RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 16423 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.08.04 0476391.8 (13) T3 (1) Int. Cl. C07D403/04 (06.01) A61K31/404 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 03.01.07 Europejski Biuletyn Patentowy 07/01 EP 16423 B1 (4) Tytuł wynalazku: Podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu () Pierwszeństwo: DE0337184 13.08.03 (43) Zgłoszenie ogłoszono:.0.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/19 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.0.07 Wiadomości Urzędu Patentowego 0/07 (73) Uprawniony z patentu: Grünenthal GmbH, Aachen, DE PL/EP 16423 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: SUNDERMANN Corinna, Aachen, DE SUNDERMANN Bernd, Aachen, DE BIJSTERVELD Edward, Nijmegen, NL (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Buczyński Edward 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
OK II-12/P80PL00 EP 1 64 23 B1 Podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu 1 2 Wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych 3-pirolidynoindolu, sposobu ich wytwarzania, środka leczniczego, zawierającego te związki, oraz zastosowania tych substancji do wytwarzania środków leczniczych, korzystnie do zwalczania bólów i/lub depresji. Depresja jest zaburzeniem uczuciowości, w którym na plan pierwszy wysuwa się syndrom depresyjny, przy czym depresyjny znaczy związany z rozstrojem bądź znajdujący się w smutnym nastroju. Stosowane w terapii środki przeciwdepresyjne są też ważnymi środkami pomocniczymi w terapii bólu (in Analgesics from Chemistry and Pharmacology to Clinical Applikation, 26-284, Wiley VCH, 02), zwłaszcza w przypadku przewlekłych stanów bólowych, gdyż trwające obciążenie bólowe może prowadzić do depresyjnego rozstroju pacjenta. Jest to szczególnie częste u pacjentów z bólem rakowym (Berard, Int.Med.J., 1996, 3/4, 27-29). Ponieważ dotychczas nie ma żadnego środka przeciwbólowego, zawierającego klinicznie ważne, czynne składniki przeciwdepresyjne, muszą środki przeciwdepresyjne być dołączane jako dodatkowe leczenie do podawania przeciwbólowego. Ponieważ pacjenci z bólem przewlekłym często wymagają mnóstwa różnych leków, prowadzi to dodatkowe podawanie środka przeciwdepresyjnego do dalszego obciążenia organizmu. Z tego powodu i w celu polepszenia stosowania się pacjenta do poleceń szczególnie korzystna byłaby przeciwbólowo czynna substancja, zawierająca przeciwdepresyjne składniki czynne. Podstawą działania przeciwdepresyjnego jest zahamowanie ponownego wchłaniania serotoniny. Ze strukturalnej klasy 3-pirolidynoindoli są już różne pochodne znane z literatury fachowej. Publikacja WO93116 opisuje -podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, przy czym rodnik na pirolidynowym azocie oznacza łańcuch alkilowy lub aryl.
- 2-1 2 3 Publikacja WO01837 opisuje pochodne 3-pirolidynoindolu jako -HT 6 -ligandy, w których rodnik na pirolidynowym azocie oznacza łańcuch alkilowy, w którym węgiel może być też zastąpiony przez tlen lub azot, cykloalkil, cykloheteroaryl, aryl lub heteroaryl. Publikacja WO94171 pochodne 3-pirolidynoindolu, zawierające alkil, aryl i alkiloaryl jako podstawniki azotu w pirolidynie, ujawnia jako przeciwbólowo czynne związki, które jednak w położeniu- są podstawione. Opis US39844 ujawnia pochodne 3-pirolidynoindolu, niosące podstawiony rodnik alkilowy na azocie pirolidynowym. Publikacja WO079190 opisuje pochodne 3-pirolidynoindolu, które niosą specjalnie podstawiony rodnik alkilowy (nasycony heterocykl azotowy) na azocie pirolidynowym. W przypadku tych pochodnych 3-pirolidynoindolu chodzi o substancje antagonistyczne względem chemokin. Publikacja WO07911 opisuje pochodne 3-pirolidynoindolu, mające na azocie pirolidynowym łańcuch alkilowy, który może być przedzielony cyklicznym rodnikiem, przy czym chodzi o substancje antagonistyczne względem chemokin. Publikacja WO0214317 ujawnia pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik pirazolu jest związany z azotem pirolidynowym poprzez łańcuch alkilowy, który może też zawierać heteroatomy. Publikacja WO0143740 ujawnia pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik arylowy jest związany z azotem pirolidynowym poprzez łańcuch alkilowy, który jest przedzielony heteroatomem. Publikacje WO9982 i WO99346 ujawniają pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik dihydroindolu lub 2,2- -dwutlenek 3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazyny jest związany z azotem pirolidynowym poprzez łańcuch alkilowy. Opis US89187 omawia pochodne 3-pirolidynoindolu, w których podstawiony rodnik morfoliny jest związany z azotem pirolidynowym poprzez grupę metylokarbonylową. Opis US792760 ujawnia pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik N-benzylo-N-(3-1H-indol-3-ilo-propionylo)-
- 3-1 -acetamidu jest związany z azotem pirolidynowym poprzez grupę etyloaminy. Publikacja WO9740038 ujawnia związki, w których azot pirolidynowy jest związany z łańcuchem alkilowym lub pierścieniem cykloalkilu, z rodnikiem fenylowym lub podstawnikiem azotu poprzez łańcuch alkiloaminy, łańcuch alkiloamidu lub funkcyjną grupę amidu. Większość cytowanych związków opisano jako ligandy receptora serotoniny albo jako substancje hamujące ponowne wchłanianie serotoniny. Zadanie, stanowiące podstawę wynalazku, polegało na postawieniu do dyspozycji nowej, strukturalnej klasy przeciwdepresyjnie czynnych substancji, które się ponadto nadają zwłaszcza do zwalczania bólów. Nieoczekiwanie stwierdzono, że podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu o ogólnym wzorze I, które dodatkowo do hamowania ponownego wchłaniania serotoniny wykazują też hamowanie ponownego wchłaniania noradrenaliny oraz wiązanie kanału sodowego (miejsce związania-btx), mają wyraźne działanie przeciwdepresyjne i też działanie przeciwbólowe. Przedmiotem wynalazku są zatem podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu o ogólnym wzorze I, R 2 N N R 1 2 I w którym rodnik R 1 stanowi H; C 1-8 -alkil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; albo poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony; grupę CH 2 CONR 3 R 4 ;
- 4 - rodnik R 2 stanowi COR ; SO 2 R 6 ; CSNHR 7 ; CONHR 8 ; rodniki R 3 i R 4 niezależnie od siebie stanowią C 1-8 -alkil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; albo rodniki R 3 i R 4 razem oznaczają CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 lub (CH 2 ) 3-6 ; rodnik R stanowi C 1-8 -alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony, podstawiony lub niepodstawiony; heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony; cykloalkil lub heterocyklil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, podstawiony lub niepodstawiony; albo grupę 1 2 3 R C X R n m 11 z n = 1, 2, 3; m = 0, 1; X = O lub NH i wiązania pojedyńczego lub wiązania podwójnego, rodnik R 6 w znaczeniu stanowi aryl, każdorazowo podstawiony lub niepod- stawiony; heteroaryl, każdorazowo podstawiony lub niepod- stawiony; C 1-8 -alkil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony albo jed- nokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; C 3-8 -cykloalkil, podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub nienasycony, albo poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie pod- stawiony albo niepodstawiony; rodnik R 7 stanowi aryl, każdorazowo podstawiony lub niepod- stawiony; heteroaryl, każdorazowo podstawiony lub niepod- stawiony; C 1-8 -alkil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony albo jed- nokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; C 3-8 -cykloalkil, podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub nienasycony, albo poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie pod- stawiony albo niepodstawiony; rodnik R 8 stanowi C 1-8 -alkil, rozgałęziony lub nierozgałę- ziony, podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub niena- sycony; C 3-8 -cykloalkil, podstawiony lub niepodstawiony, na-
- - 1 2 3 sycony lub nienasycony; trifluorometylo- lub nitro-podstawiony fenyl, pirolil, indolil, furyl, benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, chromenyl, oksadiazolil, izoksazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl, fenotiazynyl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony; albo poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony; R stanowi H, C 1-8 -alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub nienasycony; aryl lub heteroaryl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony; benzyl lub 2-fenyloetyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony; R 11 stanowi H; C 1-8 -alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub nienasycony; aryl lub heteroaryl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony; albo poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony; pod warunkiem, że jeżeli R 2 oznacza cykloheksyl, to pierścień cykloheksylowy nie może być w położeniu-4 podstawiony przez NR x R y i R z, przy czym R x i R y niezależnie od siebie stanowią H; C 1-8 -alkil lub C 3-8 -cykloalkil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony; aryl lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony; albo poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, kaażdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony, albo rodniki R x i R y razem tworzą pierścień i oznaczają CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2, CH 2 CH 2 NR n CH 2 CH 2 lub (CH 2 ) 3-6, przy czym R n oznacza H; C 1-8 -alkil lub C 3-8 -cykloalkil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo
- 6-1 2 3 niepodstawiony; aryl lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony; albo poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony; a R z stanowi C- 1-8 -alkil lub C 3-8 -cykloalkil, każdorazowo nasy- cony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony; aryl, heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; poprzez nasyconą lub nienasyconą, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę C 1-4 -alkilową związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; w postaci racematu; enancjomerów, diastereoizomerów, mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów, albo pojedyńczego enancjomeru lub diastereoizomeru; zasad i/lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów. Korzystnymi są podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik R 1 stanowi H; C 1-8 -alkil, każdorazowo nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; benzyl lub metylonaftyl, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony, szczególnie korzystnie benzyl, niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez CF 3, Br, F, CN, OCH 3 lub CH 3 ; grupę CH 2 CONR 3 R 4 a pozostałe rodniki mają wyżej podane znaczenie. Ponadto korzystnymi są podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik R 2 stanowi COR a rodnik R oznacza 4-propylofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metylo-4-trifluorometylofenylo-3-pirydynę, etenylofenyl, 2,3-difluorofenyl, 4-tert-butylofenyl, 2-etoksyfenyl, 3-fluoro-4-trifluorometylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, fenoksyetyl, fenoksymetyl, 3,4-dichlorofenyl, 4-trifluorometylosulfanylofenyl, 2,-dimetoksyfenyl, 2-chloro-4-nitrofenyl, 2-chlorofenyl, 4-metylo-N-(2-fenyloetylo)-benzylosulfonamid, 2-chloro-- -fluoro-3-metylofenyl, 3-(2-chlorofenylo)--metylo-izoksa-
- 7-1 2 3 zol, -tert-butylo-2-metylofuran, benzo[1,2,]oksadiazol, fenylopropyl, 2-metylosulfanylo-3-pirydynę, 2-chloro--trifluorometylofenyl, metoksymetyl, 4-metylofenyl, bifenyl, 4- -chlorobenzyl, 2,3,4,,6-pentafluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 2,6-difluoro-3-metylofenyl, 2-metylofenyl, 4-fluorofenyl, 6-chlorochromen, 2-chloro-6-fluorofenyl, etylocyklopentyl, 1-(4-chlorofenylo)--trifluormetylopirazol, 2,4-dichlorofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 3-nitro-4- -metylofenyl, 4-bromo-3-metylofenyl, (4-chlorofenoksy)-metyl, 4-chlorofenyl, -metyloizoksazol, 3-metoksyfenyl, 2- -chlorofenyloetenyl, 2-chloro-4-fluoro-3-metylofenyl, 2- -fluorofenyl, 3-difluorometylosulfanylofenyl, 2-fluoro-3- -chlorofenyl, cyklopropylofenyl, 1-fenylo--propylopirazol, 2,6-difluorofenyl, benzo[1,3]-dioksol, 4-bromofenyl, 3- -chlorotiofenyl, 2-, 3- lub 4-pirydynę, fenyl lub 3,4-difluorofenyl a pozostałe rodniki mają wyżej podane znaczenie. Również korzystnymi są podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik R 2 stanowi SO 2 R 6 a rodnik R 6 oznacza 2,4,6-dimetylofenyl, 4-nitrofenyl, benzyl, 4-propylofenyl, 4-chlorofenyl, 2-trifluorometylofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-trifluorometylofenyl i pozostałe rodniki mają wyżej podane znaczenie. Dalej korzystnymi są podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik R 2 stanowi CSNHR 7 a rodnik R 7 oznacza 3-trifluorometylofenyl i pozostałe rodniki mają wyżej podane znaczenie. Poza tym korzystnymi są podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, w których rodnik R 2 stanowi CONHR 8 a rodnik R 8 oznacza 3,4-dichlorobenzyl i pozostałe rodniki mają wyżej podane znaczenie. Szczególnie korzystnymi są podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, wybrane ze zbioru obejmującego (4-propylofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1 -ylo}-metanon, (3,4-dimetoksyfenylo)-{3-[1-(3-metylobutylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-metylo-
- 8-1 2 3-6-trifluorometylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3-fenylo-propenon, (2,3-difluorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)- -1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, (4-tert-butylofenylo)-{3-[1-(3-metylobutylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, {3-[1-(4-bromobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -(4-propylofenylo)-metanon (2-etoksyfenylo)-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(3-fluoro-4- -trifluorometylo-fenylo)-metanon, (2,3-dimetylofenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-2-fenoksy-propan-1-on, 2-(3-chlorofenoksy)-1-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo}-pirolidyn-1-ylo]-etanon, 4-{3-[1-(2-fenoksypropionylo)-pirolidyn-3-yli]-indol-1- -ilometylo}-benzonitryl, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(2,4,6-trimetylo-benzenosulfonylo)- -pirolidyn-3-ylo}-indol-1-ilo}-acetamid, (3,4-dichlorofenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo}-pirolidyn-1-ylo]-metanon, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(3-trifluorometylo-fenylotiokarbamoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, 3,4-dichlorobenzyloamid kwasu 3-(1-dimetylokarbamoilometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyno-1-karboksylowego, [3-(1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-trifluorometylosulfanylo-fenylo)-metanon, 2-(3-{1-{2-(2,-dimetoksyfenylo)-acetylo]-pirolidyn-3- -ylo}-indol-1-ilo)-n,n-dimetylo-acetamid, (2-chloro-4-nitrofenylo)-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(pirydyno-2-karbonylo)-pirolidyn-3- -ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, cyklobutylo-[3-(1h-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon,
- 9-1 2 3 N,N-dietylo-2-[3-(1-pentanoilo-pirolidyn-3-ylo)-indol-1- -ilo]-acetamid, 3-[1-(4-nitro-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-1H-indol, 2-[3-(1-cyklopentanokarbonylo-pirolidyn-3-ylo)-indol-1- -ilo]-n,n-dietylo-acetamid 1-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3-fenylopropenon, (2-chlorofenylo)-[3-(1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]- -metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-pirydyn-3- -ylo-metanon, N,N-dimetylo-2-(3-{1-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-pirolidyn-3-ylo}-indol-1-ilo)-acetamid, N,N-dimetylo-2-[3-(1-fenylometanosulfonylo-pirolidyn-3- -ylo)-indol-1-ilo]-acetamid, 4-{3-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-metylobenzoilo)-pirolidyn-3- -ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, [3-(2-chlorofenylo)--metyloizoksazol-4-ilo]-[3-(1-etylo- -1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-{3-[1-(-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 4-{3-[1-(benzo[1,2,]oksadiazolo--karbonylo)-pirolidin- -3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 1-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3-fenylo- -propan-1-on, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3-fenylopropan-1-on, [3-(1-metyl-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-metylosulfanylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, (2-chloro--trifluorometylo-fenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol- -3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, (2-chloro-4-nitrofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, (2-chloro-pirydyn-3-ylo)-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)- -pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-metoksy-1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-etanon,
- - 1 2 3 {3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -(2-metylo-6-trifluorometylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, {3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-p-tolilo-metanon, (2-metylosulfanylo-pirydyn-3-ylo)-[3-(1-prop-2-ynylo-1H- -indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, bifenyl-4-ilo-[3-(1-metylo-1h-indol-3-ilo)-pirolidyn-1- -ylo]-metanon, 2-(4-chlorofenylo)-1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-ethanon, [3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-pentafluorofenylo-metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-trifluorometylo-fenylo)-metanon, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(4-propylo-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, (2-chloro-4-nitrofenylo)-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1Hindol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 3-{3-[1-(4-chloro-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3,3-dimetylo-butan-1-on, 2-(4-chlorofenylo)-1-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-etanon, (2,6-difluoro-3-metylofenylo)-{3-[1-(3-metoksybenzylo)- -1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-o-tolilo-metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-fluorofenylo)-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(6-chloro- -2H-chromen-3-ylo)-metanon, (2-chloro-6-fluorofenylo)-[3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H- -indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-{3-[1-(3-cyklopentylopropionylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-N,N-dimetylo-acetamid, [3-(2-chlorofenylo)--metyloizoksazol-4-ilo]{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon,
- 11-1 2 3 [1-(4-chlorofenylo)--trifluorometylo-1H-pirazol-4-ilo]- -{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -metanon, [3-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-p-tolilo- -metanon, {3-[1-(4-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -pirydyn-2-ylo-metanon, (3,4-dichlorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylobenzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 1-butylo-3-[1-(2,-dimetoksy-benzenosulfonylo}-pirolidyn- -3-ylo]-1H-indol, 1-[3-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3,3-dimetylo-butan-1-on, 4-{3-[1-(2-metoksyacetylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, (2,4-difluorofenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, (2,3-dimetylofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)- -1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-methyl- -3-nitrofenylo)-metanon, (4-bromo-3-metylofenylo)-{3-(1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-(4- -chlorofenoksy)-etanon, 2-(4-chlorofenylo)-1-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-etanon, (4-chlorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(-metyloizoksazol-3-ilo)-metanon, 1-[3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-(4- -chlorofenoksy)-etanon, [3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidin-1- -ylo]-(4-trifluorometylo-fenylo)-metanon, (3-metoksyfenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3-(2-
- 12-1 2 3 -chlorofenylo)-propenon, 1-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-fenylo- -butan-1-on, (2-chloro-6-fluoro-3-metylofenylo)-[3-(1-metylo-1H-indol- -3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-{3-[1-(3-metoksybenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1- ilo}-n,n-dimetylo-acetamid, 2-{3-[1-(2-fluorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}- -N,N-dimetylo-acetamid, (3-difluorometylosulfanylo-fenylo)-[3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, benzo[1,2,]oksadiazol--ilo-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1h- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, o-tolilo-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1h-indol-3- ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(2-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-fenoksy-propan-1-on, (6-chloro-2-fluoro-3-metylo-fenylo)-[3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, [3-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-metylo- -6-trifluorometylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-propylofenylo)-metanon, 2-{3-[1-(4-chlorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}- -N,N-dimetylo-acetamid, 1-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3-fenylo-propan-1-on, {3-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -(1-fenylo--propylo-1H-pirazol-4-ilo)-metanon, 3-{3-[1-(-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 3-[1-(2,4-difluoro-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-1- -(2-fluorobenzylo)-1H-indol, 2-{3-[1-(2,6-difluorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1- -ilo}-n,n-dimetylo-acetamid, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-butan-1-
- 13-1 2 3 -on, 4-{3-[1-(2-propylopentanoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1- -ilometylo}-benzonitryl, 2-(4-chlorofenoxy)-1-[3-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)- -pirolidyn-1-ylo]-etanon, [3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-pirydyn-3- -ylo-metanon, 3-{3-[1-(benzo[1,3]dioksolo--karbonylo)-pirolidyn-3- -ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-chloro- --trifluorometylo-fenylo)-metanon, (3-chlorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 2-{3-[1-(4-bromobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}- -N,N-dimetylo-acetamid, 3-fenylo-1-[3-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn- -1-ylo]-propenon, 3-{3-[1-(3-chloro-2-fluorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 3-{3-[1-{2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-pirolidyn-3- -ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 3-{3-[1-(3-chlorotiofeno-2-karbonylo)-pirolidyn-3-ylo)- -indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 1-prop-2-ynylo-3-[1-(2-trifluorometylo-benzenosulfonylo)- -pirolidyn-3-ylo]-1h-indol, 1-(2-fluorobenzylo)-3-[1-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-1H-indol, [3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidin-1-ylo]-(6-chloro- -2H-chromen-3-ylo)-metanon, [3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(3,4-difluorofenylo)-metanon, w postaci racematu; enancjomerów, diastereoizomerów, mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów, albo pojedyńczego enancjomeru lub diastereoizomeru; zasad i/lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów. Pojęcia "C 1-8 -alkil" i "C 1-3 -alkil" w myśl wynalazku obejmują acykliczne, nasycone lub nienasycone rodniki węglowodorowe, które mogą być rozgałęzione lub prostołańcucho-
- 14-1 2 3 we oraz niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione, o 1-8 bądź 1-3 atomach-c, to znaczy C 1-8 -alkanyle, C 2-8 -alkenyle i C 2-8 -alkinyle bądź C 1-3 -alkanyle, C 2-3 -alkenyle i C 2-3 -alkinyle. Przy tym alkenyle wykazują co najmniej jedno podwójne wiązanie-c-c a alkinyle wykazują co najmniej jedno potrójne wiązanie-c-c. Alkil jest korzystnie wybrany ze zbioru, który obejmuje metyl, etyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl, 2-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, 1,1,3,3-tetrametylobutyl; etenyl (winyl), etynyl, propenyl (-CH 2 -CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -C(=CH 2 )-CH 3 ), propynyl (-CH 2 -C CH, -C C-CH 3 ), butenyl, butynyl, pentenyl, pentynyl, heksenyl, heksynyl, oktenyl i oktynyl. Wyrażenie "C 3-8 -cykloalkil" dla celów tego wynalazku oznacza cykliczne, nasycone lub nienasycone rodniki węglowodorowe o 3-8 atomach węgla, które mogą być nasycone lub nienasycone, niepodstawione albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawione. Korzystnym jest C 3-8 -cykloalkil wybrany ze zbioru, zawierającego cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklohheptenyl i cyklooktenyl. Szczególnie korzystnie cykloalkil stanowi cykloheksyl, cyklopentyl i cyklobutyl. Wyrażenie "heterocyklil" oznacza 3-, 4-, -, 6- lub 7- członowy cykliczny rodnik organiczny, który zawiera co najmniej 1, ewentualnie też 2, 3, 4 lub heteroatomów, przy czym heteroatomy te są jednakowe lub różne a cykliczny rodnik jest nasycony lub nienasycony i może być niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony. Ten pierścień heterocykliczny może być również częścią układu dwu- lub wielocyklicznego. Korzystnymi heteroatomami są azot, tlen i siarka. Korzystne jest to, że rodnik heterocyklilu jest wybrany ze zbioru obejmującego tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl i morfolinyl, przy czym wiązanie na związku o ogólnym wzorze I może następować poprzez każdy dowolny człon pierścieniowy tego rodnika heterocyklilowego. Wyrażenie aryl oznacza w myśl wynalazku aromatyczne
- 1-1 2 3 węglowodory, między innymi fenyle, naftyle i fenantrenyle. Te rodniki arylowe mogą też być skondensowane z dalszymi nasyconymi, (częściowo) nienasyconymi lub aromatycznymi układami pierścieniowymi. Każdy rodnik arylowy może być niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony, przy czym podstawniki arylu mogą być jednakowe lub różne i mogą występować w każdej dowolnej i możliwej pozycji tego arylu. Korzystnym jest aryl wybrany ze zbioru, obejmującego fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, które mogą być każdorazowo niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione. Wyrażenie heteroaryl oznacza -, 6- albo 7-członowy cykliczny rodnik aromatyczny, który zawiera co najmniej 1, ewentualnie też 2, 3, 4 lub heteroatomów, przy czym heteroatomy są jednakowe lub różne a pierścień heterocykliczny może być niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony; w przypadku podstawienia na pierścieniu heterocyklicznym podstawniki heteroarylu mogą być jednakowe lub różne i mogą występować w każdej dowolnej i możliwej pozycji heteroarylu. Pierścień heterocykliczny może też być częścią układu bi- lub policyklicznego. Korzystnymi heteroatomami są azot, tlen i siarka. Korzystne jest to, że rodnik heteroarylu jest wybrany ze zbioru obejmującego pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, chromenyl, oksadiazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indolil, indazolil, purynyl, pirymidynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl, fenotiazynyl, przy czym wiązanie ze związkami o ogólnym wzorze I może następować poprzez każdy dowolny i możliwy człon pierścienia rodnika heteroarylowego. Szczególnie korzystnymi rodnikami heteroarylu dla celów wynalazku są pirydyn-2-yl, pirydyn-3- -yl, furan-2-yl, furan-3-yl, tien-2-yl (2-tiofen), tien-3- -yl (3-tiofen), izoksazol-4-il, izoksazol-3-il, pirazol-3- -il, pirazol-4-il, chromen-3-yl i oksadiazol-3-il. Wyrażenie "poprzez C 1-3 -alkil związany aryl, C 3-8 -cykloalkil lub hrteroaryl" oznacza dla celów niniejszego wynalazku, że C 1-3 -alkil i C 3-8 -cykloalkil, aryl lub heteroaryl
- 16-1 2 3 mają wyżej podane znaczenie a cykloalkil, aryl i heteroaryl jest poprzez grupę C 1-3 -alkilową związany ze związkiem o ogólnym wzorze I. W związku z rodnikami "alkil", "alkanyl", "alkenyl" i "alkinyl" rozumie się pod pojęciem "podstawiony" w myśl tego wynalazku podstawienie rodnika wodorowego przez F, Cl, Br, I, -CN, -N C, NH 2, NH-alkil, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkilo-aryl, NH-alkilo-heteroaryl, NH-heterocyklil, NH- -alkil-oh, N(alkil) 2, N(alkilo-aryl) 2, N(alkilo-heteroaryl) 2, N(heterocyklil) 2, N(alkil-OH) 2, NO, NO 2, SH, S-alkil, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkilo-aryl, S-alkilo-heteroaryl, S-heterocyklil, S-alkil-OH, S-alkil-SH, OH, O-alkil, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkilo-aryl, O-alkilo-heteroaryl, O- -heterocyklil, O-alkil-OH, CHO, C(=O)C 1-6 -alkil, C(=S)C 1-6 - -alkil, C(=O)aryl, C(=S)aryl, C(=O)C 1-6 -alkilo-aryl, C(=S)- C 1-6 -alkilo-aryl, C(=O)-heteroaryl, C(=S)-heteroaryl, C(=O)- -heterocyklil, C(=S)-heterocyklil, CO 2 H, CO 2 -alkil, CO 2 -alkilo-aryl, C(=O)NH 2, C(=O)NH-alkil, C(=O)NHaryl, C(=O)NH- -heterocyklil, C(=O)N(alkil) 2, C(=O)N(alkilo-aryl) 2, C(=O)- N(alkilo-heteroaryl) 2, C(=O)N(heterocyklil) 2, SO-alkil, SO 2 - -alkil, SO 2 NH 2, SO 3 H, PO(O-C 1-6 -alkil) 2, Si(C- 1-6 -alkil) 3, Si- (C 3-8 -cykloalkil) 3, Si(CH 2 -C 3-8 -cykloalkil) 3, Si(fenyl) 3, cykloalkil, aryl, heteroaryl oder heterocyklil, przy czym przy czym jako rodniki wielokrotnie podstawione rozumie się takie rodniki, które są podstawione albo przy różnych albo przy tych samych atomach wielokrotnie, np. dwu- albo trzykrotnie, przykładowo trzykrotnie przy tym samym atomie C, jak w przypadku CF 3 lub -CH 2 CF 3, albo w różnych pozycjach, jak w przypadku CH(OH)-CH=CH-CHCl 2. Wielokrotne podstawienie może następować za pomocą takich samych lub różnych podstawników. Ewentualnie podstawnik ze swej strony może być też podstawiony; i tak -O-alkil obejmuje m.in. O-CH 2 - -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -OH. Szczególnie korzystne dla celów wynalazku "alkil" w związku z tym oznacza metyl, etyl, propyl, -OCH 3 lub -CN. Odnośnie "arylu", "fenylu", "heterocyklilu" oraz "cykloalkilu" w myśl tego wynalazku pod określeniem "jednokrotnie podstawiony" lub "wielokrotnie podstawiony" rozumie się
- 17-1 2 3 jedno- lub wielokrotne, np. dwu-, trzy- lub czterokrotne, podstawienie jednego lub wielu atomów wodorowych układu pierścieniowego przez F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-alkil, NH- -aryl, NH-heteroaryl, NH-alkilo-aryl, NH-alkilo-heteroaryl, NH-heterocyklil, NH-alkil-OH, N(alkil) 2, N(alkilo-aryl) 2, N(alkilo-heteroaryl) 2, N(heterocyklil) 2, N(alkil-OH) 2, NO, NO 2, SH, S-alkil, S-cykloalkil, S-aryl, S-heteroaryl, S- -alkilo-aryl, S-alkilo-heteroaryl, S-hetero-cyklil, S-alkil-OH, S-alkil-SH, OH, O-alkil, O-cykloalkil, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkilo-aryl, O-alkilo-heteroaryl, O-heterocyklil, O-alkil-OH, CHO, C(=O)C 1-6 -alkil, C(=S)C 1-6 -alkil, C(=O)aryl, C(=S)aryl, C(=O)-C 1-6 -alkilo-aryl, C(=S)C 1-6 -alkilo-aryl, C(=O)-heteroaryl, C(=S)-heteroaryl, C(=O)-heterocyklil, C(=S)-heterocyklil, CO 2 H, CO 2 -alkil, CO 2 -alkilo- -aryl, C(=O)NH 2, C(=O)NH-alkil, C(=O)NHaryl, C(=O)NH-heterocyklil, C(=O)N(alkil) 2, C(=O)N(alkilo-aryl) 2, C(=O)N(alkilo-heteroaryl) 2, C(=O)N(heterocyklil) 2, S(O)-alkil, S(O)- -aryl, SO 2 -alkil, SO 2 -aryl, SO 2 NH 2, SO 3 H, CF 3, =O, =S, alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl i/lub heterocyklil; na jednym lub ewentualnie na różnych atomach (przy czym podstawnik ze swej strony ewentalnie może być podstawiony). Podstawienie wielokrotne następuje przy tym za pomocą jednakowych lub różnych podstawników. Dla "arylu" przy tym szczególnie korzystnymi podstawnikami są -F, -Cl, -Br, -CF 3, -O-CH 3, -O- -CH 2 CH 3, metyl, n-propyl, nitro, tert-butyl,-cn, -SCF 3, fenyl i -SCHF 2. Dla "heteroarylu" szczególnie korzystnymi podstawnikami są metyl, -CF 3, fenyl, 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, -SCH 3, -Cl, -CN, n-propyl, tert-butyl. Dla "heterocyklilu" szczególnie korzystnym podstawnikiem jest Cl. Pod pojęciem soli, utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, rozumie się w myśl tego wynalazku sole danej substancji czynnej z nieorganicznymi bądź organicznymi kwasami, które są fizjologicznie zgodliwe zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwasów są: kwas solny, bromowodoorowy, siarkowy, metanosullfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, gluta-
- 18-1 2 3 minowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1λ 6 -benzo[d]izotiazol-3-on (kwas sacharynowy), kwas monometylosebacynowy, -oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, nikotynowy, 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy, α-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, hipurowy i/lub asparaginowy. Substancje według wynalazku nadają się jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych. Dalszym przedmiotem wynalazku są zatem środki lecznicze, zawierające co najmniej jedną zgodną z wynalazkiem pochodną 3-pirolidynoindolu, oraz ewentualnie odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie dalsze substancje czynne. Obok co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem, pochodnej 3-pirolidynoindolu środki lecznicze według wynalazku ewentualnie zawierają odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, a także materiały nośnikowe, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące, i mogą jako ciekłe postacie leku być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropli lub soków, jako półstałe postacie leku być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, poprzezskórnych układów terapeutycznych, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itp. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórze, błonach śluzowych lub na oczy. Do aplikowania doustnego nadają się korzystnie preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropli, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Zgodnie z wynalazkiem pochodne 3-pirolidynoindolu w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wyna-
- 19-1 2 3 lazkiem pochodne 3-pirolidynoindolu uwalniać się z opóźnieniem. Zasadniczo do zgodnych z wynalazkiem środków leczniczych można dodawać inne, specjaliście znane, dalsze substancje czynne. Podawana pacjentom ilość substancji czynnej zmienia się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu aplikowania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,00 do 00 mg/kg, korzystnie 0,0 do mg/ /kg wagi ciała co najmniej jednej pochodnej 3-pirolidynoindolu według wynalazku. W korzystnej postaci tego środka leczniczego zawarta, zgodna z wynalazkiem, pochodna 3-pirolidynoindolu występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina diastereoizomerów i/lub enancjomerów. Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie zgodnej z wynalazkiem pochodnej 3-pirolidynoindolu do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego. Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie zgodnej z wynalazkiem pochodnej 3-pirolidynoindolu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji i/lub do anksjolizy. Nieoczekiwanie okazało się, że podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu o ogólnym wzorze I nadają się do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu, nadużywania alkoholu i narkotyków, uzależnienia od leków, zapaleń, braku pobudzenia, żarłoczności, braku łaknienia, katalepsji, do aplikowania jako miejscowy środek znieczulający, środek przeciw niemiarowości, środek przeciwwymiotny, środek nootropowy, do podwyższania czujności i popędu płciowego. Przedmiotem wynalazku zatem jest też zastosowanie podstawionej pochodnej 3-pirolidynoindolu o ogólnym wzorze I do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu, nadużywania alkoholu i narkotyków, uzależnienia od leków, zapaleń, braku pobudzenia, żarłoczności, braku łaknienia,
- - 1 2 3 katalepsji, do aplikowania jako miejscowy środek znieczulający, środek przeciw niemiarowości, środek przeciwwymiotny, środek nootropowy, do podwyższania czujności i popędu płciowego. Szczególnie korzystnymi stają się zgodne z wynalazkiem, podstawione pochodne 3-pirolidynoindolu, które stosuje się do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego, do leczenia depresji i/lub do anksjolizy, do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu, nadużywania alkoholu i narkotyków, uzależnienia od leków, zapaleń, braku pobudzenia, żarłoczności, braku łaknienia, katalepsji, do aplikowania jako miejscowy środek znieczulający, środek przeciw niemiarowości, środek przeciwwymiotny, środek nootropowy, do podwyższania czujności i popędu płciowego, wybrane ze zbioru obejmującego: (4-propylofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, (3,4-dimetoksyfenylo)-{3-[1-(3-metylobutylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-metylo- -6-trifluorometylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3-fenylo-propenon, (2,3-difluorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)- -1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, (4-tert-butylofenylo)-{3-[1-(3-metylobutylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, {3-[1-(4-bromobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -(4-propylofenylo)-metanon (2-etoksyfenylo)-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(3-fluoro-4- -trifluorometylo-fenylo)-metanon, (2,3-dimetylofenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-2-fenoksy-propan-1-on,
- 21-1 2 3 2-(3-chlorofenoksy)-1-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo}-pirolidyn-1-ylo]-etanon, 4-{3-[1-(2-fenoksypropionylo)-pirolidyn-3-yli]-indol-1- -ilometylo}-benzonitryl, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(2,4,6-trimetylo-benzenosulfonylo)- -pirolidyn-3-ylo}-indol-1-ilo}-acetamid, (3,4-dichlorofenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo}-pirolidyn-1-ylo]-metanon, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(3-trifluorometylo-fenylotiokarbamoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, 3,4-dichlorobenzyloamid kwasu 3-(1-dimetylokarbamoilometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyno-1-karboksylowego, [3-(1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-trifluorometylosulfanylo-fenylo)-metanon, 2-(3-{1-{2-(2,-dimetoksyfenylo)-acetylo]-pirolidyn-3- -ylo}-indol-1-ilo)-n,n-dimetylo-acetamid, (2-chloro-4-nitrofenylo)-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(pirydyno-2-karbonylo)-pirolidyn-3- -ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, cyklobutylo-[3-(1h-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, N,N-dietylo-2-[3-(1-pentanoilo-pirolidyn-3-ylo)-indol-1- -ilo]-acetamid, 3-[1-(4-nitro-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-1H-indol, 2-[3-(1-cyklopentanokarbonylo-pirolidyn-3-ylo)-indol-1- -ilo]-n,n-dietylo-acetamid 1-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3-fenylopropenon, (2-chlorofenylo)-[3-(1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]- -metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-pirydyn-3- -ylo-metanon, N,N-dimetylo-2-(3-{1-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-pirolidyn-3-ylo}-indol-1-ilo)-acetamid, N,N-dimetylo-2-[3-(1-fenylometanosulfonylo-pirolidyn-3- -ylo)-indol-1-ilo]-acetamid, 4-{3-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-metylobenzoilo)-pirolidyn-3-
- 22-1 2 3 -ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, [3-(2-chlorofenylo)--metyloizoksazol-4-ilo]-[3-(1-etylo- -1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-{3-[1-(-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 4-{3-[1-(benzo[1,2,]oksadiazolo--karbonylo)-pirolidin- -3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 1-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3-fenylo- -propan-1-on, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3-fenylopropan-1-on, [3-(1-metyl-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-metylosulfanylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, (2-chloro--trifluorometylo-fenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol- -3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, (2-chloro-4-nitrofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, (2-chloro-pirydyn-3-ylo)-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)- -pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-metoksy-1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-etanon, {3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -(2-metylo-6-trifluorometylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, {3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-p-tolilo-metanon, (2-metylosulfanylo-pirydyn-3-ylo)-[3-(1-prop-2-ynylo-1H- -indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, bifenyl-4-ilo-[3-(1-metylo-1h-indol-3-ilo)-pirolidyn-1- -ylo]-metanon, 2-(4-chlorofenylo)-1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-ethanon, [3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-pentafluorofenylo-metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-trifluorometylo-fenylo)-metanon, 2-[3-(1-but-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidynylo]-N-(2,- -dimetylo-2h-pirazol-3-ilo)-acetamid, N-(3-cyjano-4-metylo-tiofen-2-ylo)-2-{3-[1-(3,-dimetylo-
- 23-1 2 3 -benzylo)-1h-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo)-acetamid, N,N-dietylo-2-(3-{1-[(4-trifluorometylo-fenylokarbamoilo)-metylo]-pirolidyn-3-ylo}-indol-1-ilo)-acetamid, N-(3-cyjano-4-metylo-tiofen-2-ylo)-2-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-acetamid, 2-{3-[1-(3,4-difluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn- -1-ylo}-N-(4-fenylo--trifluorometylo-tiofen-3-ylo)-acetamid, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(4-propylo-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, (2-chloro-4-nitrofenylo)-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1Hindol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 3-{3-[1-(4-chloro-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 1-{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3,3-dimetylo-butan-1-on, 2-(4-chlorofenylo)-1-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-etanon, (2,6-difluoro-3-metylofenylo)-{3-[1-(3-metoksybenzyl)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-o-tolilo-metanon, [3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-fluorofenylo)-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(6-chloro- -2H-chromen-3-ylo)-metanon, (2-chloro-6-fluorofenylo)-[3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H- -indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-{3-[1-(3-cyklopentylopropionylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-N,N-dimetylo-acetamid, [3-(2-chlorofenylo)--metyloizoksazol-4-ilo]{3-[1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [1-(4-chlorofenylo)--trifluorometylo-1H-pirazol-4-ilo]- -{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -metanon, [3-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-p-tolilo- -metanon, {3-[1-(4-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-
- 24-1 2 3 -pirydyn-2-ylo-metanon, (3,4-dichlorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylobenzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 1-butylo-3-[1-(2,-dimetoksy-benzenosulfonylo}-pirolidyn- -3-ylo]-1H-indol, 1-[3-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3,3-dimetylo-butan-1-on, 4-{3-[1-(2-metoksyacetylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, (2,4-difluorofenylo)-[3-(1-etylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, (2,3-dimetylofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)- -1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-methyl- -3-nitrofenylo)-metanon, (4-bromo-3-metylofenylo)-{3-(1-(3-metoksybenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-(4- -chlorofenoksy)-etanon, 2-(4-chlorofenylo)-1-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3- -ilo]-pirolidyn-1-ylo}-etanon, (4-chlorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, [3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(-metyloizoksazol-3-ilo)-metanon, 1-[3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-(4- -chlorofenoksy)-etanon, [3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidin-1- -ylo]-(4-trifluorometylo-fenylo)-metanon, (3-metoksyfenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-3-(2- -chlorofenylo)-propenon, 1-[3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-fenylo- -butan-1-on, (2-chloro-6-fluoro-3-metylofenylo)-[3-(1-metylo-1H-indol- -3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, 2-{3-[1-(3-metoksybenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-
- 2-1 2 3 ilo}-n,n-dimetylo-acetamid, 2-{3-[1-(2-fluorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}- -N,N-dimetylo-acetamid, (3-difluorometylosulfanylo-fenylo)-[3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, benzo[1,2,]oksadiazol--ilo-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1h- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, o-tolilo-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1h-indol-3- ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, N,N-dimetylo-2-{3-[1-(2-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}-acetamid, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-2-fenoksy-propan-1-on, (6-chloro-2-fluoro-3-metylo-fenylo)-[3-(1-naftalen-2-ylometylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-metanon, [3-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-metylo- -6-trifluorometylo-pirydyn-3-ylo)-metanon, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(4-propylofenylo)-metanon, 2-{3-[1-(4-chlorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}- -N,N-dimetylo-acetamid, 1-{3-[1-(3-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1- -ylo}-3-fenylo-propan-1-on, {3-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}- -(1-fenylo--propylo-1H-pirazol-4-ilo)-metanon, 3-{3-[1-(-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 3-[1-(2,4-difluoro-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-1- -(2-fluorobenzylo)-1H-indol, 2-{3-[1-(2,6-difluorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1- -ilo}-n,n-dimetylo-acetamid, 1-[3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-butan-1- -on, 4-{3-[1-(2-propylopentanoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1- -ilometylo}-benzonitryl, 2-(4-chlorofenoxy)-1-[3-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)- -pirolidyn-1-ylo]-etanon, [3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-pirydyn-3-
- 26-1 2 3 -ylo-metanon, 3-{3-[1-(benzo[1,3]dioksolo--karbonylo)-pirolidyn-3- -ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, [3-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2-chloro- --trifluorometylo-fenylo)-metanon, (3-chlorofenylo)-{3-[1-(4-trifluorometylo-benzylo)-1H- -indol-3-ilo]-pirolidyn-1-ylo}-metanon, 2-{3-[1-(4-bromobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilo}- -N,N-dimetylo-acetamid, 3-fenylo-1-[3-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn- -1-ylo]-propenon, 3-{3-[1-(3-chloro-2-fluorobenzoilo)-pirolidyn-3-ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 3-{3-[1-{2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-pirolidyn-3- -ylo]-indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 3-{3-[1-(3-chlorotiofeno-2-karbonylo)-pirolidyn-3-ylo)- -indol-1-ilometylo}-benzonitryl, 1-prop-2-ynylo-3-[1-(2-trifluorometylo-benzenosulfonylo)- -pirolidyn-3-ylo]-1h-indol, 1-(2-fluorobenzylo)-3-[1-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-1H-indol, [3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidin-1-ylo]-(6-chloro- -2H-chromen-3-ylo)-metanon, [3-(1-benzylo-1H-indol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylo]-(3,4-difluorofenylo)-metanon, w postaci racematu, czystych stereoizomerów, enancjomerów i diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie lub soli z dopuszczalnymi fizjologicznie kwasami lub kationami, lub w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów; oraz ewentualnie zawierające odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie dalsze substancje czynne. Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zgodnych z wynalazkiem pochodnych 3-pirolidynoindolu. Pochodne 3-pirolidynoindolu o ogólnym wzorze I wytwarza się według następującego schematu reakcji:
- 27 - O O NH NH O NH O LiAlH 4 N H AcOH, powrót N H THF, powrót N H II III IV N R 2 1.) Odszczepienie grupy zabez - pieczającej N Grupa zabezpieczająca R 1 X N Grupa zabezpieczająca 1 I N R 1 2.) R 2 X VI N R 1 Przy tym indol (II) we właściwie znany sposób wobec dodawania kwasu octowego poddaje się reakcji z maleinoimi- dem i następnie poddaje się reakcji z LiAlH 4, prowadzącej do 3-pirolidyn-3-yloindolu (III). Po zabezpieczeniu azotu pirolidynowego za pomocą znanej grupy zabezpieczającej, ko- rzystnie za pomocą zabezpieczającej grupy-boc, alkiluje się azot indolowy drogą dodawania środka alkilującego, korzyst- nie halogenku alkilu lub halogenku benzylu, przykładowo bromku 3-fluorobenzylu. Po odszczepieniu grupy zabezpiecza- jącej azot pirolidynowy poddaje się reakcji z 2-chloroacet- amidem lub 2-bromoacetamidem, przykładowo 2-chloro-N-(4- -trifluorometylofenylo)-acetamidem, z chlorkiem kwasowym, przykładowo chlorkiem 2-chlorobenzoilu, z izocyjanianem, przykładowo 1,2-dichloro-4-izocyjanatometylo-benzenem, lub z izotiocyjanianem, przykładowo 1-izotiocyjanato-3-triflu- orometylo-benzenem. W przypadku, gdy R 1 oznacza H, związek IV bezpośrednio drogą reakcji z 2-chloroacetamidem lub 2-bromoacetamidem, przykładowo 2-chloro-N-(4-trifluorometylofenylo)-acetami- dem, z chlorkiem kwasowym, przykładowo chlorkiem 2-chloro- benzoilu, z izocyjanianem, przykładowo 1,2-dichloro-4-izo- cyjanatometylo-benzenem, lub z izotiocyjanianem, przykłado- V N H