Prof. dr hab. med. Maciej Banach Kierownik Zakładu Nadciśnienia Tętniczego Katedra Nefrologii i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-549 Łódź, ul. Żeromskiego 113 Łódź, dn. 10 października 2016r. RECENZJA PRACY DOKTORSKIEJ Lek. Jacek Niedziela Rokownicze znaczenie utraty masy ciała u chorych z przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą typu 2. Przewlekła niewydolność serca (NS) jest złożonym problemem klinicznym, a częstość jej występowania w populacji Polski i Europy wzrasta w ostatnich latach. Przyczyn tego zjawiska jest zapewne wiele, w tym m.in. starzenie się społeczeństwa czy też nieskuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego (prewencja pierwotna) czy choroby niedokrwiennej serca (prewencja wtórna). Wyzwaniem dla lekarzy jest także bardzo złe rokowanie pacjentów z przewlekłą NS, ponieważ śmiertelność 5-letnia może wynosić nawet 50%. Problem diagnostyczny i terapeutyczny tej jednostki chorobowej wynika także z faktu, że jest wiele potencjalnych czynników ryzyka, które mogą prowadzić do wystąpienia NS, wciąż także nie wszystkie mechanizmy w przebiegu tej choroby są znane. Przykładem mogą być np. wyniki badań UNIVERSE, CORONA oraz GISSI-HF, które wykazały, że stosowanie statyn nie poprawia rokowania pacjentów z NS, a może je nawet pogarszać. Stąd powstała hipoteza endotoksynowo-lipoproteinowa, która zakłada, że nie należy zmniejszać poziomu cholesterolu całkowitego u osób z NS. Pojawiła się także ostatnio nowa hipoteza, obecnie badana przez Recenzenta niniejszej dysertacji, że sarkopenia, nierzadko występująca w przebiegu tej choroby, która pogarsza rokowanie pacjentów z NS, jest także powodem nieskuteczności statyn, których mechanizm działania, w tym uszkodzenie mięśni na poziomie mitochondriów może także prowadzić do sarkopenii. Być może więc brak efektywności 1
statyn u chorych z NS może wynikać nie z braku efektu obniżania cholesterolu, a z nasilenia procesu sarkopenii. Podobnie sytuacja wygląda u osób z nadwagą i otyłością, ponieważ prawidłowe lub niskie BMI pacjentów z NS wcale nie oznacza lepszego rokowania. Doktorant słusznie zauważa pewne braki i rozbieżności w istniejących rekomendacjach, szczególnie dotyczące zaleceń co do postępowania z nadwagą/otyłością dotyczących chorych z NS i cukrzycą. Nie mam zatem najmniejszych wątpliwości, że temat podjęty przez Doktoranta jest innowacyjny i ważny, doskonale wpisując się w aktualnie toczone dyskusje oraz badania, a jego wyniki mogą być punktem wyjścia do dalszych badań epidemiologicznych, które mogłyby stanowić podstawę do uaktualnienia istniejących wytycznych. Przedstawiona do recenzji dysertacja liczy łącznie 71 strony, 6 tabel i 4 ryciny, a piśmiennictwo składa się z 94 pozycji, aktualnych i dobranych w bardzo umiejętny sposób. We wstępie Doktorant w sposób niezwykle skrótowy przedstawia informacje na temat epidemiologii niewydolności serca, czynników ryzyka, a także zjawiska odwrócenia rokowania (paradoksu) w przypadku hipercholesterolemii oraz nadwagi/otyłości u chorych z niewydolnością serca. W sposób bardzo zwięzły doktorant uzasadnia także dlaczego podjął się niniejszych badań. Pomimo skrótowego podejścia (bardziej publikacyjnego niż charakterystycznego dla dysertacji) wstęp jest napisany w sposób przemyślany, z uwzględnieniem najważniejszych wyników badań. Głównym założeniem prac było zbadanie czy współwystępowanie cukrzycy u chorych z NS modyfikuje rokownicze znaczenie utraty masy ciała. Założenie to Doktorant realizuje poprzez 4 główne cele badania: (1/2) porównanie charakterystyki i zmian masy ciała w przebiegu NS oraz rokowania pacjentów z NS z lub bez cukrzycy typu 2; (3) ustalenie czy związek pomiędzy utratą masy ciała u chorych z NS a rokowaniem różni się u osób z cukrzycą i bez tej choroby oraz (4) czy w podgrupie pacjentów z NS i DMt2 utrata masy ciała nie mniej niż 7,5% pogarsza rokowanie. Materiał i metody: Wszystkie badania Doktorant przeprowadził powszechnie uznanymi metodami, według obowiązujących na świecie standardów. Metody statystyczne zostały dobrane właściwie do projektu badania i charakterystyk badanych grup i nie budzą wątpliwości. Recenzent pragnie zwrócić uwagę na dużą dokładność i staranność opisu zastosowanych metod, badanych parametrów i przeprowadzonych analiz. 2
Warto tutaj zwrócić szczególną uwagę na siłę statystyczną badania, do którego ostatecznie włączono prawie 1000 pacjentów, co pomimo retrospektywnego charakteru niniejszej analizy pozwala traktować ją jako bardzo ważną w tym temacie, dającą podstawy do dalszych dobrze zaplanowanych subanaliz/analiz post-hoc opublikowanych badań randomizowanych oraz dużych badań kohortowych. Wyniki: Wyniki przeprowadzonych badań zaprezentowano w sposób przejrzysty, z odpowiednią do charakteru badań liczbą tabel, ułatwiających zapoznanie się z pracą. Zapewne dane byłyby jeszcze bardziej przejrzyste, jeśli doktorant przedstawiłby wyniki wszystkich analiz w podgrupach w postaci wykresów/rycin. To na co jednak należy zwrócić szczególne uwagę, to fakt, że przedstawione wyniki są bardzo wartościowe i istotne także z punktu widzenia klinicznego, które w ważny sposób uzupełniają aktualną wiedzę, która jest wciąż bardzo ograniczona, jeśli chodzi o właściwe zrozumienie utraty masy ciała i wpływu tego zjawiska na rokowanie u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami współistniejącymi. Dyskusja: Doktorant w sposób wyczerpujący i wnikliwy omawia oraz poddaje analizie uzyskane wyniki z danymi zawartymi w aktualnym piśmiennictwie. Nie zapomina także (co niezwykle ważne!) o prezentacji słabych stron badania. Przedstawiona dyskusja świadczy o dużej dojrzałości naukowej badacza, bardzo dużej wiedzy ogólnej i co ważne zdolności do krytycznej oceny uzyskanych wyników. Podsumowanie: Autor badania w sposób opisowy podsumowuje uzyskane wyniki, które stanowią bezpośrednią odpowiedź na cele i założenia pracy doktorskiej. Uwagi: Do najważniejszych uwag i ograniczeń należą (podanych w sposób chronologiczny): - W większości ocenianych dysertacji spis skrótów oraz zestawienie rycin i tabel znajduje się na końcu pracy. Jeśli nawet Doktorant postanowił zmienić ten sposób prezentacji tych danych, to konsekwencja nakazywałaby także przedstawienie streszczenia w języku polskim i angielskim na początku pracy. 3
- Wstęp: Wstęp jest typowym wstępem publikacji naukowej, a nie doktoratu. W opinii Recenzenta jest on zbyt powierzchowny i w niewielkim stopniu uzasadnia podjęcie tak ważnego tematu badań naukowych. Doktorant powinien szczegółowo przedstawić epidemiologię NS, najważniejsze czynniki ryzyka, przyczyny złego rokowania, a następnie szczegółowo opisać mechanizm paradoksu czynników ryzyka w przebiegu NS, co należałoby opatrzyć właściwymi rycinami. Brakuje także merytorycznego uzasadnienie dlaczego cukrzyca miałaby modyfikować rokownicze znaczenie utraty masy ciała w tej grupie pacjentów. Dostępnych jest wiele publikacji, które omawiają to zjawisko (utraty masy ciała w NS) w sposób szczegółowy, w tym m.in. najnowsza praca Recenzenta (Ann Med. 2016; DOI: 10.1080/07853890.2016.1197415). - Metodologia: w dysertacji brakuje merytorycznego uzasadnienia dlaczego wprowadzano punkt odcięcia dla utraty masy ciała nie mniej niż 7,5%. Powinno być to zapewne szczegółowo omówione we Wstępie, gdyż zapewne wynika z dostępnych badań, a jeśli nie, Doktorant powinien to szczegółowo uzasadnić w Metodyce pracy. - Metodologia: niezwykle ciekawym zagadnieniem niniejszej pracy, chociaż Recenzent zdaje sobie sprawę, ze wykraczałoby to poza założenia niniejszego doktoratu, byłaby ocena rokowania utraty masy ciała powyżej/poniżej 7,5% u pacjentów z NS i DMt2 z BMI w przedziale 20-25 (prawidłowy BMI). Pojawia się bowiem także pytanie na ile cukrzyca typu 2 modyfikuje zwiększone ryzyko niskiego BMI (kacheksji) u chorych z NS. - Wyniki: przedstawiając wyniki profilu lipidowego Doktorant powinien pamiętać, że w Polsce i w wielu krajach Europy naprzemiennie stosuje się zarówno wartości podawane w mmol/l, a także w mg/dl, co więcej największe laboratoria certyfikowane w Polsce podają wyniki profilu lipidowego w mg/dl, dlatego docelowo w publikacji Doktorant powinien używać obu jednostek. - Wyniki: Biorąc pod uwagę uzyskane wyniki wydaje się, że niezwykle ciekawe byłoby przeprowadzenie wieloczynnikowej regresji logistycznej w celu poszukiwania jakie czynniki niezależnie (poza samą utratą masy ciała nie mniej niż 7,5%) wiązały się z gorszym rokowaniem. Wówczas być może byśmy mogli odpowiedzieć na pytanie co do (pato)mechanizmów tego zjawiska. W opinii Recenzenta Tabela 4 na stronie 44 w sposób selektywny odpowiada na to pytanie, co więcej jeśli Doktorant twierdzi, że przedstawione czynniki są niezależne, to jaki poziom istotności był założony na wstępie dla p dla wykazania tej niezależności, ponieważ dla kilku parametrów 4
p jest >0,05 a nawet >0,1 (wartość, którą przy odpowiednim uzasadnieniu czasami zakłada się jak wartość odcięcia). Recenzent pragnie jeszcze raz pogratulować Doktorantowi i Promotorowi niniejszej pracy, podkreślając, że wszystkie powyższe uwagi w żaden sposób nie umniejszają najwyższej oceny niniejszej dysertacji. Mają one jedynie na celu zwrócenie uwagi na miejsca, na które także mogą zwrócić recenzenci prac, które powstaną na bazie niniejszej pracy doktorskiej. Recenzent nie ma także wątpliwości, że wyniki niniejszej dysertacji zasługują na to być opublikowane w najlepszych czasopismach kardiologicznych świata. Ocena końcowa: Przedstawiona mi do recenzji praca stanowi w pełni samodzielne i logiczne rozwiązanie dobrze sformułowanego i bardzo interesującego problemu badawczego. Warto w tym miejscu ponownie podkreślić innowacyjność i ważność kliniczną badania, a także ogrom pracy, który Doktorant włożył w przygotowanie dysertacji, a także znaczenie tej pracy dla dalszych badań nad rolą utraty masy ciała i paradoksu otyłości w populacjach pacjentów z niewydolnością serca. Badania przeprowadzono przy zastosowaniu powszechnie uznanych metod. Wyniki zanalizowano stosując właściwie dobrane metody statystyczne, a następnie przeprowadzono wnikliwą dyskusję w świetle najnowszej literatury przedmiotu. Rozprawę doktorską lekarza Jacka Niedzieli przychodzi mi ocenić bardzo wysoko, zwracając uwagę na jej innowacyjność, znaczenie poruszanego tematu oraz na dużą wartość uzyskanych wyników. Zatem z pełnym przekonaniem zwracam się z wnioskiem do Wysokiej Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie lekarza Jacka Niedzielę do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Chciałbym także wnioskować o wyróżnienie recenzowanej pracy. Prof. dr hab. n. med. Maciej Banach 5