Rak Płuca. Terapie Spersonalizowane



Podobne dokumenty
Rak Płuca. Leczenie ukierunkowane molekularnie i immunokompetentne

Innowacyjne metody farmakoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca dzisiaj i jutro

Rak Płuca Postępy w Leczeniu

Rak płuca postępy 2014

RAK PŁUCA 2016 ROK. Maciej Krzakowski

Immunoterapia raka płuca

Rak płuca. Dr n. med. Adam Płużański Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Rak Płuca. Leczenie Systemowe

Rak płuca. Magdalena Knetki-Wróblewska Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut

RAK NERKOWO-KOMÓRKOWY UOGÓLNIONE STADIUM PRZEWLEKŁA CHOROBA // DŁUGOŚĆ LECZENIA

Płynna biopsja Liquid biopsy. Rafał Dziadziuszko Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny

ONKOLOGIA Rak Płuca

Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca

Rak trzustki - chemioterapia i inne metody leczenia nieoperacyjnego. Piotr Wysocki Klinika Onkologiczna Centrum Onkologii Instytut Warszawa

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Rak jajnika. Prof. Mariusz Bidziński. Klinika Ginekologii Onkologicznej

Immunoterapia niedrobnokomórkowego raka płuca. dr n. med. Adam Płużański. Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej

Trendy w terapii lekami ukierunkowanymi molekularnie

Immunoterapia w praktyce rak nerki

Aktualne zalecenia i trudności w leczeniu raka płuca. Jerzy Kozielski Klinika Chorób Płuc SUM w Zabrzu

Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce

Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości

Immunoonkologia a przełom w leczeniu raka płuca. (ze szczególnym uwzględnieniem NDRP)

Komunikat prasowy. Dodatkowe informacje

U kogo działa immunoterapia? Jak kwalifikować do leczenia? Paweł Krawczyk

Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

Agencja Oceny Technologii Medycznych

LECZENIE KOBIET Z ROZSIANYM, HORMONOZALEŻNYM, HER2 UJEMNYM RAKIEM PIERSI. Maria Litwiniuk Warszawa 28 maja 2019

Leczenie chorych na zaawansowanego raka trzustki

Bariery w dostępie do terapii refundowanych w Polsce na przykładzie raka płuca

Immunoterapia skojarzona

Immunoterapia w raku płuca. Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu, Oddział Chemioterapii

Leczenie wznowy raka jajnika. Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie

Potencjał i dostępność leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu raka nerki

Rak pęcherza moczowego - chemioterapia jako element leczenia skojarzonego

Chemioterapia ratunkowa w raku jajnika poszukiwanie predyktorów odpowiedzi Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowego Instytutu

Kobimetynib w leczeniu czerniaka z obecnością mutacji BRAF w świetle zmian w programie lekowym

NOWE ZWIĄZKI PRZECIWNOWOTWOROWE Z GRUPY INHIBITORÓW KINAZY TYROZYNOWEJ EGFR STOSOWANE W TERAPII CELOWANEJ. Joanna Rozegnał

Przegląd piśmiennictwa. Aleksandra Łacko Katedra Onkologii UM we Wrocławiu Oddział Chemioterapii USZK

Niedrobnokomórkowy rak płuca podtrzymujące leczenie pemetreksedem

Rak stercza oporny na kastrację. leczenie ukierunkowane na przerzuty do kości

Potrójnie ujemne postaci raki piersi, co o nich już wiemy? Katarzyna Pogoda

CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW AKTUALNE KIERUNKI BADAŃ

Diagnostyka molekularna umożliwia terapie spersonalizowane. Janusz A. Siedlecki

prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Rak gruczołu krokowego - znaczący postęp czy niespełnione nadzieje?

Radioterapia stereotaktyczna. Rafal Dziadziuszko Gdański Uniwersytet Medyczny

Paweł Krawczyk. Najważniejsze wyzwania w zakresie diagnostyki histopatologicznej i molekularnej w onkologii AD 2014

Paweł Krawczyk. Finansowanie diagnostyki molekularnej w programach lekowych w Polsce problemy i możliwe rozwiązania

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH

Przewlekła białaczka limfocytowa

Rekomendacja nr 38/2011 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 9 czerwca 2011r.

Rak płuca - na co zwrócić uwagę

Leczenie systemowe raka nie-jasnokomórkowego

CELE PRACY: MATERIAŁY I METODY:

Antyangiogenne leczenie chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca

Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną. Klinika Onkologii i Radioterapii

W PERSPEKTYWIE SENOLOGII Przełomowe terapie uogólnionego raka piersi 2016

Wybór najistotniejszych publikacji z roku 2013 Lancet (IF-39)/Lancet Oncology (IF-25)/ Oncologist

Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w stadium zaawansowania miejscowego lub rozsiewu w kontekście

Rak piersi. Doniesienia roku Renata Duchnowska Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Jurnal Club. Human Papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer Ang KK, Harris J, Wheeler R i wsp. N Engl J Med 2010; 363: 24-35

Komunikat prasowy. Wyłącznie dla mediów spoza USA

POSTĘPY W LECZENIU PBL

Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

INNOWACJE W LECZENIU CHORYCH NA RAKA PŁUCA Standaryzacja metod patomorfologicznych w diagnostyce raka płuca w Polsce i na świecie

Immunoterapia chłoniaka Hodgkina Wieslaw Wiktor Jędrzejczak

Nowotwory głowy i szyi obecne możliwości leczenia oraz immunoterapia

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Typ histopatologiczny

Leczenie interferujące z funkcją EGFR u chorych na nowotwory złośliwe przełyku, żołądka, trzustki, wątroby i dróg żółciowych

Agencja Oceny Technologii Medycznych

LECZENIE NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA (ICD-10 C 34)

PRzegląd bieżącego piśmiennictwa

Praktyczne stosowanie terapii celowanej w hematologii aktualne problemy

Leczenie drugiej linii w niedrobnokomórkowym raku płuca

Spis treści. Przedmowa Barbara Czerska Autorzy Wykaz skrótów... 19

LECZENIE NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA (ICD-10 C 34)

dr n. med. Paweł Nurzyński, prof. dr hab. n. med. Andrzej Deptała Klinika Onkologii i Hematologii, Centralny Szpital Kliniczny MSW w Warszawie

Przegląd publikacji z roku 2013 Cancer New England Journal of Medicine Annals of Oncology

Komunikat prasowy. Wyłącznie dla mediów spoza USA

NDRP- leczenie skojarzone w III stopniu zaawansowania. Rafał Dziadziuszko Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny

Czy wiemy jak u chorych na raka gruczołu krokowego optymalnie stosować leczenie systemowe w skojarzeniu z leczeniem miejscowym?

ONKOLOGIA BOEHRINGER INGELHEIM

Konsolidujące leczenie systemowe w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Rola mutacji BRCA 1/2 w leczeniu pacjentek z rakiem piersi

Ocena czynników rokowniczych w raku płaskonabłonkowym przełyku w materiale Kliniki Chirurgii Onkologicznej AM w Gdańsku doniesienie wstępne

Personalizacja leczenia rozsianego raka nerki.

Data rozpoczęcia badania klinicznego i przewidywan y czas jego trwania. Przewidywana liczba uczestników badania klinicznego i kryteria ich rekrutacji

Personalizacja leczenia w hematoonkologii dziecięcej

Czerniaki. Czerniak, (łac. melanoma malignum) nowotwór złośliwy skóry, błon śluzowych lub błony naczyniowej oka wywodzący się z melanocytów.

Uaktualnione zalecenia dotyczące systemowego leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca i złośliwego międzybłoniaka opłucnej

Odmienności podejścia terapeutycznego w rzadszych podtypach raka jajnika

Katarzyna Pogoda Warszawa, 23 marca 2017 roku

LECZENIE NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA (ICD-10 C 34)

Leczenie kobiet z zaawansowanym HER2+ rakiem piersi

LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA JELITA GRUBEGO (ICD-10 C 18 C 20)

Transkrypt:

Rak Płuca Terapie Spersonalizowane Dariusz M. Kowalski Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut, Warszawa Akademia Dziennikarzy Medycznych, Warszawa, 09. 06. 2015

Metody leczenia NDRP Torakochirurgia Radioterapia Radiochemioterapia Chemioterapia Leczenie ukierunkowane molekularnie BSC 10% 5% 15% 45% 15% 10%

CTH+BSC wobec BSC NSCLCCG. BMJ 1995; 311: 899-909

Postęp??? 1995 2015

CHEMIOTERAPIA PALIATYWNA

NDRP Liczba leków 2 wobec 3 N=443 OS Bez zmian 11.3 vs 9.7 Bez nowych leków Bez nowych schematów PFS 6.4 vs 4.9 10 lat Boni C i wsp. Br J Cancer 2012; 106: 658-665

Schemat leczenia wobec typu histologicznego 10.3 wobec 10.3 m-ca AC 12.7 wobec 10.9 m-ca LC 10.4 wobec 6.7 m-ca SCC 10.8 wobec 9.4 m-ca 1,8 miesiąca 1,4 miesiąca 3,7 miesiaca Scagliotti GV i wsp. J Clin Oncol 2008; 21: 1-11

NDRP II linia CTH PMX wobec DXL 2004 DXL PMX Sun Y i wsp. Lung Cancer 2013; 79: 143-150

Czynniki predykcyjne w chemioterapii ERCC1 RRM1 β Tubulina klasa III Lee HW i wsp. Lung Cancer 2009; 65: 377-382 Lee JJ i wsp. Lung Cancer 2010; 70: 205-210 Seve P i wsp. Lancet Oncol 2008; 9: 168-175

Podsumowanie - Cytostatyki stare cytostatyki nowe cytostatyki cisplatyna - DDP cyklofosfamid CTX ifosfamid - IFO winblastyna VBL windezyna VND mitomycyna C MTC 5-fluorouracyl 5 FU cisplatyna 1980 - DDP karboplatyna 1990 - CBDCA gemcytabina - GCB 1996 winorelbina - VNR 1998 paklitaksel 2000 - PXL docetaksel 2000 - DXL pemetreksed - PMX 2003

Korzyści terapeutyczne z terapii paliatywnej chorych na NDRP CHORZY NIE LECZENI CHORZY LECZENI I LINIA CTH CHORZY LECZENI I i II LINIĄ CTH Kontynuacje leczenia pemetreksedem po I linii CTH OS (mediana) Przeżycia 1 roku Jakość życia 3 miesiące 6-8 miesięcy dodatkowe 2 miesiące dodatkowe 2,9 miesiąca Postęp w zakresie wydłużenia czasu przeżycia ogółem 10-15% 20-40% 30-40% 58% Postęp w zakresie wskaźnika przeżyć 1 roku - poprawa poprawa porównywalna

LEKI UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE

Leczenie ukierunkowane molekularnie 4 metody leczenia Terapia genetyczna Wirusy onkolityczne Przeciwciała monoklonalne molekularnego Radioimmunoterapia Hamowanie angiogenezy Immunoterapia Inhibitory drobnych cząsteczek 10%

Bewacyzumab w NDRP nie SCC ECOG4599 AVAiL PCB PC PGB (7,5) PGB (15) PG RR (%) 35 15 34,1 30,4 20,1 P value <0.001 <0.0001 dla 7,5 mg <0.0023 dla 15 mg PFS miesiące HR (p value) OS miesiace HR (p value) 6,2 4,5 6,7 6,5 6,1 1,7 m-ca SS 0.66 (<0.001) 0.75 (0.003) dla 7,5 mg 0.82 (0.03) dla 15 mg 12,3 10,3 13,6 13,4 13,1 2,0 m-ca SS 0,4 m-ca SS 0,3 m-ca NS 0.79 (0.003) 0.93 (NS) dla 7,5 mg 1.03 (NS) dla 15 mg

CBDCA+PXL +/- Motezanib (n=1090) MOS 13.0 wobec 11.0 miesiąca; p=0.14 PFS 5.6 wobec 5.4 miesiąca; p<0.001 6 dni Scagliotti GV i wsp. J Clin Oncol 2012; 30(23): 2829-2836

Motezanib - 2014 OS Asian patients PFS Kubota K i wsp. Ann Oncol 2014; 25: 529-536

Leki nowe badania II i III fazy Preparat Linia leczenia Status CEDYRANIB I zakończone BR24 CEDYRANIB Czynniki I rekrutacja BR29 CEDYRANIB II rekrutacja NCT 00410904 Nintedanib I rekrutacja NCT 00979567 predykcyjne Nintedanib II zakończono NCT 00806819 i NCT 00805194 Pazopanib I, II, maintenance rekrutacja Linifanib I rekrutacja Aksytynib I zakończono Sorafenib, Sunitynib I, II różny stan Aggarwal C i wsp. Cancer Biol Ther 2012; 13: 247-263

Rodzina Receptorów HER EGF TGFa Amfiregulina b-cellulina HB-EGF Epiregulina Hereguliny NRG2 NRG3 Hereguliny b-cellulina Domeny bogatocysteinowe Domena kinazy tyrozynowej C-terminus ErbB-1 HER-1 EGFR ErbB-2 HER-2 neu ErbB-3 HER-3 ErbB-4 HER-4

Metody blokowania aktywności EGFR Hararri PM i wsp. J Clin Oncol 2008; 25: 4057 4065

Inhibitory Kinaz Tyrozynowych EGFR CO???

Leczenie anty EGFR - cetuksymab FLEX Trial Lek nie jest zarejestrowany w żadnym kraju na świecie w NDRP Pirker R i wsp. Lancet 2009; 373: 1525-1531

Gefitynib Inhibitor odwracalny Sygnał HER-1 Biodostępność 59% Wiązanie z białkami 90% Czas półtrwania 6-49 godzin Metabolizm wątroba, głównie CYP3A4 Wydalanie 100% kał ChPL

Erlotynib Inhibitor odwracalny Sygnał HER-1 Biodostępność 59% Wiązanie z białkami 95% Czas półtrwania 36,2 godziny Metabolizm wątroba, głównie CYP3A4 Wydalanie 90% kał; 9% mocz ChPL

Afatynib Inhibitor nie odwracalny Sygnał HER-1, HER-2, HER-4 Biodostępność 92% Wiązanie z białkami 95% Czas półtrwania 37 godzin Metabolizm wątroba (CYP) Wydalanie 85% kał, 4% mocz ChPL

KIEDY???

Inhibitory TKI plus CTH Badania Randomizowane Badanie Inhibitor TK EGFR Schemat Przeżycia (znamienne) LECZENIE I LINII TALENT TRIBUNE INTACT 1 INTACT 2 Erlotynib Erlotynib Gefitynib Gefitynib CTH + E wobec CTH CTH + E wobec CTH CTH + G wobec CTH CTH + G wobec CTH Nie Nie Nie Nie LECZENIE II / III LINII BR. 21 ISEL INTEREST Herbst Heymach Erlotynib Gefitynib Gefitynib Erlotynib Vandetanib NS E vs /-/ G vs /-/ G vs DXL E + BEV vs CTH + BEV vs CTH V + DXL vs DXL Tak Nie Nie Nie Nie

I LINIA LECZENIA

Gefitynib Mok TS i wsp. N Engl J Med 2009; 36: 1-11

Erlotynib - EURTAC PFS 9.7 m-ca 5.2 m-ca Rosell R i wsp. Lancet Oncol 2012; 13: 239-246

Przeżycie wolne od progresji (prawdopodobieństwo) LUX LUNG 3 - Pierwszorzędowy punkt końcowy: PFS Ocena niezależna wszyscy randomizowani chorzy 1.0 0.8 0.6 Afatynib n=230 Cis/Pem n=115 Zdarzenia PFS, n (%) 152 (66) 69 (60) Mediana PFS (mies.) 11,1 6,9 Hazard ratio 0,58 (0,43 0,78) p=0,0004 0.4 47% 0.2 22% 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Liczba chorych z ryzykiem Przeżycie wolne od progresji (mies.) Afatynib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0 Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0 Sequist LV i wsp. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-3334

Przeżycie wolne od progresji (prawdopodobieństwo) LUX LUNG 3 PFS 1.0 0.8 0.6 Afatynib n=204 Cis/Pem n=104 Zdarzenia PFS, n (%) 130 (64) 61 (59) Mediana PFS (mies.) 13,6 6,9 Hazard ratio 0,47 (0,34 0,65) p<0,0001 0.4 51% 0.2 21% 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Przeżycie wolne od progresji (mies.) Liczba chorych z ryzykiem Afatynib 204 169 143 115 75 49 30 10 3 0 Cis/Pem 104 62 35 17 9 6 2 2 0 0 Sequist LV i wsp. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-3334

LUX LUNG 3 QoL Yang JCH i wsp. J Clin Oncol 2013; 31: 3342-3350

LUX LUNG 6 PFS ocena niezależna 11,0 m-ca 5,6 m-ca Wu YL i wsp. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222

TKI I linia leczenia Badanie ORR [%] PFS [m-ce] TKI CTH TKI CTH EURTAC erlotynib 58 15 10,4 5,1 RR PFS QoL OPTIMAL erlotynib 83 36 13,7 4,6 IPASS gefitynib 71 45 9,5 6,3 NEJ002 gefitynib 74 31 10,8 5,4 LUX LUNG 3 afatynib 56 22 11,1 6,9 PROFILE 1014 kryzotynib 74 45 10,9 7,0 p<0,05 Progresja po ok 10-12 mc Zhou C; Lancet Oncol. 2011, Mok T.i wsp. NEJM 2009, Rosell R.i wsp. Lancet Oncology 2012, Inoue A. ASCO 2011, Yang ASCO 2012, Mok T. ASCO 2014.abstr 8002

LUX-Lung 3 i 6 OS wobec mutacji (ekzon 19) 12,2 m-ca 13,0 m-ca Yang JCH i wsp. Lancet Oncol 2015; 14: 1173-1178

LUX-Lung 3 i 6 OS wobec typu mutacji EGFR 11,0 m-cy 4,8 m-ca Yang JCH i wsp. Lancet Oncol 2015; 14: 1173-1178

II LINIA LECZENIA

INTEREST Trial OS PFS Kim ES i wsp. Lancet 2008; 372: 1809-1818

INTEREST - biomarkery Douillard JY i wsp. J Clin Oncol 2010; 28: 744-752

DELTA TRIAL: Erlotynib wobec DXL PFS OS Kawaguchi T i wsp. J Clin Oncol 2014; in press

DELTA TRIAL: biomarkery Kawaguchi T i wsp. J Clin Oncol 2014; in press

TAILOR Study PFS OS 2,9 m-ca 8,2 m-ca 5,4 m-ca 2,4 m-ca Garassino MC i wsp. Lancet Oncol 2013; 14: 981-988

Ikotynib wobec gefitynib III faza PFS OS Yuankai S i wsp. Lancet Oncol 2013; 14: 953-961

TKI wobec CTH w II linii M/+/ Metaanaliza Lee JK i wsp. JAMA 2014; 311: 1430-1437

KOMU???

Czynniki predykcyjne KLINICZNE palenie tytoniu płeć żeńska gruczołowy typ raka rasa żółta MOLEKULARNE ekspresja EGFR (IHC) amplifikacja / polisomia EGFR (FISH) mutacja EGFR (PCR) inne (np. mutacja K-RAS)

EGFR mutacje Sharma S i wsp. Nat Rev Cancer 2007; 7(3): 169-181

Szlak ALK - Kryzotynib ORR 80% PFS 14 m-cy OS NR

Prawdopodobieństwo czasu przeżycia wolnego od progresji PROFILE 1007 - PFS ocena niezależna 100 Kryzotynib (n=173) Chemioterapia (n=174) 80 Zdarzenia n (%) 100 (58) 127 (73) Mediana m-ce 7.7 3.0 60 HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64) P <0.0001 40 20 0 0 5 10 15 20 25 Czas (miesiące) PROFILE 1007: NCT00932893

Leczenie TKI - wyjściowa KT KLP Kowalski DM Materiał COI

Ocena odpowiedzi na leczenie TKI - CR Badanie po 36 miesiącach leczenia Kowalski DM Materiał COI

INFORM stan mutacji EGFR Zhang L i wsp. Lancet Oncol 2012; 13 (5): 466-475

IMMUNOTERAPIA

Immunomodulacja procesu nowotworowego Eliminacja Równowaga Progresja Efektywny proces prezentacji antygenu Efektywna aktywacja i funkcja komórek efektorowych Niestabilność genetyczna Heterogeniczność guza Selekcja immunologiczna Wyrwanie się spod nadzoru immunologicznego CD8 + T cell CD4 + T cell NK cell Treg Tumour cells Normal cells Vesely MD i wsp. Ann Rev Immunol 2011;29:235 271

Mechanizmy uwalniania spod nadzoru immunologicznego A. Nieefektywna prezentacja antygenów guza komórkom immunokompetentynym VEGF APC B. Rekrutacja komórek immunosupresorowych (T reg, MDSCs, inne) CD8 + T cell TCR MHC MDSC Treg CTLA-4 Tumour cells PD-L1 P-DL1 PD-1 PD-1 TGF-β IDO IL-10 TGF-β IL-10 TGF-β ARG1 inos CD8 + T cell D. Dysregulacja punktów kontroli limfocytów T CD4 + T cell C. Uwalnianie czynników immunosupresorowych Vesely MD i wsp. Ann Rev Immunol 2011;29:235 271

Rola PD-1 w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej APC komórki T B7.1 CD28 Aktywacja (cytokiny, proliferacja, migracja, liza) MHC-Ag TCR Sygnał 1 Nowotwór Keir ME i wsp. Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

Rola PD-1 w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej APC B7.1 CD28 komórki T Aktywacja (cytokiny, proliferacja, migracja, liza) MHC-Ag TCR Sygnał 1 PD-1 (-) (-) (-) PD-L1 Nowotwór Nowotwór Keir ME i wsp. Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

Rola PD-1 w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej APC B7.1 CD28 komórki T Aktywacja (cytokiny, proliferacja, migracja, liza) MHC-Ag Nowotwór TCR Sygnał 1 PD-1 PD-L1 Blokada (-) (-) (-) Nowotwór Anti- PD-1 Keir ME i wsp. Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

Niwolumab - Faza IB Wcześniejsze linie leczenia, n (%) 1 2 59 (46) 3 5 70 (54) Rodzaj leczenia, n (%) Chemioterapia z DDP 128 (99) TKI 36 (28) Histologia, n (%) Płaskonabłonkowy 54 (42) Nie Płaskonabłonkowy 74 (57) Nieznany 1 (1) ECOG PS, n (%) 0 1 127 (98) 2 2 (2) Gettinger SN i wsp. J Clin Oncol 2015 in press

Przeżycie Niwolumab Monoterapia - Przeżycie całkowite 1.0 NDRP 0.8 0.6 0.4 1-rok OS 42% Zgony/leczonych Mediana OS (95% CI) 94/129 9.90 (7.80,12.40) 0.2 2-lata OS 24% 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Miesiące Gettinger SN i wsp. J Clin Oncol 2015 in press

Przeżycie całkowite Niwolumab Monoterapia - Dobór dawki 1.0 0.8 OS Censored OS % (95% CI) Group Died/Treated Median OS (95% CI) 1-year 2-year 1 mg/kg 26/33 9.2 (5.3, 11.1) 32 (16, 49) 12 (3, 27) 3 mg/kg 20/37 14.9 (7.3, ) 56 (38, 71) 45 (27, 61) 10 mg/kg 48/59 9.2 (5.2, 12.4) 40 (27, 52) 19 (10, 31) 0.6 0.4 1-rok OS - 56% 2-lata OS - 45% 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Miesiące Gettinger SN i wsp. J Clin Oncol 2015 in press

- 58 lat były palacz NDRP - SCC - po 4 liniach CTH Przed/Po Anty-PD

Niwolumab wobec docetakselu III faza - OS Brahmer J i wsp. N Engl J Med 2015; in press

Niwolumab wobec docetakselu III faza - PFS Brahmer J i wsp. N Engl J Med 2015; in press

Anty PD-1, PDL-1 - ORR Lek ORR Liczba chorych Niwolumab 16-67% > 200 Pembrolizumab 25-37% >200 MPDL 3280A 23-83% >150 BMS 936559 10% 75 MEDI 4736 15% 13 - Nieokreślony czynnik predykcyjny PDL-1 - Większy ORR w grupie PDL-1 (+), ale odpowiedzi też w PDL-1 (-) - Brak standaryzacji metody - Wpływ leczenia na ekspresję PDL-1 w kom. nowotworowych - Konieczność walidacji w badaniach prospektywnych - Kryteria RECIST 1.1 wobec irrc Gettinger SN ASCO 2014

March 4, 2015 -- The U.S. Food and Drug Administration expanded the approved use of Opdivo (nivolumab) to treat patients with advanced (metastatic) squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression on or after platinum-based chemotherapy. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm436534.htm

LEKI NOWE

Ganetespib mechanizm działania Hamowanie aktywności onkogenów X ALK, EGFR, HER2, szlak KRAS (RAF, MEK, ERK), AR, ER, JAK2 HSP90 X X Hamowanie przerzutowania i angiogenezy Angiogeneza: HIF-1, VEGFR, PDFGR, VEGF Przerzutowanie: MET, RAF, AKT, MMPs, HIF-1, IGF-1R Synergizm z CTH i LUM DNA naprawa, antyapoptoza, punkty kontroli cyklu komórkowego: ATR, BRCA1/2, BCL2, CDK1/4, CHK1, surwiwin, WEE1, HIF-1

Ganetespib ALK /+/ NDRP Żołądek BRAF /+/ NDRP Pierś

PFS Ganetespib - PFS HR, unadjusted 0.73 (0.55,0.96), p=0.031 HR, adjusted 0.72 (0.53,0.96), p=0.030 Mediana G+D vs D 5,3 wobec 3,4 m-ca Events 138 (78%) Pts at Risk D G+D Miesiące

OS Ganetespib - OS HR, unadjusted 0.75 (0.56,1.03), p=0.065 HR, adjusted 0.72 (0.52,0.98), p=0.040 Mediana G+D vs D 10,7 wobec 7,4 m-ca Events 115 (65%) Pts at Risk D G+D Miesiące

Selumetynib + DXL wobec DXL PFS 5,5 wobec 2,1 m-ca OS 9,4 wobec 5,2 m-ca Jane PA i wsp. Lancet Oncol 2013; 14: 38-47

Korzyści terapeutyczne z terapii paliatywnej chorych na NDRP CHORZY NIE LECZENI CHORZY LECZENI I LINIA TKI CHORZY LECZENI II LINIĄ CTH Immunoterapia po PD OS (mediana) Przeżycia 1 roku Jakość życia 3 miesiące 8-14 miesięcy dodatkowe 6-8 miesięcy dodatkowe 6-8-10 miesięcy Postęp w zakresie wydłużenia czasu przeżycia ogółem 10% 80% 50% 40-50% Postęp w zakresie wskaźnika przeżyć 1 i 2 i 3 lat - poprawa poprawa brak danych

Podsumowanie Postęp realny!!! Postęp wirtualny???

Dziękuję za uwagę