RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1838670 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 0.12.0 08876.7 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 14..09 Europejski Biuletyn Patentowy 09/42 EP 1838670 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. C07D9/88 A61P9/12 A61K31/403 A61P9/04 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania karwedilolu i jego enancjomerów (30) Pierwszeństwo: EP0406438 09.12.04 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03..07 Europejski Biuletyn Patentowy 07/40 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.03. Wiadomości Urzędu Patentowego 03/ (73) Uprawniony z patentu: ZaCh System S.p.A., Bresso, IT (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1838670 T3 TREPAT GUIXER Elisenda, Sta Perpetua de Mogoda, ES MUNOZ ALVAREZ Anna, Sta Perpetua de Mogoda, ES POMARES MARCO Marta, Sta Perpetua de Mogoda, ES MARQUILLAS OLONDRIZ Francisco, Sta Perpetua de Mogoda, ES (74) Pełnomocnik: Sulima Grabowska i Sierzputowska Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. rzecz. pat. Sulima Zofia 00-96 Warszawa skr. poczt. 6 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
SGS-8/VAL EP 1 838 670 B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania karwedilolu, jak również jego optyczne czynnych enancjomerów R i S oraz mieszanin tych enancjomerów, a w szczególności dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania karwedilolu i jego enancjomerów, charakteryzującego się tym, że jako rozpuszczalnik reakcyjny stosuje się octan etylu. [0002] Karwedilol, (±)-1-(karbazol-4-iloksy)-3-[[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino]-2- propanol, jest nieselektywnym blokerem β-adrenergicznym o aktywności blokującej α 1. Karwedilol jest składnikiem czynnym COREG i jest wskazany do leczenia zastoinowej niewydolności serca i w przypadku prowadzenia pacjenta z nadciśnieniem. [0003] Karwedilol po raz pierwszy opisano w US 4 03 067 (Boehringer Mannheim GmbH), a opisane tam wytwarzanie odpowiada następującemu schematowi reakcji: 4-(2,3-epoksypropoksy)karbazol 2-(2-metoksyfenoksy)etyloamina karwedilol [0004] W celu łatwiejszego opisywania związki pośrednie 4-(2,3-epoksypropoksy)karbazol i 2-(2-metoksyfenoksy)etyloamina będą wskazywane poniżej również jako odpowiednio EPOC i MFA. [000] Zgodnie z US 4 03 067, reakcję pomiędzy EPOC i MFA korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, który jest obojętny w warunkach reakcji, na przykład w toluenie, dioksanie, eterze dimetylowym glikolu etylenowego, izopropanolu lub dimetyloformamidzie. [0006] W przykładzie 2 w US 4 03 067, karwedilol wytwarza się drogą reakcji EPOC z MFA w eterze dimetylowym glikolu etylenowego jako rozpuszczalniku reakcyjnym. Su-
2 2 30 3 rowy karwedilol następnie rozciera się z eterem dietylowym i rekrystalizuje z octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się czystą postać II karwedilolu (t.t. 114 C-1 C). [0007] Jak opisano w US 4 697 022, wytwarzanie enancjomerów karwedilolu przebiega zgodnie z takim samym schematem reakcji. W przykładach 7 i 8 w US 4 697 022, (R) i (S)-karwedilol wytwarza się z odpowiednich enancjomerów EPOC drogą reakcji z MFA w izopropanolu. [0008] Sposób wytwarzania karwedilolu lub jego enancjomerów opisany w US 4 03 067 i US 4 697 022 ma pewne wady, głównie z uwagi na powstawanie bis-zanieczyszczeń pochodzących z reakcji 2 równoważników molowych EPOC z 1 równoważnikiem molowym MFA. [0009] Wady te można przezwyciężyć dzięki użyciu wysokiego namiaru (powyżej 2,8) MFA, jak opisano w WO02/00216 (Teva Pharmaceutical Industries) albo dzięki użyciu benzylowej pochodnej MFA (benzylo-mfa), jak opisano w EP 0 918 0 (Egis Gyogyszergyar). [00] Jednakże oba alternatywne sposoby nie są korzystne w przemyśle, gdyż wymagają stosowania dużej ilości reagentów (MFA), które pozostają nieprzereagowane i należy je odzyskiwać z mieszaniny reakcyjnej, albo dodać kolejny etap (odbenzylowanie) w procesie. [0011] Obecnie odkryliśmy ulepszony sposób wytwarzania karwedilolu, niewykazujący wad znanych już sposobów i umożliwiający wytwarzanie karwedilolu lub jego enancjomerów z dobrą wydajnością i o wysokiej czystości. [0012] Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania karwedilolu lub jego enancjomerów drogą reakcji EPOC lub jego enacjomerów z nadmiarem MFA, charakteryzujący się tym, że rozpuszczalnikiem reakcyjnym jest octan etylu. [0013] Ulepszony sposób będący przedmiotem niniejszego wynalazku ma tę zaletę, że nie wymaga dodatkowego etapu syntezy, ani też wysokiego nadmiaru MFA, a ponadto umożliwia prowadzenie całego procesu z użyciem tego samego rozpuszczalnika, octanu etylu, który jest tym samym rozpuszczalnikiem stosowanym również do końcowego oczyszczania/krystalizacji produktu. [0014] Fachowiec może łatwo potwierdzić, że takie same zalety można osiągnąć w wyniku zastosowania innych estrów kwasu octowego, takich jak octan izopropylu i tym podobne, jako rozpuszczalnika reakcyjnego. Wyłącznie z przyczyn praktycznych octan etylu jest korzystnym rozpuszczalnikiem w sposobie będącym przedmiotem niniejszego wynalazku. [00] Dla fachowca oczywista jest zaleta ta wynikająca z zastosowania takiego samego rozpuszczalnika reakcyjnego w całym procesie. Jednakże zastąpienie octanem etylu roz-
3 puszczalników reakcyjnych opisanych w literaturze stanowi rozwiązanie problemu dotyczącego znanych sposobów, które nie może wynikać ze stanu techniki. [0016] Faktycznie, w US 4 03 067 i US 4 697 022 opisano szereg rozpuszczalników użytecznych w reakcji EPOC lub jego enancjomerów z MFA, lecz wszystkie te rozpuszczalniki muszą być obojętne w warunkach reakcji. Octan etylu jest estrem i jako pochodna karbonylowa, nie może być brany pod uwagę jako obojętny rozpuszczalnik w obecności amin jako reagentów (ogólna informacja: patrz Jerry March - Advanced Organic Chemistry Wydanie trzecie, 198, John Wiley & Sons - strona 37). [0017] W rzeczywistości, w sposobie będącym przedmiotem niniejszego wynalazku pewne zanieczyszczenia pochodzące z zastosowania octanu etylu można wykryć w mieszaninie reakcyjnej, jak również w surowym karwedilolu. Tymi zanieczyszczeniami są głównie acetylo-karwedilol i acetylo-mfa o wzorze Acetylo-karwedilol Acetylo-MFA 2 [0018] Jednakże ilość tych zanieczyszczeń w mieszaninie reakcyjnej wynosi zawsze poniżej 0,% i można je łatwo usunąć z produktu końcowego drogą krystalizacji w octanie etylu zgodnie ze znanymi sposobami. [0019] W dodatku, octan etylu jest konkretnie wymieniony jako bezużyteczny rozpuszczalnik w reakcji tego rodzaju. Patrz w szczególności EP 0 918 0, gdzie opisano, że w wyniku zastąpienia eteru dimetylowego glikolu etylenowego octanem etylu w reakcji pomiędzy EPOC i benzylo-mfa, praktycznie nie zachodzi reakcja. [00] W sposobie będącym przedmiotem niniejszego wynalazku stosuje się nadmiar MFA w stosunku do EPOC lub jego enancjomerów. Korzystnie nadmiar molowy wynosi od 1,:1 do 2,:1, najkorzystniej od 1,8:1 do 2,2:1. Jeszcze korzystniej molowy stosunek MFA:EPOC wynosi 2:1. [0021] Reakcję pomiędzy EPOC lub jego enancjomerami i MFA prowadzi się podczas ogrzewania.
4 2 30 3 [0022] Temperatura reakcji wynosi korzystnie od 0 C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Korzystniej reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 78 C). [0023] Zazwyczaj reakcja przebiega do końca w ciągu kilku godzin, w zależności od temperatury reakcji. [0024] Sposób będący przedmiotem niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się do wytwarzania karwedilolu, korzystnie do wytwarzania postaci II karwedilolu. [002] Surowy karwedilol lub enancjomery surowego karwedilolu wydziela się z mieszaniny reakcyjnej drogą chłodzenia w 0 C - C po przesączeniu przez węgiel aktywny, dodany na koniec do mieszaniny reakcyjnej. [0026] Otrzymany surowy wilgotny karwedilol lub enancjomer karwedilolu następnie oczyszcza się drogą krystalizacji w octanie etylu zgodnie ze znanymi sposobami. [0027] Karwedilol i jego enancjomery otrzymuje się z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości. [0028] Karwedilol i enancjomery karwedilolu otrzymywane sposobem będącym przedmiotem niniejszego wynalazku są szczególnie odpowiednie do zastosowania farmaceutycznego. [0029] Zatem środki farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość karwedilolu lub jego enancjomeru, wytwarzanego sposobem według niniejszego wynalazku, w mieszaninie z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem są kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku. [0030] Korzystnymi środkami farmaceutycznymi według niniejszego wynalazku są tabletki, jeszcze korzystniejsze są tabletki zawierające karwedilol. [0031] Szczególnie korzystnymi środkami farmaceutycznymi są tabletki zawierające postać II karwedilolu. [0032] Środki farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają zwykły farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i można je wytwarzać zwykłym sposobem. [0033] Praktyczna postać sposobu będącego przedmiotem niniejszego wynalazku jest następująca. [0034] Octan etylu, węgiel aktywny, EPOC i nadmiar molowy MFA dodaje się do reaktora i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 6 godzin. [003] Następnie węgiel aktywny odsącza się i otrzymany roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, a potem do około 0 - C i utrzymuje ją podczas mieszania. [0036] Kryształy oddziela się przez odwirowanie i przemywa octanem etylu.
2 30 3 [0037] Otrzymany surowy wilgotny karwedilol rozpuszcza się w octanie etylu przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. [0038] Po ochłodzeniu, rozdzieleniu przez odwirowanie i wysuszeniu otrzymuje się czystą postać II karwedilolu. [0039] W celu lepszego zilustrowania wynalazku podano następujące przykłady. Przykład 1 [0040] Do reaktora wprowadzono około 4 części octanu etylu w trakcie mieszania. Dodano około 1,4 części MFA, około 0,04 części węgla aktywnego i około 1 część EPOC. [0041] Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin octanu etylu (około 78 C). [0042] Mieszaninę reakcyjną mieszano w około 78 C przez około sześć godzin. [0043] Przebieg reakcji kontrolowano metodą TLC. [0044] Gdy reakcja przebiegła do końca, mieszaninę przesączono w temperaturze nie niższej niż 6 C w celu oddzielenia węgla aktywnego. [004] Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie do około 0 - C i mieszano przez około 1 godzinę. [0046] Otrzymane kryształy oddzielono przez odwirowanie i przemyto je około 1 częścią octanu etylu. [0047] Otrzymany wilgotny surowy karwedilol wprowadzono do reaktora ze stali nierdzewnej i dodano około 6 części octanu etylu i 0,04 części węgla aktywnego. [0048] Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin octanu etylu (około 78 C) aż do rozpuszczenia kryształów. Mieszaninę mieszano w około 78 C przez około 1 godzinę, a następnie przesączono w temperaturze nie niższej niż 6 C w celu oddzielenia węgla aktywnego. [0049] Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do około C, a potem do około 0 - C i mieszano przez około 1 godzinę. [000] Otrzymane kryształy oddzielono przez odwirowanie i przemyto około 1 częścią octanu etylu. [001] Wilgotny skrystalizowany karwedilol wprowadzono do reaktora ze stali nierdzewnej i dodano około 4 części octanu etylu. [002] Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin octanu etylu (około 78 C) aż do rozpuszczenia się kryształów. [003] Mieszaninę mieszano w około 78 C przez około 1 godzinę i przesączono w temperaturze nie niższej niż 6 C. [004] Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do około C, a następnie do około
6 0 - C i mieszano przez około 1 godzinę. [00] Otrzymane kryształy oddzielono przez odwirowanie i przemyto około 1 częścią octanu etylu. [006] Wilgotny produkt wysuszono w suszarce w 0 C aż do momentu gdy nie wykrywano pozostałości rozpuszczalnika, octanu etylu. [007] Wydajność: około 1,0 do 1, części czystego karwedilolu na 1 część EPOC. Przykład 2 [008] Zasadniczo otrzymano takie same wyniki przez powtórzenie procedury opisanej w przykładzie 1, lecz prowadząc reakcję w temperaturze 70 C, 60 C i 0 C, przy przedłużonym czasie reakcji odpowiednio do 8 godzin, godzin i 16, godziny. Przykład 3 [009] Procedurę opisaną w przykładzie 1 powtórzono i otrzymano zasadniczo podobne wyniki z użyciem stosunku molowego EPOC:MFA wynoszącego 1:1,, 1:1,7, 1:1,8 i 1:2,2. Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania karwedilolu lub jego enancjomerów drogą reakcji 4-(2,3-epoksypropoksy)karbazolu lub jego enancjomerów z nadmiarem 2-(2-metoksyfenoksy)etyloaminy, znamienny tym, że rozpuszczalnik reakcyjny stanowi ester kwasu octowego. 2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik reakcyjny stano- wi octan etylu. 3. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym 2-(2-metoksyfenoksy)etyloaminę stosuje się w nadmiarze molowym od 1,:1 do 2,:1. 4. Sposób według zastrzeżenia 3, w którym nadmiar molowy wynosi od 1,8:1 do 2,2:1. 2. Sposób według zastrzeżenia 4, w którym nadmiar molowy wynosi 2:1. 6. Sposób według zastrzeżenia 1, wytwarzania postaci II karwedilolu, znamienny tym, że temperatura topnienia wynosi 114-1 C. Uprawniony: Pełnomocnik: ZaCh System S.p.A mgr inż. Zofia Sulima Rzecznik patentowy