Hormonoterapia w skojarzeniu z leczeniem miejscowym: komu, jak i jak długo? Renata Zaucha Jastrzębia Góra 2013

Transkrypt

1 Hormonoterapia w skojarzeniu z leczeniem miejscowym: komu, jak i jak długo? Renata Zaucha Jastrzębia Góra 2013

2 Leczenie raka gruczołu krokowego Idealne = personalizowane W praktyce = dostosowane do zaawansowania choroby ryzyka nawrotu bardzo niskie, niskie, pośrednie, wysokie, bardzo wysokie wpływ cechy T, stopnia Gleasona, PSA oczekiwanego czasu przeżycia chorego wpływ chorób towarzyszących niezależność stan odżywienia

3 Wyniki leczenia operacyjnego PSA (preop.) Prawidłowe* <10 ng/ml ng/ml >20 ng/ml PSAFS 78% 68% 50% 30% * Odpowiednie do wieku

4 Wyniki leczenia radykalnego napromienianie vs prostatektomia Grupy ryzyka Niskie Pośrednie Wysokie RTH vs RP 92% vs 98% 81% vs 77% 53% vs 51% D Amico IJROBP 1997

5 Możliwość uzyskania kontroli miejscowej w zależności od dawki RTH

6 Zależność skuteczności RTH od dawki Michael J. Zelefsky, European Urology Volume 60, Issue

7 Androgeny W prawidłowym gruczole krokowym indukują sekrecję andromedyny przez komórki mezenchymalne, co powoduje proliferację komórek nabłonkowych AR promuje kancerogenezę w komórkach podścieliska, działa supresyjnie na komórki nabłonkowe przez p27kip1 Zmutowany AR staje się onkoproteiną Isaacs JT. Prostate 2008; 68: 1025, Niu Y, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 12182, Gao J, et al. Cancer Res 2001; 61: 5038.

8 Supresja androgenów (AST) Brak testosteronu apoptoza komórek gr. krokowego większa wrażliwość komórek gr. krokowego na uszkodzenia Zmniejszenie liczby komórek potencjalnie - wyższa skuteczność RTH wpływ na mikroprzerzuty

9 Średnie ciśnienia parcjalne tlenu (po 2 ) w gruczołach krokowych przed i po leczeniu hormonalnym N=22 Milosevic M et al. Cancer Res 2007;67:

10 Zietman AL, Int J Rad Onc Biol Phys 1997;38:1067

11 Zietman AL, Int J Rad Onc Biol Phys 1997;38:1067

12 Leczenie skojarzone Poprawa OS wpływ na mikroprzerzuty Poprawa tolerancji leczenia Poprawa kontroli miejscowej RADIOTERAPIA CHIRURGIA HORMONOTERAPIA

13 Miejsce antyandrogenów w leczeniu raka gruczołu krokowego -W chorobie zaawansowanej z przerzutami; brak wyleczeń, możliwe długotrwałe remisje Niekwestionowane W chorobie ograniczonej do stercza: Wczesne stadium Nowotwór miejscowo zaawansowany Komu Kiedy Jak długo?

14 Leczenie skojarzone A + B musi być lepsze niż A lub B Dowód tylko z badania porównującego A = placebo + B = placebo vs A = aktywne + B = placebo vs A = placebo + B = aktywne vs A = aktywne + B = aktywne

15 Leczenie skojarzone radykalna radioterapia i hormonoterapia Poprawa kontroli miejscowej i tolerancji - Zmniejszenie objętości stercza i masy guza - W badaniach na zwierzętach neoadjuwantowa hormonoterapia (np. orchidektomia) działają supraaddytywnie Poprawa OS - w odniesieniu do apoptozy komórek androgenozależnych - Zmniejszenie ryzyka przerzutów odległych Zietman AL, Prince EA, Nakfoor BM, Park JJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(5): Joon DL,Hasegawa M,Sikes C, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(5): Kaminski JM, Hanlon AL, Joon DL, Meistrich M, Hachem P, Pollack A. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57(1):24 8.

16 RTH + hormonoterapia Zagars i wsp r. N=78, w stopniu C Randomizacja do RTH vs RTH + DES Wyniki (po15 latach obserwacji) DFS 63% vs 35% OS = NS wzrost ryzyka śmiertelnych powikłań w grupie otrzymującej estrogeny Zagars GK, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys Jun;14(6):

17 RTH + hormonoterapia RTOG N=977, T3 lub N+ Randomizacja do RTH + AST* vs RTH i AST w chwili nawrotu Wyniki (po 10 latach obserwacji) OS 49% vs 39% (p=0.002) Kontrola miejscowa 77% vs 62% Przerzuty 24% vs 39% Zgony z powodu raka stercza 16% vs 39% * goserelina od ostatniego tygodnia RTH do progresji Pilepich MV, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys Apr 1;61(5):

18 RTOG MV Pilepich, et al. RTOG Int J Rad Onc Biol Phys, 2005;61:1285

19 RTH + hormonoterapia RTOG 86-10, N=456, T2c-T4 bulky (5cm) lub N+, Randomizacja do Wyniki 2 m-ce AST* RTH + AST vs RTH (70 Gy) OS 51% vs 41% (NS) Kontrola miejscowa 42% vs 30% Przerzuty 35% vs 45% DFS 22% vs 8% W grupie Gleason 2-6: OS 70% vs 52% (p=0.015) Efektywność kosztowa RTH $29,240vs RTH + AST $31,0589 i 6.43 QALY. * Goserelin + flutamid - krótko Pilepich MV, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys Aug 1;50(5):

20 RTH + hormonoterapia RTOG N=1554, T2c-T4, PSA <150 ng/ml Randomizacja do Wyniki 4 m-ce AST* RTH vs 4 m-ce AST RTH 2 lata AST W raku stercza T2c-T4, HR długotrwałe OS 79% vs 78% (NS) stosowanie AST znamiennie poprawia wyniki Kontrola miejscowa 87% vs 94% Przerzuty 17% vs 11% DFS 34% vs 54% Zgony z powodu raka stercza 13% vs 8% W grupie wysokiego ryzyka: Gleason 8-10 OS 70% vs 81% (p=0,04) DFS 78% vs 90% * Goserelin leczenia Hanks GE, et al. J Clin Oncol Nov 1;21(21):

21 RTOG wyniki w grupie wysokiego ryzyka Hanks GE, et al. J Clin Oncol Nov 1;21(21):

22 RTH + hormonoterapia EORTC N=415, T3-T4 (N=91) lub high-grade T1-T2 Randomizacja do 3 lata AST* + RTH vs RTH Wyniki po 10 latach obserwacji OS 58% vs 39,8% (p=0.0004) Kontrola miejscowa 97% vs 79% Przerzuty 25% vs 56% DFS 75% vs 40% 8/54 vs 11/63 zgony z przyczyn kardiologicznych *Goserelin 3 lata + octan cyproteronu 3 x 50 mg po/1 m-c Bolla M, et al. Lancet Oncol Nov;11(11):

23 Powikłania AST w raku stercza Wzrost ryzyka chorób zakrzepowo-zatorowych Ogólnie wzrost ryzyka zgonu, także w grupie HR zwłaszcza u chorych z przewlekłą niewydolnością serca, po zawale MS, po udarach Osteoporoza - wzrost ryzyka złamań Uszkodzenie wątroby Insulinooporność wzrost ryzyka cukrzycy Sarkopenia Zaburzenia seksualne, ginekomastia Shahinian VB et al. NEJM 2005:352; , Keating NL et al. JCO 2006;27: , Cancer Jul 1;118(13): ,D Amico M et al. JCO 2007;25: , Nguyen PL et al. IJROBP 2012;82:

24

25 Badanie D Amico RTH + hormonoterapia N=206, T1b-T2b i co najmniej jeden czynnik ryzyka: PSA>10 ng/ml, Gleason 7-10, naciekanie pęcherzyka/ów, lub poza torebkę Randomizacja do RTH + AST* przez 6 m-cy vs RTH Wyniki OS 88 vs 78% FFS 82% vs 57% OS D Amico AV, et al. JAMA. 2004;292:

26 D Amico AV et al.jama. 2008;299(3):

27 Krótkotrwałe leczenie adjuwantowe i neoadjuwantowe Fig. 4 Prostate-specific antigen (PSA) relapse?free survival according to the use of androgen-deprivation therapy (ADT) showing a significant benefit for intermediate risk prostate cancer.p; Michael J. Zelefsky, European Urology Volume 60, Issue

28 Czynniki predykcyjne i rokownicze PSA CR = PSA <0.3 po 6 m-cach AST i EBRT jest korzystnym czynnikiem rokowniczym brak korzyści z dalszego stosowania AST Czas do powrotu niekastracyjnego stężenia testosteronu

29 Ocena optymalnego czasu trwania AST u chorych z PSA >20 N=307 Krótkotrwała czy długotrwała AST Czas trwania AST grupa 1 < 6 m-cy (n = 71) grupa m-cy (n = 80) grupa m-cy (n = 72) grupa 4 > 24 m-ce (n = 84) Wyniki lub > 24 m-ce AST znamiennie poprawia bned, CSS i OS Barthelet E et al. Can J Urol Aug;14(4):

30 Krótkotrwała czy długotrwała AST RTOG vs RTOG N=993: 575 T3N0M0 z RTOG i 418 T2b-T4N0M0 z 86-10; mediana czasu obserwacji 71 m-cy (zakres, m-cy) Terapia długotrwała goserelina od ostatniego tygodnia RTH do progresji Terapia krótkotrwała - goserelina i flutamid 2 m-ce przed i w trakcie RTH Wyniki Znamienna korzyść z leczenia skojarzonego vs RTH Znamienna korzyść leczenia długotrwałego bned (p = ), DMF (p = 0.05), i CSF (p = 0.02) wyłącznie u chorych z Gleason score 7 Horwitz EM et al Int J Radiat Oncol Biol Phys Mar 15;49(4):

31 Radiotherapy and Short-Term Androgen Deprivation for Localized Prostate Cancer Jones CU et al. N Engl J Med 2011;365:

32 RTH + AST w grupie niskiego ryzyka Brak badań III fazy W badaniach bez randomizacji 10Y OS = 100% niezależnie od metody postępowania: aktywna obserwacja, RP, RTH (EBRT i BTH) Nie zaleca się AST a jedynie aktywną obserwację AST wskazane w chwili objawowej progresji u chorych nie będących kandydatami do leczenia radykalnego [III, A]

33 RTH + ADT dla chorych o pośrednim ryzyku Metody postępowania: podobne jak w grupie niskiego ryzyka RP vs aktywna obserwacja 11 Y ryzyko zgonu z powodu raka stercza wynosi 12,5% dla RP i 17,9% dla obserwacji (P = 0.03). aby zapobiec 1 śmierci z powodu raka stercza trzeba leczyć 18.5 chorych korzyść z leczenia operacyjnego dotyczy chorych w wieku < 65 lat Korzyść z krótkotrwałej AST (6 m-cy) i RTH, zwłaszcza w grupie z > 1 czynnikiem ryzyka

34 T2 3; PSA<70; N0 M0 Znamienna korzyść z całkowitej blokady androgenowej przez 1-3 m-ce z następową monoterapią i RTH gruczołu krokowego ogólna umieralność 29.6% vs 39.4%; P = (vs RTH) umieralność z powodu raka stercza 11.9% vs 23.9%; P < [I, B]

35 WNIOSKI RTH + hormonoterapia jest standardem leczenia zaawansowanego miejscowo raka stercza 4-6 miesięczna całkowita blokada androgenowa zapoczątkowana 2 miesiące przed i zakończona po RTH poprawia OS jeśli Gleason = 2-6 2,5-3-letnia supresja androgenów poprawia OS u wszystkich chorych, niezależnie od stopnia złośliwości według Gleasona, ale z uwzględnieniem obciążeń internistycznych

36 Wnioski We wczesnym raku gruczołu krokowego z grupy wysokiego ryzyka - 6 miesięcy AST + RTH korzyść także w grupie średniego ryzyka Konieczna jest indywidualizacja leczenia wysokość dawki RTH czas trwania AST