rat. Regul Pept. 2005; 124: Leung PS, Wong TP, Chung YW i wsp. Androgen dependent expression of AT1 receptor and its regulation of anion secretion in rat epididymis. Cell Biol Int. 2002; 26: Uemura H, Hasumi H, Ishiguro H i wsp. Renin-angiotensin system is an important factor in hormone refractory prostate cancer. Prostate. 2006; 66: Uemura H, Ishiguro H, Nakaigawa N i wsp. Angiotensin II receptor blocker shows antiproliferative activity in prostate cancer cells: a possibility of tyrosine kinase inhibitor of growth factor. Mol Cancer Ther. 2003; 2: Stone KR, Mickey DD, Wunderli H i wsp. Isolation of a human prostate carcinoma cell line (DU 145). Int J Cancer Mar 15;21: Chow L, Rezmann L, Imamura K i wsp. Functional angiotensin II type 2 receptors inhibit growth factor signaling in LNCaP and PC3 prostate cancer cell lines. Prostate. 2008; 68: Lin J, Freeman MR. Transactivation of ErbB1 and ErbB2 receptors by angiotensin II in normal human prostate stromal cells. Prostate 2003; 54: Sidorkiewicz M, Rębas E, Szymajda M i wsp. Angiotensin receptors in hormoneindependent prostate cancer cell line DU145: presence of two variants of angiotensin type 1 receptor. Med Sci Monit. 2009; 15: Ławnicka H, Potocka AM, Juzala A i wsp. Angiotensin II and its fragments (angiotensins III and IV) decrease the growth of DU-145 prostate cancer in vitro. Med Sci Monit. 2004; 10:

12 84 K. Domińska 26. Teranishi J, Ishiguro H, Hoshino K i wsp. Evaluation of role of angiotensin III and aminopeptidases in prostate cancer cells. Prostate 2008; 68: Domińska K, Piastowska AW, Rębas E i wsp. The influence of peptides from angiotensin family on tyrosine kinase activity and cell viability in human hormonedependent prostate cancer line. Endokrynologia Polska 2009; 5: Medeiros R, Vasconcelos A, Costa S i wsp. Linkage of angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism to the progression of human prostate cancer J Pathol. 2004; 202: Yigit B, Bozkurt N, Narter F i wsp. Effects of ACE I/D polymorphism on prostate cancer risk, tumor grade and metastatis. Anticancer Res. 2007; 27: van der Knaap R, Siemes C, Coebergh JW i wsp. Renin-angiotensin system inhibitors, angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism, and cancer: the Rotterdam Study. Cancer. 2008; 112: Lemiński A, Bińczak-Kuleta A, Kaczmarczyk M i wsp. Polimorfizm i/d genu konwertazy angiotensyny I u chorych na raka gruczołu krokowego. Urologia Polska 2008; 61(Supl.1) 32. Uemura H, Ishiguro H, Ishiguro Y, Hoshino K, Takahashi S, Kubota Y. Angiotensin II induces oxidative stress in prostate cancer. Mol Cancer Res. 2008;6: Ino K, Shibata K, Kajiyama H i wsp. Manipulating the angiotensin system new approaches to the treatment of solid tumours. Expert Opin Biol Ther 2006; 6: Deshayes F, Nahmias C. Angiotensin receptors: a new role in cancer? Trends Endocrinol Metab 2005; 16: Uemura H, Ishiguro H, Kubota Y. Pharmacology and new perspectives of angiotensin II receptor blocker in prostate cancer treatment. Int J Urol. 2008, 15: Uemura H, Hasumi H, Kawahara T i wsp. Pilot study of angiotensin II receptor blocker in advanced hormone-refractory prostate cancer. Int J Clin Oncol. 2005;10: Uemura H, Ishiguro H, Kubota Y. Molecular targeting therapy with angiotensin II receptor blocker for prostate cancer. Oncol. Rev 2007,1: Ronquist G, Rodríguez LA, Ruigómez A i wsp. Association between captopril, other antihypertensive drugs and risk of prostate cancer. Prostate Jan 1;58:

13 RAS w patologii stercza Ronquist G, Frithz G, Wang YH i wsp. Captopril may reduce biochemical (prostate-specific antigen) failure following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer Scand J Urol Nephrol. 2009; 43: Funao K, Matsuyama M, Kawahito Y i wsp. Telmisartan is a potent target for prevention and treatment in human prostate cancer. Oncol Rep. 2008; 20: Uemura H, Ishiguro H, Nagashima Y i wsp. Antiproliferative activity of angiotensin II receptor blocker through cross-talk between stromal and epithelial prostate cancer cells. Mol Cancer Ther. 2005, 4: Yu W, Zhao YY, Zhao ZW i wsp. Angiotension II receptor 1 blocker modifies the expression of apoptosis-related proteins and transforming growth factor-beta1 in prostate tissue of spontaneously hypertensive rats. BJU Int. 2007; 100: Perron L, Bairati I, Harel F i wsp. Antihypertensive drug use and the risk of prostate cancer (Canada). Cancer Causes Control. 2004; 15: Filipiak KJ, Niewada M. Efekt klasy a inhibitory konwertazy angiotensyny (Class effect and angiotensin-converting enzyme inhibitors). Polski Przegląd Kardiologiczny 2001; 4: Sica DA, Ichihara A. The Renin Report. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006; 7: Domińska K. Genetic changes observed in prostate cancer. The Central European Journal of Urology 2009; 62: 4-8.

14 86 K. Domińska THE SIGNIFICANCE OF THE LOCAL RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM IN THE PATHOLOGY OF THE PROSTATE Abstract Results of in vivo and in vitro experiments have demonstrated the presence of a local renin-angiotensin system (RAS) in the prostate. However, the role of this system in the physiology and pathology of the prostate is still unclear. Recent reports have indicated that RAS is also involved in the regulation of cell proliferation, differentiation, migration as well as angiogenesis, inflammation and apoptosis, which suggests its important role in carcinogenesis. Reorganization of individual elements of the renin-angiotensin system has been reported in both benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. These changes concerned the expression of AT1 receptor, angiotensin converting enzyme (ACE) and local concentration of angiotensin II or angiotensinogen. This review focuses on the role of RAS in the induction and progression of prostate cancer as well as on the analysis of potential benefits of RAS modulation in anticancer therapy. Keywords: Prostate; Renin-angiotensin system; Benign prostatic hyperplasia; Prostate cancer. Adres autora: Dr n. med. Kamila Domińska, Zakład Endokrynologii Porównawczej Adres: ul. Mazowiecka 6/7; Łódź, tel kamila.dominska@umed.lodz.p