Jastrzębia Góra, 11 maja 2012

Transkrypt

1 V Pomorskie Spotkanie Uro-Onkologiczne Czy nadszedł już czas na systemowe leczenie uzupełniające raka nerki? Jastrzębia Góra, 11 maja 2012 Iwona Skoneczna Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie Kl. Onkologii CMKP, Europejskie Centrum Zdrowia Otwock

2 RCC: wyniki leczenia radykalnego 5-letnie przeżycia 97% II stopień = 65-80% III stopień = 40-60% IV stopień = 0 20% N % med czasu do nawrotu = ok. 2 lat G3 szybsze nawroty G1 późniejsze nawroty pt1a ==

3 RCC: wyniki leczenia radykalnego 172 pts, non-metastatic RCC radykalna chirurgia , MSKCC 40% populacji operowanej w MSKCC Choroba jednostronna N0 M0 po zabiegu radykalnym Bez leczenia uzupełniającego do czasu nawrotu Minimalnie 12-miesięczna obserwacja Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

4 172 pts, non-metastatic RCC radykalna chirurgia , MSKCC Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

5 RCC: 30% nawrotów po 7 latach miejscowe 5% systemowe 25%

6 Nawroty miejscowe raka nerki Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

7 Nawroty miejscowe raka nerki rzadko - ok. 2 14% większe ryzyko dla N+ oraz SM+ perinephric /renal vein extension wraz z kompletną resekcją chirurgiczną nie zwiększa ryzyka wznowy miejscowej mediana czasu do nawrotu ok. 12 miesięcy brak wyraźnego związku między nawrotami miejscowymi i systemowymi Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

8 Nawroty systemowe raka nerki Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

9 RCC: nawroty systemowe N+ vs N- N76% N+ 29% Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

10 RCC: nawroty systemowe: zajęcie żyły nerkowej RVI - RVI + 78% 50% Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

11 Nawroty systemowe raka nerki ok % wyższe odsetki w publikacjach starszych era przed TK ok 9-13% w seriach po częściowej nefrektomii (gł. T1-2) większe ryzyko przy LN+ oraz zajęciu żyły nerkowej związek z podtypami histologicznymi: mediana czasu do nawrotu ok. 16 miesięcy chorzy z rakiem nerki umierają w przebiegu wysiewu systemowego brak wyraźnego związku między nawrotami miejscowymi i systemowymi Patterns of Failure Following Surgical Resection of RCC, Rabinovitch JCO 1

12 RCC: czynniki ryzyka nawrotu systemowego po leczeniu radykalnym: *stopień zaawansowania *histologia *PS *cechy molekularne *technika chirurgiczna

13 RCC: modele prognostyczne dla oszacowania ryzyka nawrotu po radykalnym leczeniu chirurgicznym Johns Hopkins nomogram Cindolo nomogram (włosko-francuski) UCLA Integrated Staging System z TNM MSKCC nomogram (najnowszy z 2005: CC, TNM, wymiar guza, Fuhrman G, martwica, inwazja naczyniowa, objawy kliniczne) SSIGN Mayo Clinic

14 UISS = UCLA Integrated Staging System Zwalidowany, wykorzystany w badaniu ASSURE Wykorzystuje TNM 1997, G, ECOG PS Podział na 5 grup 5-letnie przeżycia: I 94% II 67% III 39% IV 23% V 0% System zmodyfikowano do 3 kategorii prognostycznych Dołączono charakterystykę molekularną p53 Zisman JCO 2001, Shvarts J Urol

15 zwalidowany model prognostyczny dla chorych po nefrektomii bez przerzutów SSIGN Stage - TNM Size największy wymiar guza Grade Necrosis obecność martwicy baza 1862 chorych, leczeni tylko chirurgicznie yr CSS dla sumy 0-1 = 96.5% 10 = 19.2% dodatkowy parametr - inwazja naczyniowa suma 7 to > 85% ryzyka przerzutów w ciągu 10 lat Ziguener R Eur Urol 2010, Pichler M J Urol 201

16 Leibovich score

17 Leibovich score vs UISS Oba modele prognostyczne dla przewidywania przeżycia u chorych po nefrektomii w przebiegu CC-RCC bez przerzutów W retrospektywnym porównaniu Leibovich score bardziej precyzyjnie estymował całkowite przeżycie, jest lepszym narzędziem do kwalifikacji chorych do badań na terapiami uzupełniajacymi Lepiej definiuje grupę chorych wysokiego ryzyka nawrotu i skróconego DFS Tang T, LBA 103, NCRI 2009

18 RCC: systemowa terapia okołooperacyjna towarzysząca radykalemu zabiegowi neo-adjuvantowa adjuvantowa

19 RCC: przesłanki do terapii neo-adjuvantowej RCC największa umieralność wśród nowotworów urologicznych 30-40% chorych na raka nerki umiera z powodów specyficznych dla nowotworu nowe terapie celowane dają korzyści kliniczne w stadium choroby przerzutowej (RR, PFS) Większa korzyść terapii celowanych obserowana w przypadku zmian przerzutowych, niż ogniska pierwotnego 30% chorych z pierwotnie ograniczonym nowotworem rozwinie chorobę przerzutową = pierwotnie mikroprzerzuty

20 Założenia terapii neoadjuvantowej w RCC downsizing - możliwość zastosowania chirurgii oszczędzającej miąższ nerki u pacjentów wcześniej kwalifikowanych do nefrektomii - możliwość całkowitej resekcji guza, który poprzednio był nieoperacyjny Downstaging - Zmniejszenie zaawansowania miejscowego oraz redukcja mikroprzerzutów przed leczeniem chirurgicznym Poprawa parametrów przeżycia - wydłużenie czasu do progresji i czasu całkowitego przeżycia u chorych z guzami nerki wysokiego ryzyka nawrotu

21 RCC:Terapia neoadjuwantowa Zalety: zmniejszenie guza pierwotnego (downstaging/downsizizing) zmniejszenie powikłań chirurgicznych zwiększenie możliwości leczenie oszczędzającego miąższ (nephron sparing) zmiana nieoperacyjna -> operacyjna poprawa rokowania wczesna eliminacja mikroprzerzutów operacja u chorych z dobrą (?) odpowiedzią na leczenie

22 Przesłanki do terapii neoadjuvantowej w RCC terapie celowane 40 70% RR mechanizm działania hamowanie neoangiogenezy bezpośredni efekt antyproliferacyjny

23 RCC: terapia neoadjuwantowa Wady: może zwiększyć ilość powikłań chirurgicznych możliwość progresji w trakcie terapii (zarówno guza pierwotnego jak i przerzutów) terapia może niekorzystnie zmienić biologię choroby mikroprzerzutowej

24 chirurgią oszczędzającą miąższ nerki ( n=14) Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

25 Różnice w odpowiedzi na TKI w guzie pierwotnym i przerzutach nij, aby edytować style wzorca tekstu rugi poziom zeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom Powels T, Ann Oncol 2011

26 Zmniejszenie guza nerki, o ile występuje, obserwowane jest wcześnie tj. w okresie 2-4 miesięcy Kliknij, aby edytować style wzorca teks Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

27 Zmniejszenie się guza nerki w trakcie terapii Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

28 Czy zmniejszenie guza nerki faktycznie poprawia resekcyjność? Jak istotne jest zmniejszenie guza w nerce, który i tak może zostać poddany chirurgii oszczędzającej miąższ nerki (NSS)? Czy zmniejszenie dużych guzów nerki o 6-12% faktycznie ułatwia leczenie operacyjne? Brak jednoznacznej definicji guza nieoperacyjnego Decyzja o nieoperacyjności zazwyczaj oparta o wyniki badań obrazowych

29 Target terapia przed nefrektomią nie wpływa na przebieg zabiegu operacyjnego wyniki badań II fazy Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

30 bezpieczna? Powikłania chirurgiczne związane z terapią celowaną podaną przed nefrektomią cytoredukcyjną Terapię celowaną podano 44 chorym z RCC

31 Związek między neoadjuwantową terapią molekularną a występowaniem powikłań okołooperacyjnych Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

32 Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

33 Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

34 Leczenie molekularne przed nefrektomią nij, aby edytować style wzorca tekstu rugi poziom zeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

35 Leczenie molekularne przed nefrektomią Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

36 Leczenie molekularne przed nefrektomią maksymalna odpowiedź w guzie pierwotnym Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

37 Leczenie molekularne przed nefrektomią maksymalne zmniejszenie guza występuje wcześnie Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

38 Sunitynib przed nefrektomią 75 chorych, med FU 15 mies (7.5, 30.2) med czasu leczenia 160 dni (83, 260) Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

39 Wczesna progresja po leczeniu TKI u 25% chorych z mrcc leczonych indukcyjnie TKI progresja w okresie 4 tygodni przerwy związanej z leczeniem chirurgicznym 71% chorych odpowiedziało na re-indukcję TKI Chorzy z mrcc leczeni TKI znacznie częściej maja progresję w postaci nowych przerzutów, podczas gdy uzyskuje się stabilizację wcześniej występującej choroby przerzutowej Pośredni dowód na brak kontroli mikroprzerzutów?

40 Czy odroczenie leczenia chirugicznego wpływa na wyniki leczenia chorych z RCC? nij, aby edytować style wzorca tekstu rugi poziom zeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

41 Terapia neoadjuvantowa TKI u chorych z miejscowo zaawansowanym RCC? downsizing aktualne dane niewystarczające aby rekomendować odroczenie defintywnego leczenia chirurgicznego downstaging brak przekonywujących dowodów na zmniejszenie zarówno choroby zaawansowanej miejscowo jak i kontrolę mikroprzerzutów poprawa wyników leczenia brak dowodów, potencjalne niebezpieczeństwo indukowania wczesnej prog

42 RCC:Neoadjuwantowa terapia molekularna stabilizacja choroby, częściowa czy minimalna odpowiedź na leczenie może być sygnałem, że terapia kontroluje chorobę nowotworową możliwość oceny odpowiedzi na leczenie być może wpływ na mikroprzerzuty łatwiejsza do określenia długość leczenia i obiektywna odpowiedź na leczenie niż w przypadku terapii adjuwantowej znaczna toksyczność bez udokumentowanych korzyści Progresja w trakcie terapii celowanej może wskazywać na agresywną biologię choroby sam zabieg operacyjny i tak prawdopodobnie może nie prowadzić do wylecz

43 RCC: terapia adjuwantowa No EBM niejasne czynniki ryzyka pt3, pn1, G3, inwazja naczyniowa, Leibovich score UISS nie można ocenić odpowiedzi trudno ustalić długość leczenia 1 rok vs 3 lata

44 adjuvantowa metaanaliza, 2609 pts, PFS bez różnicy Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom VACCINE IMMTH BIOCHTH INNE TOTAL Scherr Cancer 2011

45 metaanaliza, 2609 pts, OS bez różnicy Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom VACCINE Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom IMMTH BIOCHTH TOTAL Scherr Cancer 2011

46 adjuvantowa metaanaliza, 2609 pts, Analiza oparta na 10 badaniach, dla 6 dostępne dane o przeżyciach całkowitych Żadna z analizowanych terapii nie poprawiała przeżycia całkowitego Jedyne pozytywne w zakresie DFS badanie z autoszczepionką, zawiera poważne błędy metodologiczne Niekompletne dane dotyczące dość wysokiej toksyczności terapii Negatywne wyniki zbiorczej metaanalizy nie wskazują na celowość metaanalizy opartej o indywidualne dane Scherr Cancer 2011

47 RCC: terapia adjuvantowa 2012 BRAK SKUTECZNOŚCI: leczenie miejscowe: napromienianie embolizacja terapia hormonalna immunoterapia IFN IL-2 szczepionki talidomid TERAPIA CELOWANA?

48 RCC: okołooperacyjna terapia celowana Czy nadszedł już czas? czas na badania kliniczne

49 Kliknij, aby edytować style wzorca te Drugi poziom Piąty Trzeci poziom Czwarty poziom poziom RCC: adjuvant trials

50 Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom

51 Przyczyny zakończenia leczenia (ASSURE) Kliknij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom 41% chorych zakończyło wcześniej terapię ze względu na jej toksyczność!!!

52 nephrectomy; S-TRAC; badanie III fazy; 720 pts High-risk Sunitynib High-risk UISS predominant CC RCC after nephrectomy ECOG 0-2 No evidence of macroscopic disease following surgery Primary end point: DFS Secondary end points: OS, safety, tolerability, QoL placebo W trakcie rekrutacji od Wyniki: 2015 Sunitynib 50mg/dz 4/2 tyg przez 12 mies placebo przez 12 mies NTC ;

53 nephrectomy; SORCE; badanie III fazy; 1656 pts High & Sorafenib placebo intermediate-risk RCC after nephrectomy WHO PS 0-1 No evidence of macroscopic disease following surgery Primary end point: DFS Secondary end points: Meta-free survival, OS, cost effectiveness, toxicity W trakcie rekrutacji od Wyniki: Sorafenib 2x 800mg/dz przez 3 lata Sorafenib 2 x 800mg/dz przez 1 rok placebo przez 2 lata placebo przez 3 lata NTC ;

54 Pazopanib as an Adjuvant Treatment for Localized RCC (PROTECT) double blind, ph III, 1500 pts placebo Prior Pazopanib Prior radical or partial nephrectomy RCC CC or predominant CC non-metastatic, high risk pt2 N0 G3-4 pt3-4 N0 any G any T-G, N1 KPS 80 baseline negative CT confirmed centrally Primary end points: DFS at 1yr, 2yr etc. Secondary end points: OS, safety, HRQoL W trakcie rekrutacji od Wyniki: 2015 Pazopanib 800mg/dz przez 12 mies placebo przez 12 mies NTC ;

55 RCC: problemy z badaniami adjuvantowymi 1. Różnie definiowane populacje ryzyka nawrotu N vs M1 mimo, że w obu grupach uzyskujemy podobne 5-letnie przeżycia ( ok. 20%) Czy badania powinny dotyczyć populacji CC czy też non-cc? Jaki lek? Jak długo? Czy lekarze mają przekonanie do badania? Czy kryteria są jasne i proste? Czy pacjenci mają przekonanie do badania? Czy leczenie nie jest zbyt uciążliwe lub toksyczne?

56 Ankieta wśród urologów USA % urologów ( ankietowano 136) brało udział w badaniach klinicznych z okołooperacyjna terapią systemową: 75% adjuvant 16% neoadjuvant 98% urologów widzi celowość takich badań i terapii Tobert Urol Oncol 2012

57 RCC: zaawansowany miejscowo/high risk po radykalnym zabiegu obserwacja Istotne jest wykonywanie badań obrazowych SCHEMAT DYSKUSYJNY ZWYKLE CO 3-6 MIES DO 2 LAT NASTĘPNIE CO 6-12 MIES.

58 Czy już czas na adjuvant? TAK!!! Jest potrzeba leczenia NIE!!! Brak podstaw EBM

59 Czy już czas na adjuvant? by edytować style wzorca tekstu oziom ziom y poziom poziom biegnijmy rekrutować do badań klinicznych

60 Czy już czas? knij, aby edytować style wzorca tekstu Drugi poziom Trzeci poziom Czwarty poziom Piąty poziom czas na cof fee br eak

61 dziękuję za uwagę