Kłębuszkowe zapalenia nerek. Jerzy Chudek Katedra Patofizjologii SUM Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej

Transkrypt

1 Kłębuszkowe zapalenia nerek Jerzy Chudek Katedra Patofizjologii SUM Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej

2 Czym są kłębuszkowe zapalenia nerek? Grupa chorób charakteryzująca się zajęciem przez proces zapalny wyłącznie lub głównie kłębuszków nerkowych: Uszkadzającym błonę podstawą Uszkadzającym podocyty Powodującym naciek mezangium i nadmiene gromadzenie macierzy pozakomórkowej Zmiany innych struktur nerki (cewek i śródmiąższu) mają charakter wtórny, związany głównie z białkomoczem

3 Kłębuszkowe zapalenia nerek - podziały Klasyfikacja etiologiczna: Pierwotne KZN choroby zajmujące tylko nerki Wtórne KZN towarzyszące wielonarządowym / wieloukładowym chorobom: Nefropatia toczniowa Nefropatia nadciśnieniowa (FSGS) Nefropatia związana z otyłością (FSGS) Nefropatia błoniastorozplemowa w przebiegu zak. HBV, HCV Klasyfikacja kliniczna ze względu na przebieg: Ostre Gwałtownie postępujące Przewlekłe

4 Kłębuszkowe zapalenia nerek - podziały Klasyfikacja kliniczna ze względu na objawy: Zespół nerczycowy dominujący masywny białkomocz przekraczający zdolność kompensacyjną ustroju (z hipoalbuminemią) obrzęki Zespół nefrytyczny białkomocz umiarkowany (nienerczycowy bez hipoalbuminemii) aktywny osad moczu nadciśnienie tętnicze różnego stopnia upośledzenie filtracji kłębuszkowej Izolowany krwinkomocz krwinkomocz, w okresach zaostrzeń krwiomocz Bezobjawowy krwinkomocz z białkomoczem krwinkomocz białkomocz nienerczycowy (bez hipoalbuminemii)

5 Zespół nerczycowy Uszkodzenie błony sączącej powodujące zwiększenie przepuszczalności błony dla białek krwi Utrata ujemnego ładunku śródbłonka Uszkodzenie błony podstawnej Utrata podocytów Uszkodzenie błony szczelinowatej podocytów Zaburzenia reabsorpcji przesączonego białka

6 Zespół nerczycowy Białkomocz typowo > 3,5 g/24h (ACR 2g/g kreatyniny) Hipoalbuminemia (<3,5 g/dl) Hipogammaglobulinemia podatność na zakażenia (zap. płuc) Obrzęki/przesięki do jam ciała Retencja sodu (zwiększona aktywacja ukł. współczulnego, oporność na ANP, wzmożone wydzielanie wazopresyny) Istotny spadek ciśnienia onkotycznego przy st. albumin <2g/dl Dyslipidemia Hipercholesterolemia/hipertriglicerydemia (zmniejszenie aktywności lipazy lipotroteinowej, utrata z moczem acetylotransferazy lecytynowocholesterolowej, zwiększenieaktywności transferazy CETP) Wzrost stężenia Lp(a) Nadkrzepliwość i upośledzona fibrynoliza Utrata czynników: IX, X, XI, XII, antytrombiny III, białka S, plasminogenu Nadmiar czynnika V, v. Willebranta, czynnika tkankowego, antyplazminy i α 2 - makroglobuliny

7 Zespół nerczycowy leczenie objawowe Dieta z graniczeniem spożycia soli do mmol (3-6g) i tłuszczów nasyconych (<30% zapotrzebowania) o zawartości białka g/kg + dobowa utrata Wypoczynek w pozycji leżącej przy znacznych obrzękach Leki moczopędne (tiazydowe/spironolakton/pętlowe) ACE-I/ARB Leczenie zaburzeń lipidowych: statyna/statyna+fibrat Profilaktyka p-zakrzepowa (heparyna drobnocząsteczkowa /l. p-krzepliwy) Wlew albumin przy opornych na leczenie moczopędne obrzękach i st. albumin <2g/dl Hemofiltracja jeśli leczenie moczopędne dożylne i podaż albumin zawiodły Ablacja jednej nerki (embolizacja/usunięcie) jeśli zespół nerczycowy uniemożliwia funkcjonowanie, po wyczerpaniu wszystkich innych możliwości terapeutycznych (ukierunkowanych na przyczynę)

8 Zespół nefrytyczny Uszkodzenie kłębuszków nerkowych, utrata części kłębuszków nerkowych powodujących: Upośledzenie natriurezy (hiperwolemię) nadciśnienie tętnicze Zwiększoną aktywację układu współczulnego Zwiększoną aktywacje układu RAA Kumulację toksyn mocznicowych

9 Zespół nefrytyczny Białkomocz < 3,5 g/24h (ACR<2g/g kreatyniny) Krwinkomocz Prawidłowe stężenie albumin Obrzęki umiarkowane, nie występują zawsze Przesięków nie stwierdza się Dyslipidemia zależna od stopnia uszkodzenia nerek Hipertiglicerydemia, niskie stężenie HDL (zmniejszenie aktywności lipazy lipotroteinowej, lipazy wątrobowej, LCAT) Wzrost stężenia Lp(a) Nadciśnienie tętnicze Niedokrwistość nerkopochodna Zaburzenia Ca-P

10 Zespół nefrytyczny leczenie objawowe Dieta z graniczeniem spożycia soli do mmol (3-6g) i tłuszczów nasyconych (<30% zapotrzebowania) o zawartości białka g/kg Leki hipotensyjne ACE-I/ARB zwłaszcza jeśli białkomocz > 1g/24h i egfr > 30ml/min/1.73m 2 Leki moczopędne (tiazydowe/spironolakton/pętlowe) Leczenie zaburzeń lipidowych: statyna/statyna+fibrat Zapobieganie hiperfosfatemii Leczenie niedokrwistości Przygotowanie do leczenia nerkozastępczego jeśli egfr<30ml/min/1.73m 2

11 Izolowany krwinkomocz Bezobjawowy białkomocz z krwinkomoczem Uszkodzenie kłębuszków nerkowych, powodujące utrzymywanie się zmian w moczu Przebieg bezobjawowy Leczenie? Brak dowodów na skuteczność ACE-I/ARB przy białkomoczu < 1g/24h Obserwacja Białkomocz jest czynnikiem ryzyka progresji chorób nerek

12 Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek Uszkodzenie nerek spowodowane przez krążące kompleksy immunologiczne z aktywacją dopełniacza Poprzedzone zakażeniem paciorkowcowym, rzadziej innym (1-3 tygodnie) Częściej u dzieci w wieku szkolnym Często przebieg bezobjawowy Samoistne ustępowanie do 6 tygodni Objawy (typowy z. nefrytyczny) Obrzęki Nadciśnienie tętnicze Zmiany w moczu (krwinkomocz, białkomocz) Rzadko powoduje ostrą niewydolność nerek (5%)

13 Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek Badania pomocnicze Obniżenie stężenia składowej C 3 dopełniacza Miano antystreptolizyny (ASO) mało przydatne u dorosłych OKZN nie stanowi wskazania do biopsji Należy ją rozważyć przy utrzymywaniu się zmian (obniżonej filtracji kłębuszkowej, znacznego białkomoczu) ponad 6 tygodni OKZN nie nawraca OKZN nie stanowi wskazania do leczenia immunosupresyjnego

14 Ostre wewnątrzwłośniczkowe KZN Elektronowo gęste złogi podnabłonkowe ( garbiki podnabłonkowe ) Obrzęk komórek śródbłonka Rozplem komórek mezangialnych Granulocyty w świetle włośniczki Włóknik Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008

15 Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre) Klinicznie charakteryzuje się szybkim (tygodnie) pogarszaniem GFR Markery serologiczne Przeciwciała anty-gbm canca, panca Krążące kompleksy immunologiczne (nie zawsze obecne!!!) Morfologicznie zewnątrzwłośniczkowe KZN z półksiężycami Stanowi wskazania do leczenia immunosupresyjnego

16 PDGF

17 Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre) - typy Choroba związana a obecnością przeciwciał anty-gbm linijne złogi podśródbłonkowe IgG Choroba z obecnością kompleksów immunologicznych Ziarniste złogi IgG i C 3 Ubogoimmunologiczne z obecnością krążących ANCA Bez złogów Ubogoimmunologiczne bez autoprzeciwciał Bez złogów

18 Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre) leczenie Powinno być prowadzone w oddziale nefrologicznym GPKZN z obecnością przeciwciał anty-gbm Metylprednizolon dożylnie później doustnie Cyklofosfamid dożylnie/doustnie (12 tygodni) Plazmaferezy przez 14 dni Nie nawraca GPKZN z obecnością przeciwciał ANCA Metylprednizolon dożylnie później doustnie Cyklofosfamid dożylnie/doustnie przez 6-12 miesięcy później azatiopryna lub MMF przez 5 lat Plazmaferezy przez 14 dni Nawraca GPKZN z obecnością złogów kompleksów immunologicznych Metylprednizolon dożylnie później doustnie przez 12 miesięcy

19 Przewlekłe kłębuszkowe zapalenia nerek Mezangialne KZN Nefropatia IgA Nefropatia IgM Błoniastorozplemowe KZN Błoniaste KZN Submikroskopowe KZN Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) Włókienkowe i immunotakoidalne KZN

20 Mezangialne KZN Nefropatia IgA najczęstsze KZN Genetycznie uwarunkowany defekt struktury IgA 1 wytwarzanej w zwiększonych ilościach w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i dróg oddechowych po wpływem antygenów Wytwarzanie przeciwciał (IgG i IgA) przeciwko nieprawidłowym IgA 1 z tworzeniem kompleksów Odkładanie się kompleksów w mezangium z aktywacją dopełniacza i stymulacją reakcji zapalnej Nefropatia IgM Rzadko rozpoznawane KZN związane z gromadzeniem się kompleksów immunologicznych zawierających IgM

21 Mezangialne rozplemowe KZN Rozplem komórek mezangialnych i/lub przybytek macierzy pozakomórkowej Złogi immunologiczne (immunoglobuliny, składniki dopełniacza) w macierzy mezangialnej Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008

22 Nefropatia IgA

23 Nefropatia IgA Obraz kliniczny: Nawracający krwiomocz z niewielkim białkomoczem towarzyszący zakażeniom dróg oddechowych u 40-50% Zespół nerczycowy u 10% Zespół nefrytyczny u 40% Niewydolność nerek rozwija 20% chorych w ciągu 20 lat Czynnikami ryzyka są: białkomocz i egfr< 60 ml/min/1.73m 2 Badania laboratoryjne Zwiększone stężenie IgA w surowicy u 50% chorych Leczenie uzależnione od białkomoczu i egfr Białkomocz >1g/24h lub egfr<60: metyloprednizolon Jeśli brak efektu + MMF/cyklofosfamid/azatiopryna Tonsilektomia (jeśli zapalenie migdałków)

24 Błoniastorozplemowe KZN 4-6% KZN, większość chorych <30r.ż. Mechanizm uszkodzenia: Zwiększone wytwarzanie przeciwciał aktywujących układ dopełniacza Uszkodzenie błony filtracyjnej przez uwalniane proteazy leukocytarne Pobudzenie komórek mezangium z wytwarzaniem macierzy pozakomórkowej

25 Błoniasto-rozplemowe KZN zmiany odpowiadające typowi I i III I typ Złogi immunologiczne w macierzy mezangialnej Podśródbłonkowe złogi immunologiczne III typ Odcinkowe łączenie się wypustek błony podstawnej nad złogami Przybytek macierzy mezangialnej z interpozycją mezangium Rozplem komórek mezangialnych Podnabłonkowe złogi immunologiczne Wczesny III typ Wypustki błony podstawnej kolce przedzielające złogi immunologiczne Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008

26 Błoniastorozplemowe KZN

27 Błoniastorozplemowe KZN Obraz kliniczny: Zespół nefrytyczny u 65% Zespół nerczycowy u 35% Niewydolność nerek rozwija 50-60% chorych leczonych w ciągu 5 lat Badania laboratoryjne Zmniejszenie stężenie C 3 w surowicy u 60-70% chorych Wymaga wykluczenia postaci wtórnych Leczenie uzależnione od białkomoczu i egfr Białkomocz >1g/24h lub egfr<60: metyloprednizolon/predniolon przez 6-12 miesięcy Jeśli brak efektu po 4 miesiącach + MMF/cyklofosfamid

28 Submikroskopowe KZN Do 16 r.ż. najczęstsza przyczyna z. nerczycowego (80%) U dorosłych 2-25% KZN przebiegających z z. nerczycowym (w każdym wieku) Mechanizm uszkodzenia: Nieznany Podejrzewany udział limfocytów T

29 Submikroskopowe KZN Znikanie wypustek stopowatych podocytów (mikroskop elektronowy) Niemir Z i wsp. Klasyfikacja patomorfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek z elementami patogenezy. W: Kłębuszkowe choroby nerek. Red. Rutkowski B, Klinger M. MAKmed, Gdańsk 2003,

30 Submikroskopowe KZN Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy Samoistna remisja u 40-50% chorych Może nawracać, rzadko rozwija się przewlekła niewydolność nerek (gdy rozwinie się FSGS) Badania laboratoryjne Zwykle wybiórczy białkomocz Wymaga wykluczenia postaci wtórnych Leczenie Prednizolon 1mg/kg m.c. (początkowo) przez 20 tygodni (remisja u 60%) Steroidooporność brak remisji po 20 tygodniach Steroidozależność nawrót po próbie odstawienia lub bezpośrednio po zmniejszeniu dawki Cyklofosfamid/chlorambucyl/MMF/azatiopryna Jeśli steroidooporność lub steroidozależność lub działania niepożądane GKS Cyklosporyna A Jeśli leczenie l. alkilującymi nie jest efektywne lub możliwe

31 Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) U dorosłych 40% KZN przebiegających z z. nerczycowym (częściej u młodych mężczyzn) Mechanizm uszkodzenia: Uszkodzenie podocytów, z martwicą pętli naczyniowych (stwardnienie segmentowe) Przyczyną uszkodzenia podocytów ma być hipotetyczny krążący czynnik humoralny U dzieci i młodzieży oraz w przypadkach występujących rodzinnie podłoże genetyczne mutacje genów białek cytoszkieletu i błony sączącej podocytów Odmiany histologiczne: Typ wierzchołkowy Typ z zapadaniem pętli włośniczkowych najgorsze rokowanie Typ okołownękowy Typ komórkowy Typ nieokreślony najczęściej rozpoznawany

32 Ogniskowe-segmentalne segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych Zapadnięcie się włośniczki Segmentalna sklerotyzacja Znikanie wypustek stopowatych podocytów (mikroskop elektronowy) Rozplem komórek nabłonka trzewnego, które utraciły cechy dojrzałych podocytów Niemir Z i wsp. Klasyfikacja patomorfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek z elementami patogenezy. W: Kłębuszkowe choroby nerek. Red. Rutkowski B, Klinger M. MAKmed, Gdańsk 2003,

33 FSGS

34 Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy 70-80% Zespół nefrytyczny - 20% Izolowany krwiomocz 5-10% (początkowo) 50-70% leczonych chorych po 10 latach wymaga leczenia nerkozastępczego Czynnikiem obciążającym rokowanie jest białkomocz nerczycowy, a szczególnie białkomocz > 10g/24h i nie uzyskanie remisji, nawet częściowej (niewydolność nerek u większości chorych w ciągu 3 lat) Badania laboratoryjne Zwykle typowe dla z. nerczycowego Wymaga wykluczenia postaci wtórnych Leczenie Metyloprednizolon/prednizolon przez okres 12 miesięcy (remisja u 25-40%) Ewentualnie plasmaferezy (przy b. ciężkim przebiegu) Cyklosporyna A (ew. takrolimus) Jeśli leczenie GKS jest nieskuteczne po 4-6 miesiącach MMF w razie oporności na CsA lub Tc

35 Błoniaste KZN Najczęstsza przyczyna zespołu nerczycowego u dorosłych chorych z KZN Najwyższa zachorowalność w wieku lat wśród mężczyzn Mechanizm uszkodzenia: Uszkodzenie błony podstawnej przez kompleksy immunologiczne (tworzone z antygenami podocytów np. receptorem fosfolipazy A 2 ) z miejscową aktywacją układu dopełniacza Kompleksy są wbudowywane w błonę podstawną

36 Błoniaste KZN Łączenie się wypustek błony podstawnej nad złogami III okres II okres Wypustki błony podstawnej kolce przedzielające złogi immunologiczne I okres Podnabłonkowe, elektronowo gęste złogi immunologiczne Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008

37 Błoniaste KZN

38 Błoniaste KZN

39 Błoniaste KZN Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy 70-80% Subnerczycowy, izolowany białkomocz - 20% Zespół nefrytyczny 10% (w zaawansowanym stadium choroby) Duży odsetek samoistnych remisji 35% leczonych chorych po 10 latach wymaga leczenia nerkozastępczego Czynnikiem obciążającym rokowanie jest białkomocz nerczycowy, a szczególnie białkomocz > 5g/24h i nie uzyskanie remisji, nawet częściowej, zmniejszony egfr, starszy wiek i płeć męska Badania laboratoryjne Zwykle typowe dla z. nerczycowego (białkomocz nawet do > 20g/24h) Prawidłowe stężenie C 3 dopełniacza U 70-80% chorych obecność przeciwciał przeciwreceptorowych dla fosfolipazy A 2 Wymaga wykluczenia postaci wtórnych Leczenie Metyloprednizolon/prednizolon przez okres 6-12 miesięcy (remisja u 25-40%) z chrorambucylem lub cyklofosfamidem Alternatywnie GKS z cyklosporyną A

40 Wtórne kłębuszkowe zapalenia nerek Nefropatia toczniowa Wtórne gwałtownie postępujące KZN Anty-GBM - Choroba Goodpasteure a ANCA ziarniniakowatość Wegenera, z. Churga i Strauss Zakażenia infekcyjne zap. wsierdzia, zak. HBV i HCV Wtórny FSGS Wtórne błoniaste KZN Choroba nowotworowa Zak. HBV i HCV Wtórne mezangialne KZN plamica Schönlaina-Henocha Wtórne submikroskopowe KZN Choroby limfoproliferacyjna

41 Nefropatia toczniowa Jawna klinicznie nefropatia toczniowa dotyka 50% chorych z SLE (zmiany mikroskopowe są częstsze) Rozpoznanie: Cechy kliniczny uszkodzenia nerek (białkomocz/krwinkomocz/zmniejszenie egfr/kwasica cewkowa) u chorego z SLE po wykluczeniu innych przyczyn nefropatii Biopsja pozwala na ustalenie typu glomerulopatii, cech aktywności choroby (decydują o leczeniu) oraz rokowania Leczenie dostosowane do ciężkości nefropatii Klasa I i II (zmiany mezangialne) zalecana chlorochina mg/24h Klasa III-V Indukcja remisji GKS+cyklofosfamid lub GKS+MMF W przypadku oporności rytuksymab i gammaglobuliny Podtrzymanie remisji GKS+azatiopryna lub GKS+MMF Okres leczenia co najmniej 3-5 lat

42 Wtórne gwałtownie postępujące KZN Spowodowane kompleksami immunologicznymi u chorych z zakażeniami: Infekcyjnym zapaleniem wsierdzia HBV, HCV, HIV, kiła Przeciwciała canca mogą być obecne Przeciwskazane leczenie immunosupresyjne i plazmaferezy Rokowanie zależy od skuteczności leczenia choroby podstawowej W przebiegu zespołu Goodpasteure a i ziarniniakowatości Wegenera: Klinicznie zespół płucno-nerkowy GKS+cyklofosfamid+plasmaferezy Rokowanie w ostatnich latach istotnie się poprawiło Okres leczenia co najmniej 3-5 lat Polekowe (obecne przeciwciała ANCA): tiamazol, propulotiouracyl, allopurinol, hydralazyna

43 Wtórne gwałtownie postępujące KZN

44 Wtórne FSGS Spowodowane hiperfiltracją: Nefropatia nadciśnieniowa Nefropatia związana z otyłością Nefropatia refluksowa Wtórną do ubytku nefronów (>75%) Uszkodzenia polekowe/toksyczne: Pamidronian Interferon Heroina Spowodowane zakażeniami wirusowymi: HIV (bezpośrednie uszkodzenie podocytów) Obraz kliniczny: Stopniowo narastający białkomocz i postępujący spadek egfr

45 Wtórne błoniastorozplemowe KZN Spowodowane odkładaniem kompleksów immunologicznych: Przewlekłe HCV, może przebiegać z krioglobulinemią Przewlekłe HBV Krioglobulinemia mieszana niezwiązana z HCV Infekcyjne zapalenie wsierdzia Obraz kliniczny: białkomocz i postępujący spadek egfr Leczenie MPGN z krioglobulinemią w przebiegu zak. HCV Metyloprodnizolon + cyklofosfamid (Plazmaferezy) Leczenie przeciwwirusowe

46 Wtórne błoniaste KZN Spowodowane odkładaniem kompleksów immunologicznych: Choroby nowotworowe (rak płuca, żołądka, jelita grubego) SLE Przewlekłe HBV i HCV Leki złoto, penicylamina, NLPZ (diklofenak) Obraz kliniczny: Z. nerczycowy Leczenie Ukierunkowane na przyczynę (objawy ustępują po wielu miesiącach)

47 Wtórne mezangialne KZN Nefropatia IgA w chorobie Schönleina-Henocha Obraz kliniczny: Nawracający krwinkomocz lub z. nefrytyczny Leczenie zależne od nasilenia KZN Takie jak w nefropatii IgA

48 Wtórne submikroskopowe KZN Przyczyny: Polekowe NLPZ W zespołach limfoproliferacyjnych Obraz kliniczny: Z. nerczycowy Leczenie: Ukierunkowane na przyczynę