Metoda Mechaniki Molekularnej (MM) oddziaływania międzyatomowe i międzycząsteczkowe. kofeina

Transkrypt

1 Metoda Mechaniki Molekulanej MM oddziaływania międzyatomowe i międzycząsteczkowe kofeina

2 Mechanika Molekulana MM obejmuje metody mechaniki klasycznej Newtona stosowane do opisu właściwości układów molekulanych, któe mogą się składać z kilku albo kilku milionów atomów stosuje się ją zwykle do badania właściwości statycznych: obliczania enegii i optymalizacji geometii dużych stuktu molekulanych badania ównowagowych konfomacji cząsteczek

3 Mechanika Molekulana MM każdy atom to samodzielna cząstka nie inteesują nas elektony wchodzące w skład atomów obliczenia cząstek jedynie w stanie podstawowym oddziaływania cząstek opisuje funkcja enegii potencjalnej paametyzacja funkcji enegii potencjalnej pole siłowe podstawowe paamety dla wypowadzenia pola siłowego to pomienie, polayzowalności i ładunki atomów oaz długości wiązań, kąty płaskie, częstotliwości dgań. Paamety te zwykle bane są z ekspeymentu spektoskopia lub obliczeń kwantowo-mechanicznych

4 Jak konstuuje się funkcję enegii potencjalnej? ozważmy posty pzykład

5 zbliżamy do siebie dwie cząstki początkowo pzyciągają się? ale po pzekoczeniu pewnej odległości zaczynają się odpychać Dowody: gaz skapla się gdy obniżam jego tempeatuę lub podwyższam ciśnienie kyształ esublimuje enegie paowania cieczy są duże Dowody:? ciecze i ciała stałe mają małą ściśliwość

6 F siła oddziaływania między dwoma atomami odległymi od siebie o U enegia potencjalna tego oddziaływania F du d U U F d Minimum U jest w = e e F e du d e 0

7 Jak wyznaczyć U? Rozwiązać ównanie Schödingea dla układu dwóch cząstek - tudne i długotwałe Na podstawie pewnych danych ekspeymentalnych ALE tzeba założyć jakiś kształt funkcji U Powinna być to funkcja óżniczkowalna w sposób ciągły Rozwijamy ją więc w szeeg Tayloa wokół punktu = e

8 !! 3 3 e e e e e e d du d du d du U U e Można pzyjąć jako = 0 = 0 Najpostsze możliwe wyażenie e k U k stała siłowa wiązania wibacyjna enegia potencjalna!

9 Ważne dane spektoskopowe wskazują, że stałe k i e dla konketnego wiązania, np. dla wiązania pojedynczego C- C, w óżnych cząsteczkach są pawie takie same Wada U k e Gdy ośnie enegia ośnie w sposób nieoganiczony mało ealistyczne! Rozwiązanie.Można włączać kolejne człony ozwinięcia Tayloa do opisu wibacyjnej enegii potencjalnej, np. człon kubiczny [ pole siłowe MM3 uwzględnia wyazy aż do - e 4 włącznie ].Można zastosować inne wyażenia na U, np. potencjał Mose a

10 U M Potencjał Mose a U M teaz cząsteczkę dwuatomową można ozewać D e a D głębokość studni U M dla = e a okeśla szeokość studni U M = 0 dla = ZALETA No ale: e D =, a = D =, a = e e obliczanie funkcji wykładniczej zajmuje więcej czasu komputea niż obliczanie wielomianu zwykle ozważa się cząsteczki o stuktuze zbliżonej do stuktuy ównowagowej w tym zakesie óżnica między funkcją Mose a a funkcją kwadatową są niewielkie

11 inne wkłady do enegii potencjalnej cząsteczka w ozpuszczalniku woda taktowanym jako ciągły ośodek dielektyczny

12 Spaametyzowana funkcja enegii potencjalnej E cząsteczki zawiea zwykle oddziaływania wewnątz-cząsteczkowe wiążące, E wiaz uwzględniające: zmiany długości wiązań między atomami dgania ozciągające,e b zmiany kątów między wiązaniami dgania zginające, E otację gup atomów wokół pojedynczych wiązań dgania tosyjne, E j j E wiaz E b E E j

13 oddziaływania między-cząsteczkowe niewiążące, E nwiaz uwzględniające: oddziaływania elektostatyczne, E el oddziaływania van de Waalsa, E vdw E nwiaz E el E vdw

14 Dgania zginające e e e k k k U kąt walencyjny między wiązaniami AB i BC Pole siłowe MM3 uwzględnia ozwinięcie aż do A B C 6 e enegia potencjalna: Dgania tosyjne j j j V j j U cos j j j Funkcję enegii ozwijamy tu w szeeg funkcji okesowych np. w szeeg Fouiea enegia potencjalna:

15 Dgania tosyjne

16 Oddziaływania elektostatyczne Rozważmy cząsteczkę złożoną z dwóch ładunków i. Potencjał elektostatyczny w punkcie P odległym o od śodka cząsteczki : cos cos z z z z gdy >> z i >> z, to ozwijamy w szeeg Tayloa względem z /... 3cos cos 3 z z z z ładunek dipol kwadupol cos cos z z z z momenty elektyczne multipole

17 monopol ładunek punktowy i moment monopolowy odpowiada całkowitemu ładunkowi dipol układ ładunków, któy nie ma momentu monopolowego nie ma wypadkowego ładunku kwadupol cztey ładunki punktowe, zeowy ładunek d całkowity i zeowy moment dipolowy, np. CO d d d oktupol osiem ładunków punktowych, zeowy ładunek całkowity, zeowy moment dipolowy i kwadupolowy, np. CH 4 d d d d d d d d

18 Oddziaływania elektostatyczne Umieśćmy teaz w punkcie P dugą cząsteczkę liniową o ładunkach punktowych i. Enegia oddziaływania elektostatycznego między tymi dwoma cząsteczkami: = + U ' 'cos ' cos ' ' cos cos ' sin sin 'cos 3 [ ' 3cos ' ' 3cos ] 3... Enegia oddziaływania elektostatycznego U jest więc sumą enegii oddziaływań typu ładunek-ładunek, ładunek-dipol, dipol-dipol, ładunek-kwadupol oaz dipolkwadupol, kwadupol-kwadupol, itd. Ale to sumowanie możemy w odpowiadającym nam miejscu pzewać

19 Oddziaływania elektostatyczne między dowolnymi cząsteczkami A i B zwykle uwzględnia się tylko najniższe niezeowe momenty elektyczne enegia dla ładunków punktowych: E el N N A B i j i ij j N A, N B liczba centów atomów cząsteczek A i B posiadających ładunek i, j - ładunki punktowe na poszczególnych centach cząsteczek A i B ij - odległość między paą ładunków pzenikalność elektyczna ośodka Na +, Cl -, NH 4+, CH 3 CO - - ładunek jest piewszym niezeowym multipolem cząsteczki obojętne - na ogół dipol jest piewszym niezeowym multipolem N, CO - kwadupol jest piewszym niezeowym multipolem

20 Oddziaływania dipol dipol między cząsteczkami A i B śednia enegia oddziaływania dipoli dwóch otujących cząsteczek oddziaływanie Keesoma znajdujących się w odległości od siebie E d d C dd 6

21 Oddziaływania dipol dipol indukowany między cząsteczkami A i B cząsteczka niepolana A dipol indukowany na A zależy od jej polayzowalności A, dipol ten podąża za zmieniającą się oientacją twałego dipola B i dlatego oddziaływanie nie uśednia się do zea cząsteczka polana B indukuje dipol w cząsteczce niepolanej A Uśedniona po oientacjach enegia oddziaływania dipol dipol indukowany dla cząsteczek A i B znajdujących się w odległości od siebie 4 A B Ed dind 6

22 Oddziaływania dipol indukowany dipol indukowany oddziaływanie dyspesyjne lub Londona między cząsteczkami A i B chwilowy dipol jednej cząsteczki indukuje dipol na dugiej cząsteczce, dipole te są skoelowane i dlatego oddziaływanie nie uśednia się do zea enegię oddziaływań dyspesyjnych okeśla w pzybliżeniu wzó Londona E dinddind C 6 C 3 A B I I A I B I A B I A i I B - enegie jonizacji obu cząsteczek

23 Oddziaływania van de Waalsa obejmują oddziaływania pzyciągające między cząsteczkami typu dipol dipol dipol dipol indukowany dipol indukowany dipol indukowany E pzyciąganie C oaz oddziaływania odpychające wynikające głównie z zasady Pauliego E odpychanie C 6 6

24 Oddziaływania van de Waalsa opisuje się najczęściej pzy użyciu potencjału Lennada-Jonesa E LJ E LJ głębokość studni potencjału 0 odległość dla któej E LJ = 0 paamety te wyznacza się osobno dla każdej pay atomów Często zależność / źle pzybliża enegię odpychania i zastępuje się ją czasem funkcją wykładniczą exp-/ 0. Taki potencjał nazywamy potencjałem exp-6 tutaj enegia pzyciągania jest dalej okeślona zależnością -/ 6

25 Oddziaływania mieszane między dganiami ozciągającymi między dganiami ozciągającym i zginającym między dganiami zginającymi między dganiami ozciągającym i tosyjnym między dganiami zginającymi i tosyjnym

26 Człony spzęgające mieszane stanowią kombinację oddziaływań wiążących. Są one szczególnie istotne w pzewidywaniu częstości wibacyjnych oaz zmian stuktuy wynikających ze zmian konfomacyjnych cząsteczek. Spośód wszystkich członów spzęgających, najistotniejsze są oddziaływania wiązanie wiązanie wiązanie kąt płaski wiązanie kąt tosyjny Dlaczego wpowadzamy do ównania pola siłowego te oddziaływania? enegia tych oddziaływań może być dość duża oaz np., stała siłowa dla zmiany kąta płaskiego między atomami A-B-C powinna zależeć od tego, jaką długość mają w danej chwili wiązania A-B i B-C, a nie odnosić się jedynie do ich długości ównowagowych

27 ] 3 [ ' ' cos ] cos 3 cos cos [ ] cos 3 cos cos [ ' ' ] cos 3 cos cos [ ' ' ' ' ] cos3 [ ] cos [ ] cos [ [ ] [ ] [ 6 0, 9 0, 0 ' 0 ' ' ' 0 0 ' ' 0 0 ' ij ij j i ij ij ij j i ij j i b b b b b bb b b N K V V V V V V b b V V V b b b b F F b b b b F H V V V H H H b b K b b K b b K V Pole siłowe COMPASS Condensed-phase Optimized Molecula Potentials fo Atomic Simulation Studies

28 Pole siłowe to zbió funkcji służących do opisu oddziaływań między cząsteczkami oaz związanych z tymi funkcjami paametów stałych liczbowych Mając pole siłowe możemy obliczyć enegię cząsteczki lub układu cząsteczek jako sumę enegii poszczególnych typów oddziaływań występujących w cząsteczce i między cząsteczkami układu. Funkcje opisujące enegię oddziaływań zależą zwykle od wewnętznych współzędnych cząsteczki i jej własności atomowych. Wiele paametów pola siłowego stałe siłowe, odległości ównowagowe między atomami, kąty można powiązać z miezalnymi własnościami spektoskopowymi cząsteczki.

29 Paametyzacja pola siłowego jej celem jest optymalizacja pola pod kątem zwiększenia jego możliwości do odtwazania wielkości, któe znamy z pomiaów ekspeymentalnych Etapy paametyzacji:. Zebanie danych ekspeymentalnych, są to np. dane stuktualne konfomacje ównowagowe, enegetyczne, dane dotyczące momentów elektycznych czy własności temodynamicznych oaz wyniki obliczeń kwantowochemicznych dla możliwie dużej gupy cząsteczek. Zbieamy głównie te dane, któe chcemy odtwozyć w obliczeniach wykozystujących nasze pole siłowe.

30 Paametyzacja pola siłowego etapy. Zdefiniowanie funkcji celu tzn. funkcji okeślającej sumę kwadatów óżnic między wielkościami obliczanymi to one zależą od paametów pola i ekspeymentalnymi. Naszym celem jest znalezienie takich watości paametów pola, któe minimalizują funkcję celu. 3. Minimalizacja funkcji celu. Jest to pocedua iteacyjna. Można stosować óżne czynniki wagowe dla óżnych danych ekspeymentalnych, np. nadać większe znaczenie danym temodynamicznym niż częstotliwościom dgań

31 Minimalizacja funkcji zależnej od kilkuset lub kilku tysięcy paametów jest paktycznie niemożliwa pzepowadza się ją na ogół etapami Ogólne zasady : Istnieje spzężenie między óżnymi oddziaływaniami cząsteczek więc żadem z paametów nie może być ozważany osobno. Wyniki obliczeń z udziałem pól siłowych silnie zależą od niektóych paametów np. paametów oddziaływań niewiążących międzycząsteczkowych czy paametów dgań tosyjnych. Dodatkowo paamety te są silnie ze sobą spzężone. Należy je dobać badzo staannie. Inne paamety, jak np. paamety dla dgań ozciągających czy zginających, są mniej istotne i mogą być dobieane oddzielnie od innych.

32 Kolejność ustalania watości paametów pola siłowego :.Oddziaływania van de Waalsa.Oddziaływania elektostatyczne 3.Dgania tosyjne 4.Reszta

33 Jak polepszyć jakość pola? Wpowadza się typy atomu. Pzykładowo: atomy C uczestniczące w wiązaniu C-C pojedynczym, aomatycznym, podwójnym czy potójnym, w wiązaniu C-O, C-N, itd., są atomami óżnego typu. Dla każdego z typów atomu C będą inne watości paametów pola takich jak np. k i e. Lepsze są te pola, któe definiują dużą liczbę typów atomów, nawet jeśli nie obejmują zbyt dużej liczby piewiastków. Pole MM3 definiuje 53 typy a pole MMFF 99 typów. Jedną z metod oceny jakości pola jest obliczanie entalpii twozenia dla wybanych cząsteczek

34 Jak oganiczyć liczbę niezbędnych paametów? Wyażamy paamety, któe zależą od więcej niż jednego atomu jako funkcje paametów specyficznych dla każdego z atomów np. AB / A B AB A B Stosujemy model zjednoczonych atomów united-atom model pewne gupy funkcyjne, np. CH 3, CH, CH, taktujemy jako pojedyncze centa. Każde takie centum ma swój własny zbió paametów.

35 Łańcuch polipeptydowy pzedstawiony zgodnie z modelem zjednoczonych atomów

36 Czy watości paametów pola dla atomu A w danej cząsteczce można używać do opisu atomu A w innych cząsteczkach? Ogólnie zecz bioąc TAK. Paametyzacja pola ma zapewnić możliwość tansfeu watości paametów na inne cząsteczki pole powinno dawać popawne wyniki obliczeń dla możliwie dużej gupy związków chemicznych

37 Kilka uwag : Czasami pogam wykozystujący dane pole siłowe pzeywa swoje działanie a na ekanie pojawia się komunikat iż dla inteesującej nas cząsteczki bakuje paametów pola. Co wtedy? Należy pogamowi dostaczyć bakujących watości paametów. Czasami pogam sam zgaduje watości bakujących paametów Uwaga! Wtedy jednak powinniśmy staannie spawdzić jakość uzyskanych wyników

38 Pzegląd współczesnych pól siłowych dla óżnych gup cząsteczek Kwasy nukleinowe pole BMS 998. Cuky PEF95SAC 997. Białka PFF 00. SYBIL/Tipos 989. Cząsteczki oganiczne i biomolekuły AMBER wesja AA i UA CHARMM / CHARMm wesja AA i UA / dostępne w opogamowaniu fimy Accelys obecnie BIOVIA CVFF 994. z funkcją Mose a Gomos 998. MM MMFF 996. tudno dostępne OPLS 988.

39 Pzegląd współczesnych pól siłowych Cząsteczki oganiczne i nieoganiczne DREIDING 990. z funkcją Mose a MMX opate na MM Węglowodoy, alkohole etey, cuky MM Kompleksy metali MOMEC 99. pzejściowych SHAPES 99. VALBOND 993. wykozystuje QM Ogólne ESFF 996. z funkcją Mose a UFF 99. zbyt ozbudowane

40 Optymalizacja geometii cząsteczek jej celem jest okeślenie geometii mającej najniższą możliwą enegię stan stabilny Obacamy dwa centalne wiązania C-C w pentanie, tak aby kąty tosyjne zmieniały się w zakesie od 0 o do 360 o. Obliczamy enegię wszystkich geneowanych konfiguacji cząsteczki pentanu

41 Funkcja enegii potencjalnej Ux, x,,x n dla układu n atomów ma minimum, gdy dla każdej współzędnej x i U x U 0 i x i 0 W obliczeniach mechaniki molekulanej MM i mechaniki kwantowej QM minima znajdujemy stosując algoytmy numeyczne. Idealny algoytm to taki, któy znajduje minimum szybko i zużywa mało pamięci opeacyjnej komputea.

42 Metody bezgadientowe: sympleksów minimalizacja wzdłuż kieunków współzędnych wzdłuż kieunków spzężonych Metody gadientowe: najszybszego spadku steepest descent spzężonych gadientów conjugate gadients Fletche-Reevesa Polak-Ribiee a Newtona-Raphsona Levenbega-Mauadta

43 Większość algoytmów dopuszcza jedynie uch układu w kieunku stanów o niższej enegii -- mogą więc one zlokalizować tylko to minimum, któe leży najbliżej punktu statowego. Minima lokalne a minimum globalne Aby zlokalizować kilka minimów lub aby znaleźć minimum globalne musimy pzepowadzić wiele minimalizacji ozpoczynających się w óżnych punktach statowych na powiezchni enegii potencjalnej

44 Dane wejściowe dla pogamu komputeowego, to zbió początkowych watości współzędnych x, x,,x n dla badanego układu Skąd je wziąć? z ekspeymentu, np. entgenogafia stuktualna, NMR z teoii, np. algoytmy poszukiwania konfomacji z obu, np. badając zachowanie się białka w wodzie można wziąć stuktuę białka z entgenogafii a współzędne cząsteczek wody z symulacji np. metodą Dynamiki Molekulanej

45 Metoda najszybszego spadku Pouszamy się wzdłuż kieunku odpowiadającego najbadziej stomemu spadkowi funkcji Kieunek ten wyznacza nam gadient wekto piewszych pochodnych funkcji. Idea algoytmu:. Znajdź największą stomiznę w dół. Jeżeli stomizna jest mniejsza niż zadane oganiczenie idź do punktu 5 algoytmu 3. Podążaj wzdłuż stomizny póki watość funkcji enegii będzie maleć 4. Gdy się zatzymasz bo funkcja zaczyna osnąć idź do punktu algoytmu 5. Jesteś w minimum

46 Metoda najszybszego spadku Kieunek gadientu odpowiada tu linii postej. Na pzekoju powiezchni wzdłuż tej linii widać, że pzekoczyliśmy minimum i zaczynamy wchodzić pod góę. Mając tzy lub więcej punktów wzdłuż linii np. punkty, i 3 pzekoju dopasowujemy do nich paabolę lub lepiej wielomian wyższego zędu i znajdujemy minimum. Lepsze oszacowanie minimum uzyskamy powtazając dopasowanie paabolą ale teaz do punktów,, 4. Liczymy gadient w minimum, tzn. w punkcie 5 będzie on teaz miał kieunek postopadły do popzedniego -- no i powtazamy poceduę

47 Metoda najszybszego spadku Nasz uch po powiezchni funkcji Poblemem może okazać się funkcja, dla któej do minimum dochodzimy długim wąskim wąwozem. Ponieważ za każdym azem pouszamy się w kieunku postopadłym do kieunku popzedniego, więc idziemy w dół badzo wolno i ciągle obijamy się o ściany wąwozu. Jest to mało efektywne. Zalety i wady algoytmu: + posty, niezawodny, niewielkie wymagania spzętowe mało efektywny zwłaszcza w okolicach minimm

48 Metoda spzężonych gadientów Tutaj gadienty w każdym punkcie pośednim są do siebie postopadłe lecz kieunek naszego bieżącego uch jest spzężony z kieunkami wszystkich popzednich uchów

49 Metoda spzężonych gadientów Idea algoytmu:. Znajdź największą stomiznę w dół. Jeżeli stomizna jest mniejsza niż zadane oganiczenie idź do punktu 7 algoytmu 3. Jeżeli to twój piewszy kok to zapamiętaj ten kieunek jako kieunek poszukiwania 4. Jeżeli nie jest to piewszy kok to wyznacz kieunek poszukiwania jako pośedni pomiędzy popzednim kieunkiem wyszukiwania a kieunkiem najszybszego spadku 5.Podążaj w kieunku poszukiwania dopóki watość funkcji enegii będzie maleć 6. Gdy się zatzymasz idź do punktu algoytmu 7. Jesteś w minimum

50 Metoda spzężonych gadientów Zalety i wady algoytmu: + szybszy od algoytmu najszybszego spadku + niewielkie wymagania spzętowe zawodny daleko od minimum W pogamie HypeChem stosowana jest metoda spzężonych gadientów w dwóch wesjach: Fletche-Reevesa Polak-Ribiee a W pogamie Oigin wykozystywana jest metoda Levenbega-Mauadta W tej metodzie liczymy zaówno gadient jak i dugie pochodne funkcji. Gadient okeśla nam kieunek uchu a dugie pochodne długość naszego koku.

51 Współczesne zastosowania MM Badanie konfomacji miejsc aktywnych w białkach Pojektowanie nowych białek Pojektowanie leków Dokowanie

52 stuktua pzejściowa Hipepowiezchnia enegii potencjalnej pzemiany izocyjanowodou w cyjanowodó. HNC HCN

53 Wykes kontuowy hipepowiezchni enegii potencjalnej HCN stuktua pzejściowa HNC