CZY UMIEMY WYKORZYSTAĆ MOŻLIWOŚCI HORMONOTERAPII PALIATYWNEJ?

Transkrypt

1 CZY UMIEMY WYKORZYSTAĆ MOŻLIWOŚCI HORMONOTERAPII PALIATYWNEJ? Tomasz Drewa ODDZIAŁ UROLOGII OGÓLNEJ I ONKOLOGICZNEJ SPECJALISTYCZNY SZPITAL MIEJSKI IM. MIKOŁAJA KOPERNIKA W TORUNIU ZAKŁAD INŻYNIERII TKANKOWEJ, COLLEGIUM MEDICUM IM. LUDWIKA RYDYGIERA W BYDGOSZCZCY UNIWERSYTET MIKOŁAJA KOPERNIKA W TORUNIU

2 Leczenie obniżające steżenie androgenów (Androgen Deprivation Therapy, ADT) Leczenie pierwszego rzutu w przerzutowym raku stercza Zmniejsza dolegliwości bólowe związane z przerzutami do układu kostnego Stabilizuje poziom PSA w 80% 90% z zawansowanym rakiem stercza Jest leczeniem o charakterze paliatywnym w monoterapii Progresja biochemiczna choroby pojawia się po ok. 2 3 lat po wdrożeniu ADT Przeżycie po rozpoznaniu progresji wynosi ok miesięcy Przeżycie 10-letnie po wdrożeniu ADT odnotowywane jest u 5-10% pacjentów Boccon-Gibod L et al. 2007

3 STAN WIEDZY 1811 John Hunter Zależności miedzy wzrostem gruczołu krokowego i funkcją jąder 1857 Louise Auguste Mercier Orchidektomia z zamiarem leczenia powększonej prostaty 1941 Huggins i Hodgens Estrogeny w celu leczenia rozsianego raka stercza 1970 Andrzej Schally Struktura pierwszych agonistów LHRH 2011 EAU GUIDELINES - pozycje starsze niż 10 lat 42% 2013 EAU GUIDELINES - pozycje starsze niż 10 lat 46%

4 2012 Badanie ankietowe wśród 98 brytyjskich uro-onkologów Większość nie odróżnia terminu rak prostaty oporny na kastrację od hormonooprny rak prostaty. Wielu pacjentów ze wskazaniami w Wielkiej Brytanii nie otrzymuje chemioteriapii, nawet docetaxelu. Sytuacja w przypadku leczenia raka piersi jest zdecydowanie lepsza. Mniej niż połowa ankietowanych użyłaby cabazitaxelu w leczeniu raka prostaty. Część ankietowanych spodziewa się, że nowe leki, w tym wpływające na układ hormonalny będą miały wpływ na leczenie pacjentów z rakiem prostaty, ale na razie nie ma pomysłu ani wytycznych jak ich używać.

5 Therapies used in prostate cancer patients by European urologists: data on indication with a focus on expectations, perceived barriers and guideline compliance related to the use of bisphosphonates Heidenreich A, Witjes WP, Bjerklund-Johansen TE, Patel A; EAU Research Foundation Kwestionariusz wypełniło 200 urologów z 12 krajów Europy Ankieta dotyczyła pacjentów z rakiem prostaty 23% urologów referowało pacjentów do chemioterapii w przypadku raka wrażliwego na leczenie hormonalne 55% urologów nie zapisywało leków obniżających stężenie androgenów jako terapii podtrzymującej u pacjentów z rakiem opornym na kastracyjne poziomy testosteronu

6 O raku prostaty nadal wiemy bardzo mało 1) Zmiany w DNA związane z losową akumulacją uszkodzeń wynikających z upływu czasu. Bardzo długi okres nowotworzenia (Late-life onset cancers) 2) Fizjologiczne zmiany związane z zmniejszeniem się liczby komórek macierzystych w tkankach (brak warstwy rozrodczej) 3) Wysoka (prawie pełna, 100%) ekspresja (wsytępowanie) choroby w wieku starczym (fizjologiczne zamiany starcze?) 4) Istotność kliniczna raka stercza (rak stercza u osoby młodej = rak stercza u osoby starej?) 5) Różne modele dziedziczenia (Jedna jednostka chorobowa?) 6) Wieloogniskowość i heterogenność zmiany pierwotnej. Histologicznie wieloogniskowe, losowo połóżone zmiany (brak możliwości leczenia oszczędzajacego skierowanego na ognisko) Drewa i wsp. 2010; Heidenreich i wsp, 2011

7 Najczęstszą translokacją, występującą w 30% przypadków raka prostaty, jest fuzja pomiędzy TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2) a ERG. Willard i Koochekpour przebadanych preparatów Bamword i wsp. 2004

8 Wrażliwość na androgeny jest w tkankach prostaty zróżnicowana Dojrzały nabłonek Warstwa rozrodcza Błona podstawna Podścielisko (zręb) Dojrzały nabłonek wrażliwy na działanie androgenów, duża możliwość wpływu leków działających na AR Warstwa rozrodcza niewrażliwa na działanie androgenów Podścielisko (komórki mięśni, fibroblasty) wrażliwe na androgeny, ale słabe możliwości modulacji poprzez AR Wang i wsp, 2006, Wu i wsp., 2011

9 Stymulacja AR w komórkach zrębu działa różnie na różne komórki raka prostaty w ognisku pierwotnym 1 2 AR 1) Ekspresja AR w komórkach zrębu jest promotorem wzrostu i powstawania przerzutów raka stercza powstałego z komórek wyściełających światło kanalików 2) Ekspresja AR w komórkach zrębu jest inhibitorem wzrostu i powstawania przerzutów raka stercza powstałego z komórek warstwy podstawnej I przejściowej (TAC). Niu I wsp, 2010

10 2011 Leczenie hormonalne w niewelkim stopniu działa na podścielisko Przerzut raka prostaty do kości Dojrzały nabłonek Komórka raka prostaty Warstwa rozrodcza Błona podstawna Podścielisko (zręb) Szpik kostny Czynniki działające na tzw. środowisko mają słabe działanie w monoterapii

11 Rak stercza jego ognisko pierwotne oraz ogniska przrzutowe to nie jest jednorodna populacja komórek GUZ PIERWOTNY PRZERZUT EMT MET EMT Naczynia krwionośne i/lub limfatyczne

12 Receptor Androgenowy (AR) jest nie tylko receptorem AR jest czynnikiem transkrypcyjnym! AR przemieszcza się z cytoplazmy do jądra komórkowego i DNA AR zlokalizowany jest również na błonie zewnątrzkomórkowej T T T T PSA? T AR-P PSA

13 Obniżenie poziomu Testosteronu bezpośrednio hamuje działanie Receptora Androgenowego, co w sposób proporcjonalny mierzyć można czasem do progresji PSA. < 20ng/ml 20-50ng/ml > 50ng/ml Lepor i Shore 2012

14 Leczenie obniżające stężenie androgenów nasila ekspresję AR i jego mutacje, dzieki czemu jest on bardziej wrażliwy. wzrost PSA w trakcie leczenia jest właśnie dowodem na sprawne działnie AR, gdyż PSA powstaje pod kontrolą AR. Green i wsp Koochekpour, 2010

15 Mutacje somatyczne u pacjentów z rakiem stercza Częstość mutatcji receptora androgenowego u pacjentów rasy kaukaskiej < 2 % nieleczony ograniczony do narządu < 25 % w chorobie zaawansowanej < 50 % w raku przerzutowym opornym na manipulacje hormonalne Gottlieb I wsp, 2004; Linja i Visakorpi, 2004

16 Zmiany genetyczene obejmujące receptor androgenowy (AR) u pacjentów z rakiem stercza 1) genomowe amplifikacje DNA receptora (nadmierna odpowiedź na bodźce fizjologiczne ) 2) nadwrażliwiść receptora AR wynikająca z mutacji punktowych (nadmierna odpowiedź na bodźce fizjologiczne ) 3) mutacje prowadzące do zmian wrażliwości receptora AR na białka nie będące andrgogenami (nieprawidłowa odpowiedź) 4) polimorfizmy zmieniające odpowiedź komórki na stymulację receptora AR (nieprawidłowa odpowiedź) Heinlein i Chan, 2004

17 Podstawowy mechanizm pobudzenia receptora AR. (W tle uproszczony mechanizm oddziaływań na receptor AR) Błona komórkowa Cytoplazma Błona jądrowa DNA Jądro komórki Koochekpour, 2010

18 Znanych jest 170 czynników, które modulują działanie AR (co-activators i co-represors) Kinazy i fosforylazy Acetyl-transferazy Deacetylazy Metyltransferazy Demetylazy Składniki procesu ubikwitynacji (degradacji) Składniki scieżki sumoylatacji Białka związane z endocytozą System naprawy DNA Białka metabolizmu RNA Białka szoku cieplnego Białka cytoszkieletu Białka regulujące cykl komórkowy i apoptozę Gottlieb I wsp., 2004; Heemers i Tindall 2007

19 Hiperfosforylacja (aktywność transkrypcyjna) receptora AR jest modulowana również przez wiele innych cząsteczek. Błona komórkowa Cytoplazma Błona jądrowa DNA Jądro komórki Koochekpour, 2010

20 Aktywność transkrypcyjna receptora AR jest modulowana pośrednio przez szlaki aktywowane przez MAPK Błona komórkowa Cytoplazma Błona jądrowa DNA Jądro komórki Koochekpour, 2010

21 Dawno potwierdzono liczne oddziaływania miedzy AR a innymi czynnikami transkrypcyjnymi 1) C-FOS 2) C-JUN 3) AP-1 4) SP1 5) NFκB 6) GATA 7) OCT-1 8) SRY Shemshedini I wsp, 1991; Satoi wsp,1997; Palvimo i wsp, 1996; Simon I Gotta, 1995; Weiss I wsp,1997; Perez-Stable I wsp, 2000; Pang I wsp, 1997; Gonzalez i Robins, 2001; Gonzalez I wsp, 2002; Préfontaine I wsp, 1998; Salas-Cortes I wsp, 1999; Tricoli I wsp, 1993; Yuan I wsp, 2001; Oesch-Bartlomowicz, 2001; Hagen I wsp, 1992; Chen I wsp, 1997; Pfahl, 1993; Jonat I wsp, 1990; Konig I wsp, 1992; Nicholson I wsp, 1990; Kamei I wsp, 1996; Lucibello I wsp, 1990.

22 Nowe formy terapii hormonalnej stosowane u pacjentów z rakiem stercza opornym na kastracje nie są doskonałe. Oporność na leczenie abirateronem. Cholesterol Abirateron X X X X T Enzalutamid DHT X AR

23 Leczenie systemowe raka prostaty w najbliższych będzie skomplikowane. Hormonoterapia będzie prawdopodobnie tylko jednym z elementów tego leczenia. Drewa i Styczynski 2008, Galsky i wsp. 2012

24 PLACEBO PLACEBO

25 Wnioski 1) Wiedza i świadomosć dotycząca zagadnień hormonalnego leczenia raka prostaty jest niewystarczająca 2) Niezależnie od stopnia zaawansowania i przebiegu klinicznego raka stercza obecna jest populacja komórek wrażliwa na działanie leków blokujących i/lub hamujących działanie receptorów androgenowych 3) Wydaje się, że w przyszłości konieczne będzie wielolekowe leczenie systemowe 4) Nie wiadomo czy hormonoterapia pozostanie leczeniem paliatywnym