Zespół nerczycowy i nefrytyczny od objawu do rozpoznania

Zespół nerczycowy i nefrytyczny od objawu do rozpoznania Marian Klinger Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - I Skąpoobjawowa: białkomocz (0.15-3.0 g/24h), krwinkomocz > 2 erytrocytów w dużym polu widzenia w odwirowanym osadzie moczu lub > 10 x 10₆ komórek/l, erytrocyty zwykle dysmorficzne Makroskopowy krwiomocz: brązowo-czerwonawy kolor moczu (bez skrzepów i dolegliwości bólowych), typowo współistniejący z zakażeniem, najczęściej górnych dróg oddechowych, w okresach między atakami krwinkomocz białkomocz Zespół nerczycowy: białkomocz > 3.5 g/dobę dobę (dorośli), > 40 mg/h/m² (dzieci), hipoalbuminemia < 35g/L, obrzęki, hipercholesterolemia, lipiduria

Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - II Zespół nefrytyczny: skąpomocz, krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, białkomocz zwykle < 3 g/dobę, umiarkowane obrzęki, nadciśnienie, nagły początek, przebieg samoograniczający: popaciorkowcowe kzn Gwałtownie postępujące kzn: rozwój niewydolności nerek w ciągu dni/tygodni, białkomocz zwykle < 3g/dobę, krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, ciśnienie tętnicze często prawidłowe, objawy zapalenia naczyń Zaawansowane przewlekłe kzn: nadciśnienie, białkomocz ~3g/dobę, ubytek filtracji, zmniejszona wielkość nerek

Submikroskopowe kzn Submikroskopowe kzn Nefropatia błoniasta FSGS Nefropatia IgA Błoniastorozplemowe kzn Ostre poinfekcyjne kzn Półksiężycowe kzn

Etiologia zespołu nerczycowego zależnie od wieku

Białkomocz interpretacja testów paskowych Office Urine Dipstick Trace Ślad 15 mg/dl 1+ 30 mg/dl 2+ 100 mg/dl 3+ 300 mg/dl 4+ 2000 mg/dl

Jakościowa i ilościowa ocena nerczycowego białkomoczu ZN z selektywnym białkoczem: stosunek klirensu IgG (160 kd) do klirensu transferyny (88 kd) < 0.1 submikroskopowe KZN Szacowanie dobowej utraty białka na podstawie badania jednorazowej próbki moczu: białko 500 mg/dl do kreatyniny 100 mg/dl białkomocz dobowy 5 g

Definicja Zespół nerczycowy [ZN] charakteryzuje się białkomoczem przekraczającym 3,5 g/ 1,73 m2 (50 mg/kg), lipidurią, hipoalbuminemią (poniżej 30 g/l), hiperlipidemią, obrzękami i przesiękami do jam ciała. Występowanie obrzęków łączy się zwykle z utratą białka przekraczającą 5 g/ 24h i stężeniem albumin w surowicy 25 G/L. Ciężki ZN nieuchronnym następstwem tzw. masywnego białkomoczu > 10 g/dobę

Etiologia Często już dane anamnestyczne pozwalają na postawienie wstępnego rozpoznania przyczyny ZN. Pierwszymi czynnikami ukierunkowującymi mogą być wiek i rasa. U dzieci najczęstszą przyczyną ZN jest submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek, u dorosłych odpowiednio są to nerkowe powikłania cukrzycy, FSGS. W wyższych przedziałach wiekowych rośnie częstość skrobiawicy i ZN na podłożu schorzeń nowotworowych. Dla ustaleniu rozpoznania istotne jest także uwzględnienie chorób towarzyszących ZN.

Poranne obrzęki wokół oczu u dziecka z ciężkim ZN

Masywne nerczycowe obrzęki z podskórnymi pęcherzami

Obrzęki problem od zarania ludzkości Sumerowie IV w p.n.e w inwokacji do bóstwa Narduk: możesz zesłać karę puchliny, z której nie wyleczą żadne zaklęcia Obrzękom poświęcona jest jedna z ksiąg Hipokratesa (V-IV w p.n.e.) ze wzmianką o obrzękach obejmujących całe ciało O obrzękach mowa jest w ewangelii św. Łukasza, w której opisano uzdrowienie obrzękniętego człowieka przez Jezusa w domu Faryzeuszów Areteus z Cappadocii (I w. n.e) powiązał obrzęki z ostrymi i przewlekłymi chorobami nerek

Historia ciąg dalszy W 1722 roku szwajcarski pediatra Teodor Zwinger po raz pierwszy powiązał obrzęki nerczycowe z nerkami i przypisał ich powstanie uszkodzeniu cewek nerkowych. W początkach XIX wieku stwierdzono obecność koagulującej substancji w moczu chorych z ZN. Wkrótce potem William Wells wykazał, że białko obecne w moczu pochodzi z krwi. Richard Bright (1789-1858) powiązał albuminurię z chorobą nerek. John Bostock, r. 1827: ZN choroba polegająca na niezdolności zatrzymywania albumin we krwi i ich ucieczce przez nerki W 1872 roku Teodor Krebs odkrył zmiany w kłębuszku nerkowym, które określił jako glomerulonephritis

Epidemiologia ZN 1.1-1.2 nowych zachorowań rocznie w populacji 100 tys. dorosłych chorych w wieku 20 75 lat

Źródło: Czeski Rejestr Biopsji Nerek [4004 biopsji ; NDT 2004 19:3040-3049]

Polski rejestr kłębuszkowych zapaleń nerek

Patogeneza nerczycowych obrzęków Teoria niedopełnionego łożyskia naczyniowego (underfilling) w oligowolemicznym ZN kluczowe zaburzenie spadek ciśnienia onkotycznego z wtórnym zwiększeniem resorpcji sodu i wody w kanalikach zbiorczych i głębokich nefronach rdzeniowych mniejszość chorych ( 23 30%) z najgłębszą hipoalbuminemią < 20g/l Teoria przepełnionego łożyska naczyniowego (overflow) w ZN z prawidłową lub zwiększoną objętością krążącego osocza ponad 70% chorych z umiarkowaną hipoalbuminemią 20 30 g/l kluczowe zaburzenie wewnątrznerkowy defekt wydalania sodu i wody, m.in. oporność na ANP w rdzeniowych cewkach zbiorczych

Przelewanie nadmiaru wody Patogeneza nerczycowych obrzęków Niedopełnione łożysko naczyniowe

Zaburzenia humoralne w zespole nerczycowym

Patofizjologia rozwoju nerczycowych obrzęków Eric J. Siddall and Jai Radhakrishnan Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012)

Korowe cewki zbiorcze miejsce reabsorpcji sodu w ZN Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012

Mechanizmy retencji sodu w zespole nerczycowym Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012

Zasady leczenia nerczycowych obrzęków Ograniczenie soli w diecie do 3-4 g NaCl (50-70 mmol/na) Kilkugodzinny wypoczynek w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami przemieszczenie ok. 400 ml płynu z tkanki śródmiąższowej do przestrzeni wewnątrznaczyniowej Lżejsze obrzęki tiazydy, amilorid, spironolakton Ciężkie obrzęki utrudniające poruszanie diuretyki pętlowe: furosemid, torasemid, bumetanid Stopniowe usuwanie obrzęków ubytek wagi o ok. 0.5 kg/dobę

Przypomnienie przyczyn słabszej efektywności furosemidu w ZN Furosemid krąży związany z albuminami i wydzielany jest do światła cewek bliższych przez transportery organicznych anionów. Ciężka hipoalbuminemia mniej furosemidu dostarczonego do miejsca sekrecji W płynie cewkowym furosemid ulega wiązaniu przez albuminy mniej dociera do miejsca działania części grubej ramienia wstępującego pętli Henlego. Ocenia się, że przy stężeniu albumin w moczu > 4 g/l wiążą one 1/2 do 2/3 dostępnego w płynie cewkowym furosemidu. Dlatego dawki furosemidu muszą być w ZN 2-3 x wyższe, żeby dostarczyć wystarczającą ilość niezwiązanego leku do miejsca działania

Schemat kłębuszka nerkowego glomerulus efferent arteriole distil convoluted tubule proximal convoluted tubule afferent arteriole capsular space

FFarmakokinetyka furosemidu w ZN - tor przeszkód z krwi obwodowej do miejsca działania afferent Bowman s capsule arteriole efferent arteriole proximal tubule Glomerulus, a knot of capillaries venuole capillary net distil tubule ascending loop descending loop Collecting duct loop of Henle to renal pelvis

Maksymalne dawki diuretyków pętlowych Dose of furosemide Clinical Sytuacja Condition kliniczna Dawka furosemidu w mg (mg) Renal Insufficiency GFR < 50 ml/min Cl Cr < 50 Renal Insufficiency GFR < Cl 20 ml/min Cr < 20 intravenous Dożylnie Oral 80 160 200 400 Nephrotic Zespół nerczycowy Syndrome 120 240 Cirrhosis 40 80 Marskość wątroby Congestive Zastoinowa Heart niewydolność Failure serca Doustnie 40-80 80-160 Data from Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50.

Izolowany krwinkomocz rokowanie wieloletnie, kohorta 286 chorych (Toronto) 10-letnie zagrożenie ubytkiem filtracji = zero

Wpływ wielkości białkomoczu na spadek filtracji w przebiegu KZN Wyjściowy białkomocz (g/d) Spadek GFR Wyjściowy białkomocz (g/d) ( Spadek GFR Wilmer et al.., JASN, 2003, 14, 3217

Spadek filtracji u hipotetycznego pacjenta początek choroby w 25 r. życia Wilmer, W. A. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:3217-3232

ANGIOTENSYNOGEN rozkurcz naczyń RENINA RI BRADYKININA ACEI METABOLITY ACE (KININAZA II) ANGIOTENSYNA I ACEI ANGIOTENSYNA II KATEPSYNA G TONINA, TPA, CHYMAZA AT1 skurcz naczyń zatrzymanie sodu proliferacja dysfunkcja śródbłonka włóknienie stres oksydacyjny ARB AT2 rozkurcz naczyń wydalanie sodu efekt antyproliferacyjny poprawa funkcji śródbłonka hamowanie włóknienia

Przeżycie nerkowe chorych na FSGS wpływ uzyskania remisji Przeżycie % Chun, M. J. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2169-2177

Zespół nefrytyczny wnikliwa obserwacja, ubytek GFR z różną dynamiką: dni, tygodnie, miesiące, lata

Pr ze ży cie ne rk o w e w zal eż no ści od wi el ko ści bi ał ko m oc zu Nefropatia IgA Przeżycie nerkowe Reich, H. N. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3177-3183

Nefropatia IgA Najczęstsze rozpoznanie biopsyjne wg Polskiego Rejestru 16%, Rejestr Czeski 12.9% zespołów nerczycowych (2 pozycja po submikroskopowym KZN), 17% zespołów nefrytycznych (najczęstsza przyczyna) Kliniczne czynniki zagrożenia postępującym ubytkiem GFR: nerczycowy białkomocz, nadciśnienie tętnicze, wyjściowy ubytek filtracji kłębuszkowej (punkt niepowrotu GFR < 30 ml/min) Morfologiczne wskaźniki zagrożenia: rozległość stwardnienia kłębuszków i zaniku cewek, obszar śródmiąższowego zwłóknienia, intensywność złogów IgA

Nefropatia IgA - patogeneza Wiadomo, że kluczowym zaburzeniem w nefropatii IgA jest niedostateczna galaktozylacja w regionie zawiasowym IgA1, co zwiększa jej immunogenność i nadaje cechy autoantygenu. Zaburzenie to jest dziedziczone w sposób dominujący i zwiększone ilości niedogalaktozowanej IgA1 wykrywa się w krążeniu u zdrowych członków rodzin osób chorujących na nefropatię IgA. Żeby ta wrodzona nieprawidłowość przekształciła się w chorobę zajść muszą kolejne zjawiska. Dojść musi do wytworzenia autoprzeciwciał skierowanych wobec niedostatecznie galaktozowanej IgA1.

Nefropatia IgA - patogeneza Jest przedmiotem nie do końca udowodnionych hipotez, jakie czynniki wyzwalają produkcję tych autoprzeciwciał. Przypuszcza się, że odpowiedzialne może być zjawisko molekularnej mimikry, związane z zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi, składnikami pożywienia. Mogą one zawierać niedogalaktozowane epitopy, które pobudzają śluzówkowe limfocyty B do wytwarzania przeciwciał. Te przeciwciała napotykają w krążeniu i mezangium niedogalaktozowaną IgA1, z którą łączą się w kompleksy immunologiczne, aktywujące proces zapalny. Opisany mechanizm wytwarzania autoprzeciwciał dobrze wyjaśnia fakt częstych zaostrzeń nefropatii IgA wskutek zakażeń wirusowych i bakteryjnych obejmujących śluzówkę górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego.

Pathogenesis of IgA nephropathy: a proposed multistep model of IgA nephropathy, demonstrating the interaction of genetics, environmental factors, and both innate and acquired immunity. Canetta P A et al. CJASN 2014;9:617-625

Nefropatia IgA - patogeneza Dopełniającym, również genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem, ma być wędrówka, przemieszczenie wytwarzających przeciwciała wobec IgA1 plazmoblastów ze śluzówki dróg oddechowych i przewodu pokarmowego do krążenia systemowego z osiedleniem w szpiku kostnym. Powoduje to kontynuację wytwarzania przeciwciał mimo ustania stymulacji przez początkowy czynnik infekcyjny lub pokarmowy

Nefropatia IgA - patogeneza Zhao i współpracownicy w czteroletniej prospektywnej obserwacji stwierdzili, że wysokie stężenia niedogalaktozowanej IgA1 w surowicy w momencie rozpoznania nefropatii IgA są dodatkowym, negatywnym czynnikiem rokowniczym, niezależnym od wielkości białkomoczu, nadciśnienia, wyjściowej filtracji kłębuszkowej i ciężkości zmian histologicznych

Nefropatia IgA - patogeneza Z kolei Berthoux ze współpracownikami wykazał, że wysokie miano autoprzeciwciał wobec IgA1 w istotny sposób determinuje przeżycie ogólne i nerkowe chorych na nefropatię IgA. W grupie wysokiego miana autoprzeciwciał okres 10 lat bez konieczności dializoterapii przeżyło 56% chorych, natomiast przy niskim stężeniu przeciwciał odsetek wyniósł 80%

Kortykosteroidy w leczeniu nefropatii IgA Claudio Pozzi, Claudio Ponticelli, Francesco Locatelli et al. Cortocosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol, 2004, 15, 157 163 86 dorosłych chorych z potwierdzoną biopsyjnie nefropatią IgA, dobowa utrata białka w zakresie od 1,0 do 3,5g/24h, stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 mg/dl Grupa Nr 1 43 chorych steroidoterapia S Grupa Nr 2-43 chorych - placebo P + w obu grupach leki moczopędne, nadciśnieniowe

Kortykosteroidy w leczeniu nefropatii IgA Czas trwania leczenia 6 miesięcy Metyloprednizolon 1,0g i.v. codziennie przez 3 dni w 1, 3 i 5 miesiącu leczenia, Prednizon w dawce 0,5mg/kg.c. c. p.o. co drugi dzień przez 6 miesięcy

Przeżycie nerkowe oceniane na podstawie podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163

Ewolucja białkomoczu w 7-letniej obserwacji Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163

Leczenie immunosupresyjne postępującej nefropatii IgA Ballardie, FW, Roberts IS:Controlled Prospective Trial of Prednisolone and Cytotoxics in Progressive IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148 38 chorych na postępującą nefropatię IgA, wzrost stężenia kreatyniny w sur. w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie o co najmniej 15% Randomizacja do grup: otrzymującej leczenie immunosupresyjne i pozostawionej bez takiego leczenia Program immunosupresji: prednizon 40 mg/dobę, stopniowo obniżany do 10mg/dobę w ciągu 2 lat, cyklofosfamid początkowo 1.5 mg/kg/dobę, obniżany do 50 mg/dobę i zastępowany po 3 miesiącach azatiopryną 50 mg/dobę, podawaną co najmniej do 2 lat

Przeżycie nerkowe Ballardie, F. W. et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148

Ballardie, F. W. et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148

Algorytm postępowania terapeutycznego w nefropatii IgA zaproponowany przez Francisa Ballardie Ballardie, F. W. J Am Soc Nephrol 2007;18:2806-2809

Canetta P A et al. CJASN 2014;9:617-625

MMF podstawowe informacje o mechanizmie działania Mykofenolan mofetilu - prolek kwasu mykofenolowego (MPA) MPA - silny odwracalny inhibitor (dehydrogenazy inozynomonofosforanowej - IMPDH) podstawowego enzymu szlaku syntezy puryn de novo Zahamowanie IMPDH - zmniejszenie liczby limfocytów T i B oraz upośledzenie ich funkcji

MECHANIZM DZIAŁANIA Resting DC MMF Steroids SYGNAŁ 1 MMF hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych DC Maturation

MECHANIZM DZIAŁANIA B7 CD40 B7 MHC Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR Signal 2: Costimulation CD28 CD40L CD28 MMF Sirolimus T-cell Activation T-cell Growth Factors CsA Tacrolimus Muromonab-CD3 SYGNAŁ 2 MMF hamuje glikozylację oraz ekspresję cząsteczek adhezyjnych (selektyn E i P) na błonach komórek immunologicznych oraz śródbłonku, przez co zmniejsza rekrutację limfocytów i monocytów do miejsca reakcji zapalnej

MECHANIZM DZIAŁANIA Signal 3: IL-2R IL-15 MMF T-cell Proliferation Sirolimus SYGNAŁ 3 MMF: hamuje wybiórczo proliferację limfocytów T i B hamuje produkcję przeciwciał w odpowiedzi pierwotnej hamuje proliferację komórek mięśni gładkich indukuje apoptozę pobudzonych limfocytów T Daclizumab Basiliximab

Mechanizm działania MMF Wybiórczo hamuje proliferację limfocytów B i T Hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych Indukuje apoptozę aktywowanych limfocytów T Hamuje glikozylację i ekspresję molekuł adhezyjnych (VLA-4) Hamuje proliferację mięśni gładkich Hamuje produkcję tlenku azotu (NO) i w konsekwencji uszkodzenie tkanek Zmniejsza produkcję przeciwciał przez limfocyty B, czyli hamuje pierwotną odpowiedź humoralną

Nowe możliwości dla polskich nefrologów Mykofenolan mofetylu 2012 Tacrolimus 2013 Rytuksymab

Mykofenolan mofetylu ryczałt dopłata pacjenta 3,20 zł Steroidozależny i/lub cyklosporynozależny zespół nerczycowy (dzieci i dorośli) nefropatia toczniowa (dzieci i dorośli) zapalenie naczyń (dzieci i dorośli) nefropatia IgA (dzieci i dorośli) Toczeń rumieniowaty układowy Twardzina układowa

Tacrolimus -ryczałt dopłata pacjenta 3,20 zł Idiopatyczny zespół nerczycowy lub toczniowe zapalenie nerek - w przypadkach nietolerancji cyklosporyny lub oporności na cyklosporynę

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych - FSGS FSGS - 13% rozpoznań biopsyjnych w Polskim Rejestrze KZN (2 pozycja po nefropatii IgA), przyczyna 11% zespołów nerczycowych i 5.8% zespołów nefrytycznych wg Czeskiego Rejestru Znaczenie biopsji nerki: określenie typu histologicznego: biegunowy (ang. tip lesion) najlepsza odpowiedź na leczenie prednizonem; zapadnięcie pętli naczyniowych kłębuszków (ang. collapsing) częsta oporność na prednizon Różnicowanie między pierwotnym, idiopatycznym FSGS a postaciami wrodzonymi (defekty białek podocyta i błony szczelinowej i wtórnymi ( otyłość, nefropatia refluksowa, zakażenie wirusem HIV)

Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków Biopsja nerki typ FSGS, czynniki rokownicze Białkomocz subnerczycowy ACEI lub/i ATB Oporność CsA i prednizon, tacrolimus i prednizon, cytostatyk alkilujący i prednizon MMF Zespół nerczycowy steroidy

Overlap of different causal categories of FSGS. There is a complex interaction between different causes of FSGS. The overlap area conceptually indicates patients who may respond to treatment within the overlapping areas of primary and secondary causations. Bose B, and Cattran D CJASN 2014;9:626-632

FSGS odpowiedź na prednizon i CNI

Earlier remission and lower incidence of relapse in patients with initial methylprednisolone use followed by prednisolone (mpsl+psl group), compared with those with initial prednisolone use (PSL group). Shinzawa M et al. CJASN 2014;9:1040-1048

Box plot of the number of NS relapses over 1 year of follow-up after rituximab administration, and during the year before rituximab administration in the study group as a whole (overall), and in different age (children versus adults) and diagnosis (MCD/MesG... Ruggenenti P et al. JASN 2014;25:850-863

Circulating B cells at the time of rituximab administration (day 0) and at different time points thereafter in participants with or without relapses of NS throughout the 1-year observation period. Ruggenenti P et al. JASN 2014;25:850-863

Nefropatia błoniasta Nefropatia błoniasta 9% rozpoznań biopsyjnych w Polskim Rejestrze KZN, przyczyna 11.8% zespołów nerczycowych wg Czeskiego Rejestru (3 pozycja po submikroskopowym KZN i nefropatii IgA) Różnicowanie między postacią idiopatyczną i wtórnymi. Biopsja nerki i ocena czynników rokowniczych

Przyczyny pierwotnej i wtórnej nefropatii błoniastej Beck LH, Salant DJ, Kidney Int., 2010,765-770

Naturalny przebieg pierwotnej nefropatii błoniastej 20-30% samoistna remisja 30-40% utrzymujący się białkomocz 20-30% postępujący ubytek filtracji

Idiopatyczna nefropatia błoniasta odkryta tajemnica

N Engl J Med. 2009, 361: 11-21

Pierwotna nefropatia błoniasta -patogeneza W ostatnich latach w ramach wielkiego projektu badań genomu ludzkiego (genome-wide association study - GWAS) wykazano, że predyspozycja do pierwotnej nefropatii błoniastej wiąże się z określonymi polimorfizmami receptora typu M dla fosfolipazy A2 (rs4664308), które powodują zwiększające immunogenność zmiany konformacyjne w tym receptorze oraz z właściwościami odpowiedzi immunologicznej, których wyznacznikiem jest polimorfizm antygenu DQA1 (rs2187688), głównego układu zgodności tkankowej (HLA). Przy współistnieniu w homozygotycznej formie predysponujących polimorfizmów w obrębie receptora PLA2R i antygenu DQ zagrożenie rozwoju nefropatii błoniastej 78.5 krotnie większe niż pod nieobecność tych polimorfizmów

Pierwotna nefropatia błoniasta - patogeneza Proponuje się następujący ciąg zdarzeń patogenetycznych, wywołujących pierwotną nefropatię błoniastą, u osób z immunogennymi epitopami PLA2R i predysponującymi cechami odpowiedzi immunologicznej dochodzi do wytwarzania autoprzeciwciał wobec PLA2R, głównie w klasie IgG4. Przeciwciała te są hipogalaktozowane i wskutek tej właściwości mają - po związaniu z antygenem na podocycie - zdolność aktywacji dopełniacza torem lektynowym.

Pierwotna nefropatia błoniasta - patogeneza U osób nie mających homozygotycznej predyspozycji w receptorze PLA2R i antygenie DQ do immunogennych przekształceń receptora PLA2R mogą prowadzić zakażenia wirusowe. Prawdopodobna jest również aktywacja przez czynniki infekcyjne (bakteryjne i wirusowe) receptorów toll - podobnych na komórkach dendrytycznych, które napływają do kłębuszków nerkowych i po rozpoznaniu antygenu PLA2R przekazują sygnał do wytwarzania autoprzeciwciał limfocytom B w węzłach chłonnych. W Europie dostępny jest już komercyjny test na oznaczenie przeciwciał anty PLA2R w surowicy i w wielu ośrodkach, w tym w kierowanym przez referenta, badania tych autoprzeciwciał wykonywane są w codziennej praktyce klinicznej i wykorzystywane przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych

Spadek filtracji o 50% u chorych bez nerczycowego białkomoczu (1), ze wzrostem do nerczycowego w przebiegu (2), z nerczycowym białkomoczem od początku choroby (3) Odsetek chorych ze spadkiem GFR o 50% Hladunewich, M. A. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1417-1422

Spontaniczna remisja zespołu nerczycowego w przebiegu nefropatii błoniastej Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704

Ewolucja białkomoczu u chorych, u których wystąpiła spontaniczna remisja Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704

Czynniki zapowiadające samoistną remisję Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704

Proteinuria and PLA2R antibody levels of all patients included in the study. Hoxha E et al. JASN 2014;25:1357-1366

Nefropatia błoniasta czynniki rokownicze płeć-łagodniejszy przebieg u kobiet, cięższy u mężczyzn wiek-łagodniejszy przebieg u osób młodszych cięższy u osób starszych funkcja nerek-dobra prognoza jeśli prawidłowa, gorsza jeśli pogorszona dobra prognoza jeśli białkomocz < 4 g/dobę utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, zła jeśli białkomocz >8/ g dobę nie zmniejsza się przez ponad 6 miesięcy wydalanie IgG z moczem:<110 mg/g (<250 mg/24 godz.) kreatyniny łagodniejszy przebieg, >110 mg/g (>250 mg/24 godz.) kreatyniny cięższy przebieg beta-2 mikroglobulina w moczu <0,5 ug/min. korzystniejsza prognoza, >0,5 ug/min. mniej korzystna za korzystniejszym rokowaniem przemawia również wystąpienie remisji w porównaniu z brakiem remisji

Schemat naprzemiennego stosowania prednizonu i cytostatyku alkilującego wg C. Ponticellego i wsp. Jha, V. et al. : A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904 Schemat terapii: metyloprednizolon 1g dożylnie przez 3 kolejne dni, następnie prednizolon 0.5 mg/kg/dobę przez 27 dni miesiące: pierwszy, trzeci i piąty; cyklofosfamid doustnie 2 mg/kg/dobę, miesiące: drugi, czwarty i szósty

Wpływ leczenia na przeżycie nerkowe i osiągnięcie remisji Jha, V. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904

F. C. Fervenza, S. Sethi, U. Specks, Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008 Pierwotna nefropatia błoniasta rekomendacje terapeutyczne

Changes in PLA2R antibody levels and proteinuria after immunosuppressive therapy with all three treatment protocols (calcineurin inhibitors [CNI], alkylating agents [Alk], rituximab [RTX]) in patients treated with only one treatment regime. Hoxha E et al. JASN 2014;25:1357-1366

Vivette D. D Agati and Andrew S. Bomback, Kidney International (2012) 82, 379 381

Podsumowanie Personalizacja postępowania terapeutycznego Uwzględnianie indywidualnych klinicznych i morfologicznych czynników rokowniczych Leczenie ciężkiego kłębuszkowego zapalenia własnych nerek nie powinno być mniej intensywne od zapobiegania odrzucaniu nerki przeszczepionej

Main topics: Glomerulonephritis Chronic kidney disease Dialysis Transplantation Special feature: Young Investigator Forum Katedra Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej UM we Wrocławiu Polsko - Niemiecko Czeskie Sympozjum Nefrologiczne, 18-20 wrzesień 2014 Serdecznie zapraszamy