Rak płuca Dr n. med. Adam Płużański Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie Warszawa, 6/10/2015 r.
Epidemiologia Na świecie- 1,6 mln zachorowań Polska: - ponad 21 tys. nowych zachorowań M= 14 tys. K=6,5 tys. - około 20 tysięcy zgonów rocznie Najczęstsza przyczyna zgonów - pierwsze miejsce u mężczyzn 16 tys. - pierwsze miejsce u kobiet 6 tys. Krajowy Rejestr Nowotworów, 2014
Rak płuca. Epidemiologia Mediana wieku dla zachorowań 67 lat Krajowy Rejestr Nowotworów, 2014
Rak płuca. Epidemiologia Zachorowalność Krajowy Rejestr Nowotworów, 2014
Umieralność Mężczyźni 16 tys./ rok Kobiety - 6 tys./rok Didkowska J i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce 2014
Etiologia PALENIE TYTONIU!!! - wskaźnik umieralności u niepalących 5/100 tys. i nie zmienia się - wskaźnik umieralności u palących 132/100 tys. i wzrasta - 90% raków płuca u mężczyzn i 80% u kobiet jest tytoniozależnych - 5-10% inne czynniki: palenie bierne, azbest, chrom, nikiel, radon, arsen, węglowodory aromatyczne
Przeżycia Rak piersi Rak płuca Goldstraw P i wsp. Staging Manual in Thoracic Oncology 2009
Objawy WCZESNY OKRES ROZWOJU ZWYKLE BEZOBJAWOWY OBJAWY W CHWILI ROZPOZNANIA Guz pierwotny Przerzuty Ogólne Kaszel (zmiana u palaczy!) Nawrotowe zapalenie płuc Krwioplucie Duszność Ból w klatce piersiowej Chrypka Dysfagia Zespół żyły głównej górnej Ból barku Zespół Hornera Ból opłucnowy Niemiarowa czynność serca Ból kości Złamanie kości Ból głowy Neurodeficyt Ból brzucha Żółtaczka Ból stawów Osłabienie ogólne Ubytek masy ciała Gorączka Neuropatia Zakrzepica
Rak płuca. Ustalenie rozpoznania Bronchoskopia patomorfologicznego biopsja cienkoigłowa pod kontrolą USG (EBUS) lub TK Cytologia plwociny (bardzo mała czułość) Droga operacyjna (mediastinoskopia, wideotorakoskopia, torakotomia)
Niedrobnokomórkowy rak płuca Prognoza 60-80% chorychrozpoznanie w stadium nieoperacyjnym IV 40% IA-IIB 20% IIIA-IIIB 40% Goldstraw P. i wsp. JTO 2007;2: 706-714
Patomorfologia Rak niedrobnokomórkowy -NDRP (80%) - rak płaskonabłonkowy (40%) - rak gruczołowy (30%) - rak wielkokomórkowy (10%) Rak drobnokomórkowy -DRP (20%)
Wybór leczenia zaawansowanego raka płuca kiedyś Rozpoznanie histpat NDRP DRP Chemioterapia leczenie objawowe Chemioterapia i radioterapia
Chemioterapia w zaawansowanym NDRP Chemioterapia I linii - dwulekowa oparta na analogach platyny Statystycznie znamienne wydłużenie czasu przeżycia w porównaniu z opieką objawową o ok. 6-8 tyg. Mediana przeżycia (mos) 10-12 m-cy Do progresji dochodzi prawie u wszystkich chorych. II linia chemioterapii - mos ok. 8 m-cy Tylko chorzy w dobrym stopniu sprawności bez istotnych p/wskazań do chemioterapii Toksyczność leczenia NSCLC NSCLC Coll. Coll. Group: JCO JCO 2008;26 Hanna N, i wsp. J Clin Oncol 2004;22:1589 97
Leki ukierunkowane molekularnie W części kom. NDRP widoczne pewne zaburzenia funkcji/struktury genów Leki celowane - hamowanie proliferacji komórek z odpowiednim zaburzeniem molekularnym Harari i wsp. Clin Cancer Res.2004;10:428-432
Blokowanie sygnału z receptora Ab cetuksymab P P Inhibitor kinazy tyrozynowej IKT Inwazja Przerzutowanie
NDRP Cele molekularne NDRP Rak gruczołowy Mutacje częściej u nigdy niepalących i w raku gruczołowym Barlesi F. ASCO 2013, Kris M. JAMA 2014
Inhibitory kinaz tyrozynowych (IKT) a chemioterapia (CHTH) badania - I linia leczenia megfr (+) EURTAC erlotynib OPTIMAL- erlotynib NEJ002-gefitynib WJTOG3405-gefitynib LuxLung3-afatynib LuxLung6- afatynib ALK (+) PROFILE1014- kryzotynib R A N D O M I Z A C J A IKT CHTH Pierwszoplanowy punkt końcowy: PFS (progression free survival) - przeżycie wolne od progresji OS (overall survival) przeżycie całkowite
IKT I linia leczenia Badanie ORR [%] PFS [mce] IKT CHTH IKT CHTH EURTAC erlotynib 58 15 10,4 5,1 OPTIMAL erlotynib 83 36 13,7 4,6 IPASS gefitynib 71 45 9,5 6,3 NEJ002 gefitynib 74 31 10,8 5,4 p<0,05 LUX LUNG 3 afatynib 56 22 11,1 6,9 PROFILE1014 kryzotynib 74 45 10,9 7,0 ORR (objective response rate)- odsetek obiektywnych odpowiedzi PFS (progression free survivall)- przeżycie wolne od progresji Zhou C; Lancet Oncol. 2011, Mok T.i wsp. NEJM 2009, Rosell R.i wsp. Lancet Oncology 2012, Inoue A. ASCO 2011, Yang ASCO 2012, Mok T. ASCO 2014.abstr 8002
IKT przeżycie całkowite EGFR m (+) Erlotinib (n=86) 20 8m c 22 9 mc Chemotherapy (n=87) ALK (+) IKT: OS 20-30 m-cy Standardowa CHTH: OS - 10-12 m-cy Yang ASCO 2014; abstr 8004 Costa, i wsp. Clin Cancer Res 2014
Inhibitory kinaz tyrozynowych Toksyczność Skórna (70-90%) wysypki, zmiany paznokci Przewód pokarmowy biegunka (25-95%) Płuca śródmiąższowa choroba płuc (1-2%) Wątroba aminotransferaz (10-35%) Inne zaburzenia widzenia (60%*) Interakcje z innymi lekami *-kryzotynib
% pacjentów z utrzymującą się istotną klinicznie poprawą 21 dni Poprawa jakości życia chorych IKT a chemioterapia OR (95% CI) = 3,01 (1,79-5,07) p<0,001 OR (95% CI) = 3,96 (2,33-6,71) p<0,001 OR (95% CI) = 2,70 (1,58-4,62) P<0,001 80 70 70,2 70,2 75,6 60 50 40 44,5 38,3 53,9 30 20 10 0 FACT-L TOI LCS IKT (n=131) chemioterapia (n=128) Thongprasert S i wsp. J Thorac Oncol 2011; 6: 1872-1880.
IKT podsumowanie U chorych z obecnym czynnikiem predykcyjnym w porównaniu z chemioterapią: - wydłużenie PFS, więcej obiektywnych odpowiedzi, poprawa jakości życia, bezpieczniejszy profil działań niepożądanych Uzyskanie OS ok. 20-30 m-cy OS Potencjalny cel terapeutyczny występuje u ok. 10-15% chorych Kris M. JAMA. 2014;311(19):1998-2006
Immunoterapia w raku płuca
Historia immunoterapii nowotworów Bakterie w celu stymulacji odpowiedzi Odkrycie komórek dendrytycznych p/ciało monoklonalne (FDA) Anty PD1 w NDRP (FDA,EMA) 1893 1957 1973 1990 1997 2010 2011 2015 Odkrycie antygenów guza u myszy IFN, IL2 w czerniaku i RCC szczepionkawskazania terapeutyczne (FDA) Anty CTLA4 w czerniaku (FDA) Melero, I. i wsp. 2014 Nat. Rev. Clin. Oncol. http://www.cancerresearch.org
Teoria nadzoru immunologicznego Burnett i Thomas 1967 Ukł. odpornościowy kontroluje rozwój kom.nowotworowych Ucieczka spod nadzoru- rozwój nowotworu Parish. Immunology and cell biology.2003
Immunoterapia- mechanizm W warunkach prawidłowych szereg czynników wygasza odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko własnym komórkom Keir ME. Annu. Rev. Immunol. 2008. 26:677 704
Immunoterapia aktywacja odpowiedzi immunologicznej Mikrośrodowisko guza Aktywacja (cytokiny, liza, migracja do guza) Dendritic cell MHC B7 TCR CD28 + + + + + + B7 CTLA-4 - - - anti-ctla-4 T cell T cell + + + - - - - - - TCR MHC PD-1 PD-L1 anti-pd-1 PD-1 PD-L1 anti-pdl-1 Tumour cell Blokada CTLA-4 Blokada PD-1 / PDL1 Ribas A. N Engl J Med 2012;366(26):2517 2519
N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35
Przeciwciało anty PD1 II linia leczenia CS IIIb/IV rak płaskonabłonkowy 2 linia leczenia PS 0 1 N = 272 Niwolumab 3 mg/kg IV Q2W n = 135 do PD lub toksyczności Randomizacja 1: 1 Docetaksel 75 mg/m 2 IV Q3W n = 137 do PD lub toksycznosci Pierwszoplanowy punkt końcowy : OS Dodatkowe punkty końcowe: ORR, PFS, status PD-L1, AE,QLQ Badanie zamknięte przed czasem (!) po interim analysis Brahmer J i wsp.n Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35
PFS (%) niwolumab- rak płaskonabłonkowy 100 90 80 70 60 50 Przeżycie do progresji mpfs mo (95% CI) Nivolumab n=135 3.5 (2.14, 5.06) Docetaxel n=137 2.8 (2.14, 3.52) # events 105 122 HR=0.63 (0.48, 0.83); P=0.0008 40 30 20 18-month PFS rate=17% Nivolumab 10 0 0 18-month PFS rate=2.7% 3 6 9 12 Time (months) Docetaxel Number of Patients at Risk Nivolumab 135 68 48 33 24 20 16 12 8 2 0 Docetaxel 137 62 27 10 8 3 1 1 0 0 0 15 18 21 24 27 30 Reckamp WCLC 2015
OS (%) niwolumab- rak płaskonabłonkowy 100 90 80 70 Przeżycie całkowite mos mo (95% CI) Nivolumab n=135 9.2 (7.33, 12.62) Docetaxel n=137 6.0 (5.29, 7.39) 60 50 40 # events 103 122 HR=0.62 (0.48, 0.81); P=0.0004 Number of Patients at Risk Nivolumab 30 20 10 0 Nivolumab 18-month OS rate=28% Docetaxel 18-month OS rate=13% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Time (months) 135 113 86 69 57 51 37 25 14 6 0 Docetaxel 137 104 69 46 33 22 17 11 7 4 1 33 0 0 Reckamp WCLC 2015
niwolumab rak gruczołowy Przeżycie całkowite Borghaei i wsp. N Engl J Med. 2015 Sep 27
Docetaxel RECIST v1.1 Nivolumab Anty PD 1 Odpowiedź na leczenie 63% (17/27) utrzymuje się odpowiedź Time to first response On treatment (nivolumab) On treatment (docetaxel) Off treatment Ongoing response 33% (4/12) utrzymuje się odpowiedź 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 Czas (tygodnie) Brahmer J i wsp.n Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35
Czynnik predykcyjny odpowiedzi Nivolumab ORR, b % (n/n) Docetaxel ORR, b % (n/n) Interaction P-value PD-L1 poziom ekspresji 1% <1% 5% <5% 10% <10% 18 (11/63) 11 (6/56) 17 (9/54) 10 (5/52) 21 (9/42) 8 (3/39) 15 (11/75) 12 (8/69) 19 (7/36) 9 (3/33) 0.94 0.29 0.64 16 (13/81) 11 (8/75) Not quantifiable a 39 (7/18) 3 (1/29) Brahmer J i wsp.n Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35
Tempo zmian w NDRP Lata 90-te Teraz
RAK PŁUCA 2015 NOWE LEKI Leki badane I-III faza selumetynib linifanib aksytynib sorafenib, sunitynib ganetespib cixitumumab patritumab rilotumumab necitumumab pembrolizumab alemtuzumab INNE Leki zarejestrowane erlotynib gefitynib afatynib kryzotynib alectynib cerytynib ramucyrumab bewacyzumab nintedanib niwolumab Czynnik predykcyjny TAK TAK TAK TAK TAK TAK NIE NIE NIE TAK/NIE
Leczenie zaawansowanego NDRP -2015 NDRP CS IIIB,IV r. gruczołowy lub przeważający podtyp r.płaskonabłonkowy Mut. EGFR (+) /ALK(+) IKT Mut. brak chemioterapia chemioterapia Progresja chemioterapia Mut. EGFR/ALK (+) IKT chth II linii immunoterapia
Rak płuca podsumowanie Indywidualizacja leczenia Zmiany molekularne stanowiące potencjalny cel leczenia obecne u ok. 10-15% chorych (częściej rak gruczołowy i osoby niepalące) ok.1500 chorych rocznie! Szybko rozwijające się możliwości immunoterapii
Zaawansowany rak płuca postępy w leczeniu 1970 1990 2000 2015 Mediana przeżycia 4 m-cy 6 m-cy 10-12 m-cy >20 m-cy Przeżycie 1 rok (%) 10 20 30 > 70 Przeżycie 2 lat (%) 0 < 5 10 > 40 Metoda leczenia Leczenie objawowe cisplatyna cisplatyna + inny lek -IKT- EGFR/ALK+(10% chorych) - Immunoterapia
Rak płuca to nadal choroba nieuleczalna
Dziękuję