Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane. Genetyczne podłoże nowotworzenia

Transkrypt

1 Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Genetyczne podłoże nowotworzenia

2 Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Połączenia komórek ze sobą i substancja pozakomórkową Fibroblasty (żółte) w kokonach z fibronektyny (czerwona)

3 Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Nowotworzenie

4 Nowotwór pojawia się, gdy komórki wyrwą się spod kontroli Powstawanie nowotworu jest procesem wieloetapowym Inicjacja Progresja

5 Powstawanie nowotworu jest procesem wieloetapowym Inwazja Przerzuty Cechy komórek nowotworowych Zmniejszone zapotrzebowanie na czynniki wzrostu Brak hamowania wzrostu w warunkach niekorzystnych Nie potrzebują podłoża do wzrostu Wykazują zmiany morfologiczne (np.stosunek jądro/cytoplazma) Szybciej wychwytują glukozę z otoczenia Nie produkują fibronektyny Wytwarzają proteazy (aktywator plazminogenu) Wykazują zmiany ekspresji genów Mają niestabilne genomy wykazujące aberracje chromosomowe

6 Wirusy mogą wywoływać nowotwory Pierwszym nowotworem dla którego udowodniono etiologię wirusową był miesak Rouss a (wirus Rouss a) W niektórych wirusach onkogennych znaleziono geny odpowiedzialne za przeksztalcanie normalnych komórek w komórki nowotworowe. Geny te nazwano onkogenami. Odpowiedniki tych genów stwierdzono w genomach normalnych komórek. Geny te nazwane zostały protoonkogenami. Wirusy onkogenne

7 Onkogeny wirusowe sa pochodzenia komórkowego Protoonkogeny

8 Onkogeny Protoonkogeny

9 Klasy onkogenów I. Czynniki wzrostu (onkogeny dominujące) sis - zmutowana forma PDGF II. Receptory czynników wzrostu (onkogeny dominujące) ErbB - zmutowana forma receptora EGF III. Wewnątrzkomórkowe przekaźniki (onkogeny dominujące) src - zmutowana kinaza tyrozynowa ras - zmutowane białko G IV. Czynniki transkrypcji (onkogeny dominujące) fos - zmutowany czynnik transkrypcji AP1 myc - zmutowane białko regulujące transkrypcję V. Antyonkogeny (onkogeny recesywna) Rb p53 Protoonkogenyonkogeny

10 Receptory jako onkogeny Receptory jako onkogeny

11 Białka G jako onkogeny Antyonkogeny Antyonkogeny są genami białek odpowiedzialnych za regulację podziałów komórkowych. Antyonkogeny hamują podziały komórkowe, stanowiąc rodzaj bezpiecznika uniemożliwiającego niekontrolowany podział komórki Czynniki wzrostu, poprzez całą kaskadę regulacyjną hamują działanie antyonkogenów, umożliwiając przeprowadzenie procesu mitozy Antyonkogeny są nazywane onkogenami recesywnymi, gdyż potrzebne jest wyłączenie obu kopii antyonkogenu, aby wywołać chorobę nowotworową Mutacje w genach przeciwnowotworowych prowadzą do powstawania nowotworów w młodym wieku

12 Antyonkogeny Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów P53 (zespół Li-Fraumeni) liczne nowotwory różnych tkanek BRCA1 i BRCA2 nowotwory sutka Antyonkogeny Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów APC, MCC, DCC nowotwory jelita grubego i odbytu

13 Antyonkogeny Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów Rb - retinoblastoma Powstawanie nowotworu jest procesem wieloetapowym

14 Historia jednego nowotworu Czynniki onkogenne (karcinogeny) Fizyczne Promieniowanie UV Promieniowanie jonizujące Chemiczne Karcinogeny bezpośrednie (związki mutagenne) Karcinogeny pośrednie Biologiczne Adenowirusy Herpeswirusy Retrowirusy Szybkie Powolne

15 Wpływ promieniowania UV Wpływ promieniowania jonizującego

16 Chemiczne czynniki rakotwórcze Karcinogeny pośrednie wymagają aktywacji

17 Powstawanie adduktów DNA Wirusy onkogenne (SV40)

18 Wirusy onkogenne (SV40) Wirus brodawczakowatości

19 Wirus brodawczakowatości Wirusy onkogenne (retrowirusy ostre)

20 Wirusy onkogenne (retrowirusy powolne) Czynniki promocyjne Czynniki promocyjne nie wywołują zmian w genomie niektóre związki chemiczne estry forbolu estrogey adrogeny związki immunosupresyjne podwyższona temperatura drażnienie tkanek stany zapalne stres (!) Czynniki promocyjne indukują podziały normalnych komórek, ewentualnie obniżają zdolność układu immunologicznego do zwalczania komórek nowotworowych

21 Estry forbolu jako czynnik promocyjny Estry forbolu mają zdolność do aktywowania kinazy białkowej C, która jest protoonkogenem c-src Stany zapalne jako czynniki promocyjne