Rola chirurgii w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka stercza

Rola chirurgii w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka stercza Andrzej Borkowski Klinika Urologii Warszawski Uniwersytet Medyczny Jastrzębia Góra, 8-98 9 maja 2009

Dlaczego urolodzy? Urolodzy są jedynymi specjalistami, którzy widzą zdrowego męŝczyznę i męŝczyznę z ryzykiem, chorego z BPH, chorego we wczesnym, miejscowo zaawansowanym, rozsianym stadium CaP,, chorego który umiera z powodu CaP. Urolodzy doskonale wiedzą iŝ są inne opcje niŝ chirurgia, aby leczyć, wyleczyć lub zapewnić leczenie paliatywne choremu na raka stercza i zdolni rozpoznać chorych, którzy skorzystają z innych form leczenia ( w tym leczenia skojarzonego). jako jedyni potrafią leczyć powikłania po wszystkich opcjach leczenia. Van Poppel Eur Urol 2008; 54: 1440-01 01

Miejscowo zaawansowany rak stercza - definicja T3a naciek poza torebkę (Extra(E CapsularExtension) T3b naciek pęcherzyków nasiennych SV Dyskutowane T3-4, N+/ -,, M0 *** Inne czynniki poza stanem zaawasowania T, mają olbrzymi wpływ na rokowanie : Przed leczeniem Gleason score,, PSA, Po prostatektomii dodatkowo: obecność komórek nowotworowych w linii cięcia (Surgical( Margins), ECE, N+, SV+, PSA DT.

Jak zdefiniowć High risk CaP Brak ścisłych kryteriów Przyczyny błędów: DRE nie rozpoznaje 30-50% ECE Wysoki stopień Gleasona w biopsji często downgrading downgrading w ocenie hist-pat po R.P. PSA odzwierciedla nie tylko masę guza, ale i masę BPH oraz prostatitis Nomogramy brak progu odcięcia między high and low risk Opieranie się na tych parametrach w ocenie ryzyka progresji, moŝe prowadzić do wyboru hormonoterapii kosztem leczenia radykalnego (rtx( lub P.R.). Yossepowitch,, J Urol 2007 178: 493-499 499

Definicje raka stercza o wysokim ryzyku progresji - Yossepowitch,, J Urol 2007 178: 493 2007 178: 493-499499

Prawdopodobieństwo przeŝycia wolnego od wznowy w zaleŝności od definicji CaP wysokiego ryzyka Yossepowitch,, J Urol 2007 178: 493-499 499 PFP=progression free probability

RP przy Gleason 8-10 448 chorych z 6419 (7.8%) 10 lat 202 0 lat Bez wznowy biochemicznej 36% - Z terapią adjuwantową 52% - Bez terapii adjuwantowej 23% DSS 85% 58% Lau at al.. Mayo Clinic J.Urol 2002 63 z 752 chorych DSS 64% Porter et al. J.Urol 2006

Miejscowo zaawansowany rak stercza - staging Określenie T przed prostatektomią radykalną i radioterapią niepewne Mimo znacznego postępu badania obrazowe w coddziennej praktyce nieznacznie tylko lepsze od DRE, nomogramy mogą zwiększyć dokładność określenia T. 8-27% ct3 downstaging do pt2 (najnowsze serie Walsh 10%, ale Van Popel 23 %) Tak naprawdę (zwłaszcza w seriach radioterapii) mamy do czynienia z pt2pno-pt4pn1 pt4pn1

Miejscowo zaawansowany rak stercza - definicja 8-48% chorych z ct3 pn+ + po operacji (Ward( Dla Gleason 8, PSA 4-10ng/ml 4 32% pn+ ( Staging limadenektomia obowiązkowa (Wirth( Ward 2005) + (Puppo 1997) Wirth 2007) *** Czy zasada limfadenektomii przed leczeniem nadal obowiązuje?? (lepszy staging w badaniach obrazowych + coraz mniejsza chorobowość radioterapii i prostatektomii radykalnej = praktycznie niestosowana)

Treatment of prostate cancer High-grade PIN Localised prostate cancer Locally advanced Metastatic disease Hormone insensitive TxN0M0 T3-4 D1.5 D2 D2.5 D3 Time (years) Radical prostatectomy Radiotherapy Watchful waiting Radiotherapy Hormonal therapy Hormonal therapy! Chemotherapy

Miejscowo zaawansowany rak stercza current practice Dane SEER w USA (1995-2001) Radioterapia 6.5 x częstsza niŝ chirurgia 12% - radykalna prostatektomia 30% - poniŝej 55 roku Ŝycia (Denberg 2006)

EUA Guidlines 2008 Dotychczas odradzano RP w przypadku ct3 CaP głównie z powodu zwiększonego ryzyka SM+, N + czy M+ Wykazano zdecydowaną wyŝszość radioterapii z hormonoterapią nad samą radioterapią but it did not show its superiority over radical prostatectomy (Bolla,, Lancet 2002)

EUA Guidlines 2008 W ostatnich latach obserwujemy zwiększone zainteresowanie powrotem RP w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka stercza chociaŝ jej rola ciągle kontrowersyjna, staje się coraz bardziej oczywiste Ŝe chirurgia ma swoje miejsce w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej ct3 często overstaging : 13-27% Szczególne wskazania do RP: PSA < 20 ng/ml, ct3a, biopsy Gleason 8

Dlaczego nie RP w stadium ct3 Nie uda mi się wyleczyć tego chorego MoŜe być nierozpoznany uogólniony rozsiew MoŜe być pt3b = metastatic (?) MoŜe być N+ = niewyleczalny (?) MoŜe być T4 uszkodzę zwieracz, rectum Na pewno będą dodatnie marginesy To dam hormony i skieruję na radioterapię Van Poppel Sztokholm 2009 Congress EAU

Dlaczego radioterapia w ct3? Wyniki 3 prospektywnych randomizowanych badań klinicznych EORTC (22863) M.Bolla RTOG (85-31, 86-10, 92-02 ) M.Pilepich, Roach *** Te badania wykazały Ŝe wyniki po RT +ADT lepsze niŝ po samej RT *** Te badania, ani Ŝadne inne, nigdy nie wykazały wyŝszości RT (+/- ADT) > PR

EORTC 22863, M.Bolla et al., Lancet, 2002 Overall survival

RT czy RP? Brak prospektywnych randomizowanych doświadczeń klinicznych, aby umoŝliwić porównanie Konieczność oparcia się o obserwacje porównawcze, publikowane wyniki, rejestry nowotworowe Obserwacje po radioterapii < 10 lat

PORÓWNAJMY WYNIKI ODLEGŁE

Meta analiza RTOG trials Roach M, Pilepich MV et al.. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 609-15 Tylko RT bez hormonoterapii 1557 chorych 1975-1992 Podgrupa 1 (Gleason 2-6, T1-2Nx) 5 i 10 letnie: CSS 96% i 86%, OS 85% i 59%, Podgrupa 2 (Gleason 2-6, T3Nx albo N+, Gleason 7 T1-2 Nx) 5 i 10 letnie: CSS 94% i 75%, OS 82% i 50 %, Podgrupa 3 (Gleason 7, T3Nx albo Gleason 7 N+ albo Gleason 8-10, T1-2 Nx) 5 i 10 letnie: CSS 83% i 62%, OS 68 i 32%,

Do RP kwalifikowano chorych z mniejszym ryzykiem progresji- częsty argument zwolenników radioterapii Hsu ChH VanPoppel H. Eur Urol 2007; 51: 121-129 129 0cenie poddano 140 z 200 chorych z jednostronnym ct3. Tylko DRE+ (wykluczono ct3 by TRUS, bez DRE+), kaŝdy Gleason (44% 7), kaŝde PSA(22% > 20 ng/ml), 23.5%-T2, 56.5% pt3, 16% pt3b, 4% pt4 5 i 10 letnie: OS 95.9% i 77%, CSS 98.7% i 91.6%, BPFS 59.5% i 51.1%, 5 CPFS 95.9% i 85.4% Meta analiza RTOG trials Roach M, Pilepich MV et al.. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 609-15 Nawet dla podgrupy 1 o najmniejszym ryzyku (Gleason( 2-6), T1-2Nx 5 i 10 letnie: OS 85% i 59% CSS 96% i 86%

1993-2006 695 chorych z ct3 CaP 5 Klinik Europejskich 302 RT ( protokół MD Anderson 78 Gy + ADT) 393 RP Wyniki RT: porównywalne z RP przy PSA<7, zbliŝone dla męŝczyzn > 60 roku Ŝycia, gorsze w pozostałych przypadkach Djavan B et al.. Eur Urol suppl, 2008, 7, 3 streszczenie 130

RP + hormonoterapia versus RT + hormonoterapia Mała liczba chorych stadium B2 i C RP + hormonoterapia 5 letnie: CSS 96.6%, PFS 90.5% RT + hormonoterapia 5 letnie: CSS 84.6%, PFS 81.2% Akakura K et al. Urology 1999; 54: 313-18 18

Hsu ChH VanPoppel H. Eur Urol 2007; 51: 121-129 129 EORTC (Bolla) po 5 latach DSS 94%

Hsu ChH VanPoppel H. Eur Urol 2007; 51: 121-129 129 RTOG 86-10 JCO 2008 DSS po 10 latach 77%

Zelefsky MJ et al.. Eur Urol 2008; 53: 1172-1179 3D-CRT lub IMRT ( > 8100 cgy), krótkie neoadjuvant ADT, bez adjuvant ADT These results are et least comparable from reported outocomes from surgical series???? Nawet dla T3a są gorsze (20% T2?)

Zelefsky MJ et al.. Eur Urol 2008; 53: 1172-1179 ADT nie zastępuje potrzeby wysokich dawek napromieniania (IMRT) Po prostu nie znamy optymalnego czasu ADT przy wyŝszych dawkach RT. (EORTC 22863 i RTOG 85-31 niŝsze dawki napromieniowania) Czy radioterapeuci nie będą musieli na nowo okreslić schematu napromieniania, zwłaszcza czasu ADT (< 3lat??) podstawowego czynnika postępu w pracy Bolli

Freedland SJ, Partin AW, Humphreys EB i wsp.. Radical prostatectomy for clinical stage T3a disease. Cancer 2007; 109: 1273-78. 78. PC Walsh - seria 3397 chorych poddanych PR 62 (1.8%) T3a (naciekanie torebki jedno lub obustronne) Po 15 latach: BFS -49%, DSS -84%. śaden z męŝczyzn z tej grupy z czasem podwajania PSA > 9 miesięcy nie zmarł z powodu nowotworu.

LONG-TERM Survival ct1-2 PrCa All G I G II G III RPr RT WW 20 lat, 3159 pts, 1980-1997 Tewari et al, Urology 2006

RPr czy RT czy WW w stadium T1-T2 T2?? 1014 RPr 934 RT 1423 WW 15 lat 1980-1997 1997 O.S. C.S.S. 30% WW 79% 50% RT 87% 65% RPr 92% Przewaga przeŝycia nad WW (w latach) +4.6 dla RT,, +8.6 dla RPr Tewari et al.,urology, 68:1268-74, 2006

15y OS RPr vs RT vs WW RPr RT WW Connecticut Tumor Registry 1618 pts, 1990-1992 Albertson P et al. J urol 2007 P.Albertsen et al.,j.urol. 2007

CSS RPr vs RT vs WW RPr RT WW Connecticut Tumor Registry 1618 pts, 1990-1992 Albertson P et al.. J Urol 2007 P.Albertsen et al.,j.urol. 2007

Po RT u chorych z rakiem stercza w stadium T1-T2 T2 wyniki są gorsze niŝ po RP *** dlaczego miałaby być zalecana w stadium T3 zwłaszcza, Ŝe jej skuteczność wymaga ADT

Johnstone PAS, Ward KC, Goodman M i wsp.. Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer 2006; 106: 2603-09. 09. Baza SEER (Surveillance( Epidemiology and End Results) ) w USA prześledzono losy 1093 chorych z rakiem stercza w stadium T4, N+ lub N-, N, M0, leczonych PR, Rtx, Rtx +ADT, WW. Najlepsze przeŝycia po PR, zwłaszcza przy N+ ZbliŜone wyniki osiągnięto po Rtx +ADT Najkrótsze przeŝycia po WW

Opinia radioterapeuty BollaM Eur Urol 2008; 53:1104-08 08 From a radiation oncologist s viewpoint, surgery is not here a standard, but nowadays, due to individual or mass screening ct3 prostate cancer have a lower tumor burden and surgery may be considered for young patients,, by experienced surgeons who are are experienced in enhanced surgical techniques

Wszystkie dostępne źródła pokazują lepsze wyniki odległe po RP niŝ RT nawet z uŝyciem najnowszych technik napromieniania

Porozmawiajmy o local control

We recognize that only 25% of patients underwent posttreatment biopsy procedures to assess for local control Przetrwałe komórki nowotworowe u 38% chorych po RT, u których wykonano biopsję Zelefsky MJ et al.. Eur Urol 2008; 53: 1172-1179

Local control po RT Stare serie (70-79 79 Gy): 1/3 chorych w 2 lata po rtx komórki nowotworowe w biopsji. Vance W at al.. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 828-33 Nowe serie (81 Gy): wznowa biochemiczna 150/296(51%), biopsja tylko u 73/296 (25%). 28/73 biopsja dodatnia (38%) Zelefsky MJ et al.. Eur Urol 2008; 53: 1172-1179

Dodatnie marginesy (%) po RP u chorych z CaP w stadium T3 56% - Ward - 2005 56% Loeb - 2007 27% Carver - 2006 34% Hsu 2007 Ale my wiemy co przy SM+ - adjuwantowa RT A czy naprawdę wiemy co po RT - biopsja + RP u 38% chorych???

Ward JF, Sebo TJ, Blute ML i wsp. Salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: contemporary outcomes. JUrol 2005; 173: 1156-60. 60. Mayo Clinic: salvage surgery u 199 chorych z dodatnia biopsja po rtxterapii 22%- zbliznowacenie szyi pęcherza. Uszkodzenie odbytnicy stwierdzono u 5 % chorych po prostatektomii radykalnej i u 10% po cystoprostatektomii. Pełne trzymanie moczu (0 pieluszek) stwierdzono u 43% chorych w okresie nabierania doświadczenia i u 56% w ostatnich latach. Dalsze 20% chorych uŝywa 1 pieluszkę dziennie. Chorzy, u których moŝna było wykonać prostatektomię mieli lepsze rokowanie niŝ ci po cystoprostatektomii,, odpowiednio 10- letnie DFS 77% i 38% (p<0.001), a średnie RFS 8.7 lat i 4.4 lat (p<0.001).

Radioterapia po prostatektomii Badania kliniczne Obserwacja + radioterapia ratująca Case series W.J. Catalony Radioterapia bezpośrednia (adjuwantowa( adjuwantowa) Europejskie EORTC 22911 Amerykańskie SWOG 8794 Niemieckie ARO 96-02/AUO AP 09/95

Fig 3. Biochemical progression-free survival by surgical margin status and allocated treatment Van der Kwast, T. H. et al. J Clin Oncol; 25:4178-4186 2007 Copyright American Society of Clinical Oncology

EORTC 22911 Bezpośrednia radioterapia po RP TAK Zdecydowanie jeśli SM(+) ± ECE Przy SV+, Gleason >7 teŝ, ale mniejsza korzyść NIE jeśli SM(-) Zwłaszcza przy PSA poop.. <0,2 ng/ml i wysoka jakość oceny hist-pat pat. obserwacja TakŜe jeŝeli ECE+, SVI+, Gleason>7 Korzyść RT minimalna (niepewna) rozsiew juŝ nastąpił Van der Kwast et al., JCO 2007; 26: 4178

SM+ Czy zawsze adjuwantowa RT W przypadku masywnego naciekania linii cięcia, cia, zalecana adjuwantowa RT W przypadku naciekania ogniskowego (focal invasion), u chorych bojących się o niekorzystne objawy uboczne napromieniania po RP obserwacja aŝa do wznowy biochemicznej, oraz osiągni gnięcia kontynencji i wtedy salvage RT?

Salvage-RT and PSA at RT - 5 year bned - Author (year) <1 ng/ml 1-2 ng/ml >2 ng/ml Lange (1990) -- -- 21% Schild (1994) 78% -- -- Forman (1997) -- -- 22% Valicenti (1998) -- -- 10% Catton (2001) -- -- 04% Stephenson (2004) 53% 49% 21% Hagan (2004) 70% 48% <30%

Adjuwantowa hormonoterapia po P.R. w miejscowo zaaawansowanym CaP Badanie stadium leczenie progresja przeŝycie Messing Galetti Wirth Wirth pn+ + kastracja + + pt3 analogi + brak danych pt3-4p, flutamide + bez róŝnicy N0 T1b-T4 T4 casodex N0-1, M0 + bez róŝnicy Wirth Word J Urol 2007; 25: 169-176 176

N+ po RP u ct3cap Chorzy z ograniczonym, mikroskopowym naciekaniem(pn1a) wyniki jak przy N0 TakŜe przy nie więcej niŝ 2 zajętych węzłach (przy extended limfadenektomii) ) wyniki są dobre Briganti 2009;55:261-70 Briganti Eur Urol Radioterapia u chorych z N+ niezaleŝny wskaźnik wznowy biochemicznej Da Pozzo Eur Urol 2009 in press Konieczny trial przy N+ po RP : ADT, Rtx,, ADT +rtx+ Van Poppel Eur Urol 2009

RT mimo gorszych wyników odległych i local control *** zalecana w CaPcT3 *** ze względu na bezpieczeństwo, niŝszy odsetek objawów ubocznych, mniejszą uciąŝliwość leczenia niŝ RP???

Bezpieczeństwo RT? Po RT znacząco podwyŝszone ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów, zarówno w polu objętym napromienianiem jak i poza nim. Moon et al.,cancer 2007 Bostrom et al., Eur Urol 2007

ADT zwiększone ryzyko zgonów z przyczyn naczyniowo sercowych ( (CV death) 22816 chorych (RP/RT +/- ADT przez 36 m) 4810 ADT, 18006 bez ADT ADT 1.2 x większe ryzyko CV death RP + ADT (średnio 4.1 m) Saigal et al.,cancer 2007 Ryzyko CV death : 5.5% jeŝeli ADT, 2.0% bez ADT Tsai et al. JNCI 2007

Zaburzenia erekcji u chortych po rtx Campbell-Walsh Urology 2007

Powikłania rtx Campbell-Walsh Urology 2007

Frank SJ, Pisters LL, Davis J et al.. An assessement of quality of life following radical prostatectomy, high dose external beam radiation therapy and brachytherapy Iodine implantation as monotherapies for localized prostate cancer. J Urol 2007; 177: 2151-56. 56. Odpowiedzi na ankietę QoL u 625 chorych z PC leczonych ostatnio w M.D Andersen Cancer Center u których wykonywano prostatektomię radykalną, napromienianie w dawce 78 Gy,, lub brachyterapię z uŝyciem I 125 w dawce 145 Gy. Najlepiej trzymali mocz chorzy po napromienianiach Najmniej objawów podraŝnieniowych z układu pokarmowego i moczowego zgłaszali chorzy po prostatektomii radykalnej. Zaburzenia strefy seksualnej zgłaszali najczęściej chorzy po brachyterapii.

Powikłania po RP u chorych w stadium ct3- nowe serie Mayo Clinic 5652 RP (1987-97) 97) 842 (15%) ct3 Trzymanie moczu po roku 79% (no pads)- tylko 6% wymaga > 2 pieluszek dziennie, 0.5 % - AMS80 Rectal injury 1.6% ZwęŜenie szyi pęcherza 11.2% Zaburzenia erekcji 75.3% Powikłania ct3 = ct2 Ward JF et al. BJU Intern 2005; 95: 751-756 756

Późne następstwa pozostawienia stercza in n situ Campbell-Walsh Urology 2007 Po samej rtx - 36% TURP z powodu przeszkody, 20% ma wodonercze, 13 % nietrzymanie moczu Holzman 1991 Po samej rtx - 80% infekcje, 75% przeszkoda podpęcherzowa,, 45% krwiomocz 40% wodonercze Tomlison 1977 Po samym ADT > 50% wymaga TURP Studer Studer 2004

Dlaczego RP w CaPcT3

Dlaczego nie RP w stadium ct3 Nie uda mi się wyleczyć tego chorego MoŜe być nierozpoznany uogólniony rozsiew MoŜe być pt3b = metastatic (?) MoŜe być N+ = niewyleczalny (?) MoŜe być T4 uszkodzę zwieracz, rectum Na pewno będą dodatnie marginesy To dam hormony i skieruję na radioterapię Van Poppel Sztokholm 2009 Congress EAU

Dlaczego RP? RP moŝe wyleczyć wszystkich chorych z overstaged ct3 (pt2),, a takŝe znaczy odsetek, chorych z ECE, którzy nie będą nigdy wymagali ADT czy RT Chorzy nie wyleczeni monoterapią RP mogą mieć ciągle adjuvant or salvage RT +/- ADT

Fakt, Ŝe PR nie potrafi wyleczyć wielu chorych z CaP w stadium ct3 nie jest argumentem na korzyść RT, której wyniki nie są lepsze *** Wyniki leczenia chorych w zakresie CSS, poddanych pierwotnie PR (a w 40-50 % przypadków wyłącznie), a później ewentualnie poddanych ADT lub RTX są świetne i przewyŝszają wyniki nawet nowych technik radioterapii z ADT Van Poppel Eur Urol 2008; 54: 1440-01 01

Postępy w technice RP RP ciągły postęp techniczny i wzrost doświadczenia Laparoskopia i roboty, technika zabiegów otwartych Minimalna utrata krwi w wielu ośrodkach nie zamawia się krwi do operacji Malejący odsetek powikłań znaczny odsetek chorych trzyma mocz bezpośrednio po usunięciu cewnika Krótki pobyt w szpitalu, szybki powrót do pracy, (chorzy RT + ADT nie są nawet w połowie leczenia)

Pelvic Lymphnode Dissection 25-30 nodes per side Van Poppel Sztokholm 2009 Congress EAU

Right nerve sparing RPr Van Poppel Sztokholm 2009 Congress EAU

Apical section Non-Nerve Sparing Van Poppel Sztokholm 2009 Congress EAU

Far lateral incision EFP Van Poppel Sztokholm 2009 Congress EAU

Co zyskują chorzy T3CaP po RP w stosunku do radioterapii PSA po RP niezafałszowane przez ADT ustawia dalsze leczenie Dokładny staging pt2 (20-40%) unika jakiegokolwiek dalszego leczenia Napromieniani są tylko ci z dodatnimi marginesami 50-75% chorych unika ADT, u pozostałych moŝna ją opóźnić. (U chorych z obciąŝeniami sercowo-naczyniowymi korzyść z połączenia RT i ADT niwelowana przez CV death -d Amico JAMA, 2008; 299: 289-95) 95) ADT moŝe być opóźniona i dość precyzyjnie sterowana wyjściowym PSA i PSA DT (chorzy( z klinicznymi objawami rozsiewu, PSADT< 12m )

Prostatektomia radykalna u chorych z ct3a operator P.Walsh Freedland SJ i wsp. Cancer 2007;109:1273-8 Tylko 25 % chorych (z biochemiczną progresja i PSADT < 9 m) miało hormonoterapię *** Pilepich MV i wsp. III RTOG 85-31- hormonoterapia +rtx CSS 5 lat 94%, 10 lat 84%

ct3 CaP : Optymalne leczenie Nie wszyscy chorzy z CaP w stadium ct3 mogą być operowani i wtedy RT z ADT jest doskonałą alternatywą (lub tylko ADT) Obecnie jednak większości chorych z CaP w stadium ct3 musimy w pierwszym rzędzie proponować wybór RP

CaPcT3 multidisciplinary approach ct3cap wymaga często leczenia skojarzonego Rozpoczynając od RP moŝna wyleczyć tylko samym zabiegiem chorych z pt2, ale takŝe znaczny odsetek chorych z pt3 Niektórzy z nich będą wymagać natychmiastowej adjuwantowej RT PSA nie zafałszowane przez ADT pozwoli rozpoznać tych do salvage RT RT + ADT nie jest leczeniem z pierwszego wyboru wszystkich chorych z CaPcT3 Van Poppel Sztokholm 2009 Congress EAU