RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 18818 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.0.06 06743394.6 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 08..08 Europejski Biuletyn Patentowy 08/41 EP 18818 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. C07D40/12 C07D409/12 A61K31/4709 A61P/24 C07D21/ A61K31/47 C07D401/12 C07D417/12 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne 4-fenylo--okso-1,4,,6,7,8-heksahydrochinoliny do leczenia niepłodności () Pierwszeństwo: EP00373 04.0.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono:.01.08 Europejski Biuletyn Patentowy 08/0 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.04.09 Wiadomości Urzędu Patentowego 04/09 (73) Uprawniony z patentu: N.V. Organon, Oss, NL (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 18818 T3 GRIMA POVEDA Pedro Manuel, Oss, NL KARSTENS Willem Frederik Johan, Oss, NL TIMMERS Cornelis Marius, Oss, NL (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Szczepańska Zofia 02-770 Warszawa 1 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 2 3 40 V236PL00/ZO Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych 4-fenylo--okso-1,4,,6,7,8-heksahydrochinoliny, kompozycji farmaceutycznych zawierających te pochodne i zastosowania wspomnianych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia niepłodności. [0002] Gonadotropiny spełniają ważne role w wielu funkcjach ciała obejmujących metabolizm, regulację temperatury i procesy reprodukcyjne. Gonadotropiny działają na określone typy komórek gruczołów płciowych, inicjując różnicowanie pęcherzyków jajników i komórek jąder oraz sterydogenezę. Na przykład, gonadotropina przysadki mózgowej FSH (hormon pęcherzykozwrotny, folikulostymulina) gra kluczową rolę w stymulowaniu rozwoju i dojrzewania pęcherzyków jajników, podczas gdy LH (hormon lutenizujący) wywołuje owulację (Sharp, R. M., Clin Endocrinol., 33:787-807, 1990; Dorrington i Amstrong, Recent Prog. Horm. Res. 3:1-342, 1979). Obecnie, FSH jest stosowany klinicznie do stymulacji jajników, to znaczy hiperstymulacji jajników przy zapłodnieniu in vitro (IVF) i wywoływania jajeczkowania u niepłodnych nie jajeczkujących kobiet (Insler, V., Int. J. Fertility 33:8-97, 1988, Navot i Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer :3-13, 1988) oraz w przypadku niedoczynności gruczołów płciowych u mężczyzn i niepłodności mężczyzn. [0003] Gonadotropina FSH uwalniana jest z przedniego płata przysadki pod wpływem hormonu uwalniającego gonadotropiny i estrogenów, oraz z łożyska podczas ciąży. U kobiet, FSH działa na przyspieszanie rozwoju pęcherzyków jajników i jest głównym hormonem regulującym wydzielanie estrogenów. U mężczyzn, FSH jest odpowiedzialny za integralność kanalików nasiennych i działa na komórki Sertoli ego podtrzymując gametogenezę. Oczyszczony FSH jest stosowany klinicznie do leczenia niepłodności u kobiet i w pewnych typach niedomogi spermatogenezy u mężczyzn. Gonadotropiny przeznaczone dla celów leczniczych mogą być izolowane z ludzkiego moczu, jako źródła, i mają one małą czystość (Morse i inni, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Alternatywnie, mogą być one wytwarzane jako rekombinant gonadotropin. Rekombinant ludzkiego FSH jest dostępny na rynku i jest stosowany we wspomaganym rozmnażaniu się (Olijve i inni, Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey i inni, Lancet 339:1170, 1992). Oddziaływania hormonu FSH przebiegają za pośrednictwem specyficznego plazmowego receptora błony komórkowej, który przynależy do dużej rodziny G-sprzężonych receptorów białkowych. Receptory te składają się z pojedynczego polipeptydu z siedmioma domenami transmembranowymi i są zdolne do współdziałania z białkiem typu Gs, prowadząc do aktywacji cyklazy adenylanowej. [0004] Receptor FSH jest wysoce specyficznym celem w procesie wzrostu pęcherzyków jajnikowych i jego działanie jest wyrażone wyłącznie w jajnikach. Blokowanie receptora lub hamowanie sygnalizacji, które wywoływane jest zwykle po aktywacji receptora za pośrednictwem FSH, będzie zakłócać rozwój pęcherzyków, a stąd owulację i niepłodność. Antagoniści FSH o małym ciężarze cząsteczkowym mogliby tworzyć bazę dla nowych środków antykoncepcyjnych, podczas gdy agoniści FSH o małym ciężarze cząstkowym mogą być stosowani do tych samych celów klinicznych jak natywny FSH, to znaczy do leczenia niepłodności i do hiperstymulacji jajników podczas zapłodnienia in vitro. [000] Związki naśladujące FSH o małym ciężarze cząsteczkowym o własnościach agonistycznych zostały ujawnione w Międzynarodowym Zgłoszeniu WO 00/0801 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) i WO 02/09706 (Affymax Research Institute). 2
[0006] Pewne pochodne tetrahydrochinoliny zostały ostatnio ujawnione w Międzynarodowym Zgłoszeniu WO 03/004028 (AKZO NOBEL N.V.), jako substancje modulujące FSH o własnościach albo agonistycznych, albo antagonistycznych. [0007] Istnieje wciąż zapotrzebowanie na substancje naśladujące hormony, o małym ciężarze cząsteczkowym, które selektywnie aktywowałyby receptor FSH. [0008] Do tego celu niniejszy wynalazek dostarcza pochodnych 4-fenylo--okso-1,4,,6,7,8- heksahydrochinoliny o wzorze ogólnym I wzór I 1 2 lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, w którym R 1 oznacza (1-6C)alkil, (2-6C)alkenyl lub (2-6C)alkinyl; R 2, R 3 niezależnie oznaczają fluorowiec, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoksyl, (3-4C)alkenyloksyl lub (3-4C)alkinyloksyl; R 4 oznacza fenyl lub (2-C)heteroaryl, oba podstawione R 7 i ewentualnie podstawione w pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy aminowej, fluorowca, grupy nitrowej, trifluorometylowej, cyjanowej, (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksylu, grupy (1-4C)alkilotio i (di)(1-4c)alkiloaminowej; R 7 oznacza H, grupę (1-4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfonylową, (di)(1-4c)alkiloaminową, R 8 R 9 -aminową, R R 11 -aminokarbonylową, R 12 R 13 -amino(1-4c)alkilokarbonyloaminową, R 14 R 1 -amino-(1-4c)-alkilową, R 16 -oksy, R 17 R 18 -aminokarbonylo(1-4c)alkoksylową, R 19 -oksy(1-4c)alkilową, R 19 -oksykarbonylo- (1-4C)alkilową, R R 21 -aminosulfonylową, R -oksysulfonylową, aminoiminometylową, (di)(1-4c)alkiloaminoiminometylową lub (2-6C)heterocykloalkiloiminometylową, trifluorometylosulfonylową; R 23 - oksykarbonylową, R 23 -karbonylową lub R 23 R 24 -aminokarbonylową; R 8 oznacza H lub (1-4C)alkil; R 9 oznacza(1-4c)alkilosulfonyl, (1-6C)alkilokarbonyl, (2-6C)alkenylokarbonyl, (2-6C)-alkinylokarbonyl, (3-6C)cykloalkilokarbonyl, (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilokarbonyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (3-4C)- alkenyloksykarbonyl, (3-4C)alkinyloksykarbonyl, (di)(1-4c)alkiloaminokarbonyl, (2-6C)heterocykloalkilokarbonyl, (-8C)alkil, (3-6C)-cykloalkil, (3-6C)-cykloalkilo(1-4C)alkil, (di)(1-4c)alkiloamino(2-4c)alkil, 3
1 2 3 40 (2-6C)-heterocykloalkilo(2-4C)alkil lub fenylokarbonyl, fenylosulfonyl, fenylo(1-4c)-alkoksy(1-4c)alkilokarbonyl, fenylo(1-4c)alkil, (2-C)heteroarylokarbonyl, (2-C)-heteroarylosulfonyl, (2-C)heteroarylo- (1-4C)alkil, ewentualnie podstawione w pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy aminowej, fluorowca, grupy nitrowej, trifluorometylowej, cyjanowej, (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksylu, lub grupy (di)(1-4c)alkiloaminowej; R oznacza H lub (1-4C)alkil; R 11 oznacza hydroksy(2-4c)alkil, amino(2-4c)alkil, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkil lub (di)-(1-4c)alkiloamino- (2-4C)alkil; lub R R 11 w grupie R R 11 -aminokarbonylowej może być połączone do postaci pierścienia (4-6C)- heterocykloalkenylowego lub (2-6C)heterocykloalkilowego podstawionego jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilu i hydroksyl(1-4c)alkilu; R 12, R 13 oznaczają niezależnie H, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkinyl, (3-6C)-cykloalkil, hydroksy- (2-4C)alkil, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkil, (3-6C)cykloalkilo-(1-4C)-alkil, (2-6C)heterocykloalkilo(1-4C)alkil, amino(2-4c)alkil, (di)-(1-4c)alkiloamino-(2-4c)alkil lub fenylo(1-4c)alkil, (2-C)heteroarylo(1-4C)alkil, ewentualnie podstawione w swym pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy aminowej, fluorowca, grupy nitrowej, trifluorometylowej, cyjanowej, (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksylu, lub grupy (di)(1-4c)alkiloaminowej; lub R 12 R 13 w grupie R 12 R 13 -amino(1-4c)alkilokarbonyloaminowej może być połączone do postaci pierścienia (4-6C)heterocykloalkenylowego lub (2-6C)heterocykloalkilowego, ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilu i hydroksy- (1-4C)alkilu; R 14, R 1 oznaczają niezależnie H, (1-6C)alkil, (2-6C)heterocykloalkilo(1-4C)alkil, (3-6C)cykloalkilo(1-4C)- alkil, (1-4C)-alkoksy(2-4C)alkil, hydroksy(2-4c)alkil, (di)(1-4c)-alkiloamino-(2-4c)alkil, amino(2-4c)alkil, (1-4C)-alkoksykarbonylo-(1-4C)alkil, (1-6C)-alkilokarbonyl, (3-6C)cykloalkilokarbonyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (3-4C)alkenyloksykarbonyl, (di)(1-4c)alkiloaminokarbonyl, (2-6C)heterocykloalkilokarbonyl lub (2-C)heteroarylo(1-4C)alkil, fenylo(1-4c)alkil, (2-C)heteroarylokarbonyl, fenylokarbonyl, ewentualnie podstawione w swym pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy aminowej, fluorowca, grupy nitrowej, trifluorometylowej, cyjanowej, (1-4C)alkilu lub (1-4C)alkoksylu, grupy (di)(1-4c)alkiloaminowej; lub R 14 R 1 w grupie R 14 R 1 -amino(1-4c)alkilowej może być połączone do postaci pierścienia (4-6C)- heterocykloalkenylowego lub (2-6C)heterocykloalkilowego, ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilu i hydroksy- (1-4C)alkilu; R 16 oznacza (2-6C)heterocykloalkilo(1-4C)alkil, (di)(1-4c)alkiloamino(2-4c)alkil, (2-4C)alkoksy(1-4C)alkil, hydroksy(2-4c)alkil, amino(2-4c)alkil, hydroksykarbonylo(1-4c)alkil, (1-4C)alkoksykarbonylo(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksykarbonyl, (3-4C)alkenyloksykarbonyl, (3-4C)alkinyloksykarbonyl, (di)(1-4c)alkiloaminokarbonyl, (2-6C)heterocykloalkilokarbonyl lub fenylo(1-4c)alkil, (2-C)heteroarylo(1-4C)alkil, ewentualnie podstawione w swym pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy aminowej, fluorowca, grupy nitrowej, trifluorometylowej, cyjanowej, (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksylu, lub grupy (di)(1-4c)alkiloaminowej; 4
1 2 3 R 17, R 18 oznaczają niezależnie H, (1-6C)alkil, (3-6C)cykloalkilo-(1-4C)-alkil, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkil, hydroksy(2-4c)alkil, amino(2-4c)alkil, (di)-(1-4c)alkiloamino-(2-4c)alkil, (2-6C)heterocykloalkilo(2-4C)alkil, lub fenylo(1-4c)alkil, (2-C)-heteroarylo(1-4C)alkil, ewentualnie podstawione w ich pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy aminowej, fluorowca, grupy nitrowej, trifluorometylowej, cyjanowej, (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksylu i grupy (di)(1-4c)alkiloaminowej; lub R 17 R 18 w grupie R 17 R 18 -aminokarbonylo(1-4c)alkoksylowej może być połączone do postaci pierścienia (4-6C)heterocykloalkenylowego lub (2-6C)heterocykloalkilowego, ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilu i hydroksy- (1-4C)alkilu; R 19 oznacza H lub (1-6C)alkil; R, R 21 oznaczają niezależnie H, (1-6C)alkil, (1-6C)alkenyl, (1-6C)alkinyl lub (1-4C)alkoksy(1-4C)alkil; lub R R 21 w grupie R R 21 -aminosulfonylowej może być połączone do postaci pierścienia (4-6C)- heterocykloalkenylowego lub (2-6C)heterocykloalkilowego, ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilu i hydroksy(1-4c)alkilu; X oznacza O lub N-R 22 ; Y oznacza CH 2, C(O) lub SO 2 Z oznacza CN lub NO 2 ; R 22 oznacza H lub (1-4C)alkil; R 23, R 24 oznaczają niezależnie H, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (3-6C)cykloalkil, (3-6C)- cykloalkilo-(1-4c)-alkil, (2-6C)heterocykloalkil, (2-6C)-heterocykloalkilo-(1-4C)-alkil, (1-4C)alkoksykarbonylo(1-4C)alkil, (di)(1-4c)alkiloaminokarbonylo(1-4c)alkil lub fenyloaminokarbonylo(1-4c)alkil, (2-C)heteroaryloaminokarbonylo(1-4C)alkil, fenyl, (2-C)-heteroaryl, fenylo(1-4c)alkil, (2-C)- heteroarylo(1-4c)alkil, ewentualnie podstawione w swym pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy aminowej, fluorowca, grupy nitrowej, trifluorometylowej, cyjanowej, (1-4C)alkilu, (2-4C)-alkenylu, (2-4C)-alkinylu, (1-4C)alkoksylu i grupy (di)- (1-4C)alkiloaminowej; lub R 23 R 24 w grupie R 23 R 24 -aminokarbonylowej może być połączone do postaci pierścienia (4-6C)- heterocykloalkenylowego lub (2-6C)heterocykloalkilowego, ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilu i hydroksy- (1-4C)alkilu; z tym zastrzeżeniem, że wyłączone zostają związki o wzorze I, w których X oznacza O, R 4 oznacza fenyl i R 7 jest wybrane spośród H, grupy (1-4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfonylu, grupy di(1-4c)- alkiloaminowej, R 23 -oksykarbonylowej, R 23 -karbonylowej i R 23 R 24 -aminokarbonylowej, oraz związki o wzorze I, w których X oznacza O, R 4 oznacza (2-C)heteroaryl i R 7 oznacza H lub grupę (di)(1-4c)- alkiloaminową. 40 [0009] Pochodne 4-fenylo--okso-1,4,,6,7,8-heksahydrochinoliny według niniejszego wynalazku są silnymi aktywatorami receptora FSH i mogą być stosowane do takich samych celów klinicznych jak natywny FSH,
1 2 3 ponieważ zachowują się jak agoniści, z tą korzyścią, że mogą być one wytwarzane syntetycznie, mogą wykazywać własności odporności na starzenie i mogą być podawane w różny sposób. [00] Tak więc, agoniści receptora FSH według niniejszego wynalazku mogą być stosowani do leczenia zaburzeń niepłodności, np. kontrolowanej hiperstymulacji jajników i w procedurach IVF. [0011] Określenie (1-4C)alkil stosowane w niniejszej definicji oznacza grupę alkilową, zawierającą 1-4 atomów węgla, o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, stanowiącą metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl,izobutyl, sec-butyl i tert-butyl. [0012] Określenie (1-6C)alkil stosowane w niniejszej definicji oznacza grupę alkilową, zawierającą 1-6 atomów węgla, o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, na przykład, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl. Korzystne są grupy (1-C)alkilowe, a najbardziej korzystne są grupy (1-4C)alkilowe. [0013] Określenie (-8C)alkil stosowane w niniejszej definicji oznacza grupę alkilową, zawierającą -8 atomów węgla, o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym. [0014] Określenie (2-6C)alkenyl stosowane w niniejszej definicji oznacza grupę alkenylową, zawierającą 2-6 atomów węgla, o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, taką jak etenyl, 2-butenyl i n-pentenyl. [001] Określenie (2-4C)alkenyl stosowane w niniejszej definicji oznacza grupę alkenylową, zawierającą 2-4 atomów węgla, o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, taką jak etenyl, n-propenyl i 2-butenyl. [0016] Określenie (2-6C)alkinyl stosowane w niniejszej definicji oznacza grupę alkinylową, zawierającą 2-6 atomów węgla, o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, taką jak etynyl, propynyl i n-pentynyl. [0017] Określenie (2-4C)alkinyl stosowane w niniejszej definicji oznacza grupę alkinylową, zawierającą 2-4 atomów węgla, taką jak etynyl i propynyl. [0018] Określenie (3-6C)cykloalkil oznacza grupę cykloalkilową, zawierającą 3-6 atomów węgla, stanowiącą cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. [0019] Określenie (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkil oznacza grupę cykloalkiloalkilową, w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-6 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio, a grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to opisano poprzednio. [00] Określenie (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilokarbonyl oznacza jednostkę cykloalkilową, zawierającą 3-6 atomów węgla, jak to zdefiniowano poprzednio, połączoną z jednostką alkilową, zawierającą 1-4 atomów węgla, w grupie alkilokarbonylowej. [0021] Określenie (3-6C)cykloalkilokarbonyl oznacza grupę cykloalkilową, zawierającą 3-6 atomów węgla, jak to zdefiniowano poprzednio, połączoną z grupą karbonylową. [0022] Określenie (2-6C)heterocykloalkil oznacza grupę heterocykloalkilową, zawierającą 2-6 atomów węgla, korzystnie 3- atomów węgla i co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród N, O i/lub S, która może być połączona poprzez heteroatom, jeśli to możliwe do realizacji, lub atom węgla. Korzystnymi heteroatomami są N lub O. Najbardziej korzystnymi grupami są piperydyn-1-yl, morfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl i piperazyn-1-yl. [0023] Określenie (4-6C)heterocykloalkenyl oznacza grupę heterocykloalkenylową, zawierającą 4-6 atomów węgla, korzystnie 3- atomów węgla i co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród N, O i/lub S, która może być połączona poprzez heteroatom, jeśli to możliwe do wykonania, lub atom węgla. Korzystnymi heteroatomami są N lub O. 6
1 2 3 [0024] Określenie (2-6C)heterocykloalkilo(1-4C)alkil oznacza grupę heterocykloalkiloalkilową, której grupa heterocykloalkilowa zawiera 2-6 atomów węgla, korzystnie 3- atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio i grupa alkilowa zawiera 1-4 atomy węgla, o tym samym znaczeniu, jak to opisano poprzednio. [002] Określenie (2-6C)heterocykloalkilo(2-4C)alkil oznacza grupę heterocykloalkiloalkilową, której grupa heterocykloalkilowa zawiera 2-6 atomów węgla, korzystnie 3- atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio i grupa alkilowa zawiera 2-4 atomy węgla. [0026] Określenie (2-6C)heterocykloalkilokarbonyl oznacza grupę heterocykloalkilokarbonylową, której grupa heterocykloalkilowa zawiera 2-6 atomów węgla, korzystnie 3- atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [0027] Określenie (2-C)heteroaryl oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną zawierającą 2- atomów węgla i zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród N, O i S, taką jak imidazolil, tiadiazolil, pirydyl, tienyl lub furyl. Korzystnymi grupami heteroarylowymi są tienyl, furyl i pirydyl. Grupa (2-C)heteroarylowa może był związana poprzez atom węgla lub heteroatom, jeśli jest to możliwe do wykonania. [0028] Określenie (2-C)heteroarylo(1-4C)alkil oznacza grupę heteroaryloalkilową, której grupa heteroarylowa zawiera 2- atomów węgla, o tym samym znaczeniu i preferencjach, jak to zdefiniowano poprzednio i grupa alkilowa zawiera 1-4 atomy węgla, o tym samym znaczeniu, jak to opisano poprzednio. [0029] Określenie (2-C)heteroaryloaminokarbonylo(1-4C)alkil oznacza grupę heteroaryloaminokarbonylową, której grupa heteroarylowa zawiera 2- atomów węgla, o tym samym znaczeniu i preferencjach, jak to zdefiniowano poprzednio, związaną z grupą alkilową, zawierającą 1-4 atomy węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [00] Określenie (2-C)heteroarylokarbonyl oznacza grupę heteroarylokarbonylową, której grupa heteroarylowa zawiera 2- atomów węgla, o tym samym znaczeniu i preferencjach, jak to zdefiniowano poprzednio. [0031] Określenie (2-C)heteroarylosulfonyl oznacza grupę heteroarylosulfonylową, której grupa heteroarylowa zawiera 2- atomów węgla, o tym samym znaczeniu i preferencjach, jak to zdefiniowano poprzednio. [0032] Określenie (1-6C)alkilokarbonyl oznacza grupę alkilokarbonylową, której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [0033] Określenie (2-6C)alkenylokarbonyl oznacza grupę alkenylokarbonylową, której grupa alkenylowa zawiera 2-6 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [0034] Określenie (2-6C)alkinylokarbonyl oznacza grupę alkinylokarbonylową, której grupa alkinylowa zawiera 2-6 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [003] Określenie (1-4C)alkilosulfonyl oznacza grupę alkilosulfonylową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [0036] Określenie grupa (1-4C)alkilotio oznacza grupę alkilotio, zawierającą 1-4 atomów węgla, której jednostka alkilowa ma takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. 7
1 2 3 [0037] Określenie (1-4C)alkoksyl oznacza grupę alkoksylową, zawierającą 1-4 atomów węgla, której jednostka alkilowa ma takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. Korzystne są grupy (1-2C)- alkoksylowe. [0038] Określenie (3-4C)alkenyloksyl oznacza grupę alkenyloksylową, zawierającą 3-4 atomy węgla, której jednostka alkenylowa ma takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. [0039] Określenie (3-4C)alkinyloksyl oznacza grupę alkinyloksylową, zawierającą 3-4 atomy węgla, której jednostka alkinylowa ma takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. [0040] Określenie (1-4C)alkoksykarbonyl oznacza grupę alkoksykarbonylową, której grupa alkoksylowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. Korzystne są grupy (1-2C)-alkoksykarbonylowe. [0041] Określenie (3-4C)alkenyloksykarbonyl oznacza grupę alkenyloksykarbonylową, której grupa alkenylowa zawiera 3-4 atomów węgla. [0042] Określenie (3-4C)alkinyloksykarbonyl oznacza grupę alkinyloksykarbonylową, której grupa alkinylowa zawiera 3-4 atomów węgla. [0043] Określenie (1-4C)alkoksy(1-4C)alkil oznacza grupę alkoksylową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, która jest związana z grupą alkilową zawierającą 1-4 atomy węgla. [0044] Określenie (1-4C)alkoksy(2-4C)alkil oznacza grupę alkoksylową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, która jest związana z grupą alkilową zawierającą 2-4 atomy węgla. [004] Określenie (1-4C)alkoksykarbonylo(1-4C)alkil oznacza grupę alkoksykarbonyloalkilową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [0046] Określenie fenylo(1-4c)alkil oznacza, że grupa fenylowa jest związana z grupą alkilową zawierającą 1-4 atomy węgla, jak to zdefiniowano poprzednio. [0047] Określenie fenylo(1-4c)alkoksy(1-4c)alkilokarbonyl oznacza jednostkę fenyloalkoksylową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, związaną z grupą alkilową jednostki alkilokarbonylowej, której grupa alkilowa zawiera także 1-4 atomów węgla. [0048] Określenie fenyloaminokarbonylo(1-4c)alkil oznacza grupę fenyloaminokarbonylową związaną z grupą alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, jak to zdefiniowano poprzednio. [0049] Określenie hydroksy(2-4c)alkil stosowane w niniejszym opisie oznacza grupę hydroksyalkilową, zawierającą 2-4 atomów węgla, której jednostka alkilowa ma takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. [000] Określenie hydroksykarbonylo(1-4c)alkil oznacza grupę hydroksykarbonyloalkilową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [001] Określenie grupa (di)(1-4c)alkiloaminowa, stosowane w niniejszym opisie, oznacza grupę aminową monopodstawioną lub dipodstawioną grupami alkilowymi, z których każda zawiera 1-4 atomów węgla i mającymi takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. [002] Określenie (di)(1-4c)alkiloaminokarbonyl oznacza grupę (di)alkiloaminokarbonylową, w której zawarta jest grupa (di)alkiloaminowa, jaką zdefiniowano poprzednio. [003] Określenie (di)(1-4c)alkiloaminokarbonylo(1-4c)alkil oznacza grupę (di)alkiloaminokarbonyloalkilową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. 8
1 2 3 40 [004] Określenie aminokarbonylo(1-4c)alkoksyl oznacza grupę aminokarbonyloalkoksylową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [00] Określenie (di)(1-4c)alkiloamino(2-4c)alkil, stosowane w niniejszym opisie, oznacza grupę (di)alkiloaminową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, związaną poprzez grupę aminową z grupą alkilową zawierającą 2-4 atomów węgla, w której jednostki alkilowe mają takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. [006] Określenie grupa amino(1-4c)alkilokarbonyloaminowa oznacza grupę aminoalkilokarbonyloaminową, której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, o tym samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [007] Określenie grupa amino(2-4c)alkilowa oznacza grupę aminoalkilową zawierającą 2-4 atomów węgla, której jednostka alkilowa ma takie samo znaczenie, jak to zdefiniowano poprzednio. [008] Określenie (di)(1-4c)alkiloaminoiminometyl stosowane w niniejszym opisie oznacza grupę alkiloaminoiminometylową, której grupa aminowa jest monopodstawiona lub dipodstawiona grupami alkilowymi, zawierającymi 1-4 atomów węgla, o takim samym znaczeniu, jak to zdefiniowano poprzednio. [009] Określenie (2-6C)heterocykloalkiloiminometyl stosowane w niniejszym opisie oznacza grupą heterocykloalkiloiminometylową, której jednostka heterocykloalkilowa ma znaczenie, jakie zdefiniowano poprzednio. [0060] Określenie fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod; korzystne są chlor, brom lub jod. [0061] Określenie farmaceutycznie akceptowalna sól odpowiada takim solom, które pod względem oceny medycznej są odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i tkankami mniejszych zwierząt bez wywoływania nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej i podobnych i odznaczają się proporcjonalnie rozsądnym stosunkiem korzyści/ryzyka. Farmaceutycznie akceptowalne sole są dobrze znane w technice. Mogą być one otrzymywane podczas końcowego wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku, lub oddzielnie przez poddanie reakcji wolnej zasadowej grupy funkcyjnej z odpowiednim kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy lub kwas siarkowy, lub z kwasem organicznym, takim jak kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas glikolowy, kwas bursztynowy, kwas propionowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy i podobne. Funkcyjna grupa kwasowa może być poddana reakcji z zasadą organiczną lub mineralną, taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu. [0062] Wynalazek dotyczy także związków o wzorze I, w którym R 1 oznacza (1-6C)alkil. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy związków w których R 1 stanowi (1-4C)alkil. [0063] Innym aspektem wynalazku są związki o wzorze I, w których R 2, R 3 stanowią fluorowiec i/lub (1-4C)- alkoksyl. [0064] W jeszcze innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w których Y stanowi CH 2. [006] Jeszcze inną postacią wykonania jest związek w którym Z stanowi CN. [0066] W innej postaci wykonania wynalazek dotyczy związków w których X = O. [0067] Wynalazek dotyczy także związków o wzorze ogólnym I, w którym R 7 stanowi grupę R 8 R 9 -aminową, R R 11 -aminokarbonylową, R 12 R 13 -amino(1-4c)alkilokarbonyloaminową, R 14 R 1 -amino(1-4c)alkilową lub R 17 R 18 -aminokarbonylo(1-4c)alkoksylową. [0068] W jeszcze innej postaci wykonania wynalazek dotyczy związków, w których 9
1 2 R 8 oznacza H, R 9 oznacza (1-4C)alkilosulfonyl, (1-6C)alkilokarbonyl, (3-6C)cykloalkilokarbonyl, (1-4C)-alkoksykarbonyl, (3-4C)alkenyloksykarbonyl, (di)(1-4c)alkiloaminokarbonyl, (2-6C)-heterocykloalkilokarbonyl, lub fenylokarbonyl, fenylo(1-4c)alkoksy(1-4c)alkilokarbonyl, (2-C)heteroarylokarbonyl, (2-C)heteroarylosulfonyl lub (2-C)heteroarylo(1-4C)alkil, ewentualnie podstawione w pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród fluorowca lub (1-4C)alkoksylu; R oznacza H lub (1-4C)alkil; R 11 oznacza hydroksy(2-4c)alkil, amino(2-4c)alkil, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkil lub (di)(1-4c)-alkiloamino- (2-4C)alkil; lub R i R 11, razem z N, z którym są związane, tworzą pierścień (4-6C)heterocykloalkenylowy lub pierścień (2-6C)heterocykloalkilowy, ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu; R 12, R 13 niezależnie oznaczają H, (1-6C)alkil, (3-6C)cykloalkil, hydroksy(2-4c)alkil, (1-4C)alkoksy(2-4C)- alkil, (2-6C)heterocykloalkilo(1-4C)alkil lub (di)(1-4c)-alkiloamino(2-4c)alkil lub fenylo(1-4c)alkil, (2-C)- heteroarylo(1-4c)alkil, ewentualnie podstawione w pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub więcej podstawników wybranych spośród fluorowca; lub R 12 i R 13, razem z N, z którym są związane, tworzą pierścień (4-6C)heterocykloalkenylowy lub pierścień (2-6C)heterocykloalkilowy, oba ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu lub hydroksy(1-4c)alkilu; R 14, R 1 niezależnie oznaczają H, (1-6C)alkil, hydroksy(2-4c)alkil, (1-4C)alkoksykarbonylo(1-4C)alkil, (1-6C)alkilokarbonyl, (3-6C)cykloalkilokarbonyl, (1-4C)alkoksykarbonyl lub (2-C)heteroarylo(1-4C)alkil lub (2-C)heteroarylokarbonyl, fenylokarbonyl; R 16 oznacza (2-6C)heterocykloalkilo(1-4C)alkil, (di)(1-4c)alkiloamino(2-4c)alkil, (2-4C)-alkoksy(1-4C)alkil, hydroksykarbonylo(1-4c)alkil, (1-4C)alkoksykarbonylo(1-4C)alkil; lub fenylo(1-4c)alkil lub (2- C)-heteroarylo(1-4C)alkil, ewentualnie podstawione w pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród fluorowca lub (1-4C)-alkoksylu; R 17, R 18 niezależnie oznaczają H, (1-6C)alkil, (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksy-(2-4C)alkil, (2-6C)heterocykloalkilo(2-4C)alkil; lub fenylo(1-4c)alkil lub (2-C)heteroarylo(1-4C)alkil, ewentualnie podstawione w pierścieniu (hetero)aromatycznym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród fluorowca; lub R 17 i R 18, razem z N, z którym są związane, tworzą pierścień (4-6C)heterocykloalkenylowy lub pierścień (2-6C)heterocykloalkilowy, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród (1-4C)alkilu lub hydroksyl(1-4c)alkilu. 3 [0069] Wynalazek odnosi się także do związków o wzorze I, w których R 7 jest grupą R 8 R 9 -aminową. [0070] Inny aspekt wynalazku dotyczy związków, w których R 8 oznacza H i R 9 oznacza (1-4C)alkilosulfonyl. [0071] Jeszcze inna postać wykonania wynalazku dotyczy związków, w których w definicji pochodnych 4- fenylo--okso-1,4,,6,7,8-heksahydrochinoliny o wzorze I łączy się jedną lub więcej określonych definicji grup od R 1 do R 24 oraz X, Y i Z, jak to zdefiniowano wyżej.
[0072] Wynalazek dotyczy także związków wybranych z grupy obejmującej N-{3-[2-bromo-4-(3-cyjano-2- metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksy-fenoksymetylo]-fenylo}-3,4,- trimetoksybenzamid; 1 2 3 40 N-{3-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenylo-2-[(pirydyn-4-ylometylo)-amino]}-acetamid; N-{3-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenylo}-2-[4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-1-ylo]-acetamid; 4-{3-bromo-4-[3-(3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-benzyloksy]--etoksy-fenylo}-2-metylo--okso-7- propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-3-ylo-karbonitryl; 3-[bis-(2-metoksyetylo)-amino]-N-{3-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8- heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksy-fenoksymetylo]-fenylo}-propionamid; 2-{3-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenoksy}-N,N-dimetylo-acetamid; 4-{3-bromo--etoksy-4-[3-(2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy)-benzyloksy]-fenylo}-2-metylo--okso-7- propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-3-ylo-karbonitryl; {2-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenylo}-amid kwasu furano-2-karboksylowego; N-{2-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenylo}-akryloamid; {2-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenylo}-amid kwasu cyklopropanokarboksylowego; ester metylowy kwasu 2-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydrochinolin-4-ylo)-6-etoksy-fenoksymetylo]-fenylo}-karbaminowego; 1-{2-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenylo}-3-metylomocznik; ester metylowy kwasu {3-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydrochinolin-4-ylo)-6-etoksy-fenoksymetylo]-pirydyn-2-ylo}-karbaminowego; 4-(3-bromo--etoksy-4-{3-[(1H-imidazol-4-ilometylo)-amino]-benzyloksy}-fenylo)2-metylo--okso-7- propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolino-3-karbonitryl; N-{3-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-fenylo}-metanosulfonamid; ester allilowy kwasu {4-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin- 4-ylo)-6-etoksy-fenoksymetylo]-fenylo}-karbaminowego; 4-[3-bromo--etoksy-4-(1-metanosulfonylo-1H-pirol-2-ilometoksy)-fenylo]-2-metylo--okso-7-propylo- 1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolino-3-karbonitryl; 4-[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenoksymetylo]-N-metylobenzamidyna; 4-{3-bromo--etoksy-4-[(pirydyn-3-ylometylo)-amino]-fenylo}-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8- heksahydro-chinolino-3-karbonitryl; 11
N-(2-{[2-bromo-4-(3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6-etoksyfenyloamino]-metylo}-fenylo)-metanosulfonamid; 4-{3-bromo-4-[2-(cyklopropylometylo-amino)-benzyloksy]--etoksy-fenylo}-2-metylo--okso-7-propylo- 1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolino-3-karbonitryl; lub N-{2-[2-bromo-4-((4R,7S)-3-cyjano-2-metylo--okso-7-propylo-1,4,,6,7,8-heksahydro-chinolin-4-ylo)-6- etoksy-fenoksymetylo]-4,-difluoro-fenylo}-metanosulfonamid. Odpowiednie metody wytwarzania pochodnych 4-fenylo--okso-1,4,,6,7,8-heksahydrochinoliny według wynalazku zostały przytoczone poniżej. II A= (podstawiony) fenyl lub (podstawiony heteroaryl I [0073] Pochodne 4-fenylo--okso-1,4,,6,7,8-heksahydrochinoliny I według niniejszego wynalazku 1 II-a: A= (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl II-b: A= (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl I-a: A= (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl mogą być wytwarzane wychodząc z pochodnych 1,4-dihydropirydyny z odpowiednimi grupami funkcyjnymi o wzorze ogólnym II, w którym R 1, R 2, R 3, X, Y i Z są jak to zdefiniowano wyżej i A jest grupą fenylową lub pierścieniem heteroarylowym. 12
[0074] Na przykład, acylowanie lub sulfonowanie związków o wzorze ogólnym II-b daje związki o wzorze ogólnym I-a, w którym R 1, R 2, R 3, X, Y i Z są jak to określono wyżej, R 8 stanowi H, R 9 jest grupą acylową lub sulfonylową i A jest (podstawionym) fenylem lub (podstawionym) pierścieniem heteroarylowym. [007] W typowym doświadczeniu, związki II-b poddaje się reakcji w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, etanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, 1- metylo-pirolidyn-2-on lub pirydyna z odpowiednio podstawionym halogenkiem acylowym, bezwodnikiem kwasowym lub halogenkiem sulfonylowym w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, N,Ndiizopropyloetyloamina (DiPEA) lub pirydyna odpowiednio do 1 N-acylowanych lub N-sulfonylowanych pochodnych o wzorze I-a. Alternatywnie, N-acylowane związki o wzorze ogólnym I-a mogą być otrzymywane przez reakcję (hetero)aromatycznego kwasu karboksylowego w obecności reagenta sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid (DIC), (3-dimetyloaminopropylo)- etylo-karbodiimidu (EDCI), tetrafluoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowego (TBTU) lub heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowego (HATU) i zasady w postaci trzeciorzędowej aminy (np., DiPEA) w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan w temperaturze pokojowej lub podwyższonej. [0076] Związki o wzorze ogólnym I-b, w którym R 1, R 2, R 3, X, Y i Z są jak to określono wyżej, R 9 jest (podstawioną) grupą alkilową i A jest (podstawionym) fenylem lub (podstawionym) pierścieniem heteroarylowym mogą być wytwarzane przez redukcyjne alkilowanie grupy aminowej za pomocą odpowiednio podstawionych aldehydów o wzorze ogólnym E-C(O)H (E = alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, (di)alkiloaminoalkil, heterocykloalkiloalkil, (hetero)aryl, (hetero)aryloalkil) i odpowiedniego środka 13
redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu. Podobnie, w tej procedurze mogą być stosowane odpowiednio podstawione ketony. Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym II-b mogą zostać przekształcone do odpowiedniej (hetero)aryloiminy II-c po reakcji z odpowiednio podstawionymi aldehydami o wzorze ogólnym E-C(O)H (patrz wyżej) metodami znanymi dla fachowców z tej dziedziny, z następującą dalej redukcją środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodu z otrzymaniem związków o wzorze ogólnym I-b. W tym przypadku, mogą być również stosowane odpowiednio podstawione ketony. II-d II-e I-b: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl R 9 = (podstawiony) alkil, cykloalkil 1 [0077] Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym II-b mogą zostać przekształcone do pochodnych 2,4- dinitrobenzenosulfonamidu II-d przez sulfonowanie za pomocą chlorku 2,4-dinitrobenzenosulfonylu. Sulfonamid może być alkilowany z otrzymaniem związków o wzorze ogólnym II-e przez wykorzystanie znanej reakcji Mitsunobu, za pomocą odpowiednio podstawionych pierwszorzędowych lub drugorzędowych alkoholi o wzorze R 9 -OH (R 9 = alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, (di)alkiloaminoalkil, heterocykloalkiloalkil lub (hetero)aryloalkil), trifenylofosfiny (ewentualnie związanej z żywicą) i azodikarboksylanu dialkilowego w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran lub dichlorometan w temperaturze otoczenia lub podwyższonej. Alternatywnie, sulfonamid może być alkilowany z zastosowaniem halogenków alkilowych o wzorze R 9 -Hal (Hal = Cl, Br, J) i odpowiedniej zasady, takiej jak K 2 CO 3 w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan. Rozszczepienie wiązania sulfonamidowego N-S za pomocą pierwszorzędowej aminy, takiej jak propyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, daje następnie związki o wzorze I-b. Alternatywnie wiązanie sulfonamidowe N-S może zostać rozszczepione za pomocą kwasu merkaptooctowego i zasady, w postaci trzeciorzędowej aminy, w 14
rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Pierwszeństwo dla tego typu reakcji można znaleźć w literaturze. Patrz, na przykład: Tetrahedron Lett. 38 (1997) 831-834, Bioorg. Med. Chem. Lett. (00) 83-838. [0078] Związki o wzorze ogólnym I-c, w którym w którym R 1, R 2, R 3, R 9, X, Y i Z są jak to określono wyżej, R 8 jest (1-4C)alkilem i A jest (podstawioną) grupą (hetero)arylową mogą być wytwarzane ze związków I-a, I- b lub II-f. Alkilowanie związków I-a za pomocą R 8 -Hal (Hal = Cl, Br, J) lub R 8 -OH tymi samymi metodami, jakie opisano dla alkilowania związków II-d daje żądane N,N-dipodstawione pochodne aniliny I-c. Dodatkowo, alkilowanie związków o wzorze I-b tymi samymi metodami, jakie opisano dla redukcyjnego alkilowania związków o wzorze II-b także daje N,N-dipodstawione pochodne aniliny o wzorze I-c. II-f: R 8 = (1-4C)alkil I-c I-a lub I-b 1 2 [0079] Związki o wzorze ogólnym II-f, wytwarzane tymi samymi metodami, jakie opisano dla syntezy związków o wzorze I-b, mogą być acylowane, sulfonylowane lub redukcyjnie alkilowane, jak to opisano odpowiednio przy wytwarzaniu związków I-a i I-b, z otrzymaniem związków o wzorze ogólnym I-c. [0080] Grupa nitrowa w związkach o wzorze ogólnym II-a może być redukowana do odpowiedniej grupy aminowej z otrzymaniem związku o wzorze ogólnym II-b. Typowo, związki II-a poddaje się działaniu cynku i kwasu octowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF lub dioksan w temperaturach miedzy 0 o C a temperaturą wrzenia. Alternatywne metody obejmują poddanie reakcji z żelazem, SnCl 2 lub wodorem w obecności katalizatora w postaci metalu przejściowego, takiego jak pallad lub platyna na węglu, z zastosowaniem sposobów i reagentów dobrze znanych dla fachowców z tej dziedziny. Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym II-b mogą być otrzymywane przez odszczepianie znanej grupy ochronnej dla N-, takiej jak alliloksykarbonylowa (Alloc), fluoren-9-ylometoksykarbonylowa (Fmoc) lub tert-butoksykarbonylowa (Boc) ze związku o wzorze ogólnym II-g z otrzymaniem odpowiednich pochodnych II-b. Odpowiednie manipulacje z grupami ochronnymi można znaleźć w Protective Goups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork 1999. 1
II-g: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl II-b: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl [0081] Pochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym II-i, dostępne przez zmydlanie odpowiednich estrów alkilowych II-h, mogą być poddawane kondensacji z aminami o wzorze ogólnym R R 11 NH z zastosowaniem reagenta sprzęgającego, jak to opisano poprzednio dla wytwarzania pochodnych I-a, z otrzymaniem związków o wzorze I-d, w którym R 1, R 2, R 3, R, R 11, X, Y i Z są jak to określono wyżej i A jest (podstawionym) fenylem lub (podstawionym) pierścieniem heteroarylowym. Podobna metoda sprzęgania została opisana poprzednio dla wytwarzania pochodnych I-a. Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym II-i mogą być przekształcone w odpowiednie chlorki kwasowe II-j metodami znanymi w technice. Poddawanie reakcji kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym II-i z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i DMF w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub toluen daje odpowiednie 16
17
chlorki kwasowe II-j. Następująca dalej reakcja z aminami o wzorze ogólnym R R 11 NH, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady w postaci trzeciorzędowej aminy, daje związki o wzorze ogólnym I-d. [0082] Związki o wzorze ogólnym I-e, w którym R 1, R 2, R 3, R 12, R 13, X, Y i Z są jak to określono wyżej i A jest (podstawionym) fenylem lub (podstawionym) pierścieniem heteroarylowym, mogą być otrzymywane przez acylowanie związków o wzorze ogólnym II-b za pomocą odpowiednich halogenków acylowych z otrzymaniem związków II-k, z następującym dalej standardowym podstawieniem chlorku lub bromku aminami o wzorze ogólnym R 12 R 13 NH. Dodatkowo, związki o wzorze ogólnym I-e z grupą rozdzielającą zawierającą dwa węgle między karbonylem i grupą NR 12 R 13 mogą być otrzymywane przez acylowanie związków o wzorze ogólnym II-b za pomocą α,β-nienasyconych chlorków acylowych z otrzymaniem związków o wzorze ogólnym II-l, z następującymi dalej reakcjami Michaela znanymi w technice, z odpowiednio podstawionymi aminami o wzorze ogólnym R 12 R 13 )NH. II-m: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl Hal = Br, Cl lub J n = 1-4 I-f: A = (podstawiony) fenyl lub n = 1-4 (podstawiony) heteroaryl 1 2 [0083] Związki o wzorze ogólnym I-f, w którym R 1, R 2, R 3, R 14, R 1, X, Y i Z są jak to określono wyżej i A jest (podstawionym) fenylem lub (podstawionym) pierścieniem heteroarylowym, mogą być otrzymywane przez alkilowanie amin o wzorze ogólnym R 14 R 1 NH za pomocą halogenków o wzorze ogólnym II-m, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak N,N-diizopropyloetyloamina lub trietyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub dichlorometan. [0084] Pochodne o wzorze ogólnym I-g, w którym R 1, R 2, R 3, R 16, X, Y i Z są jak to określono wyżej i A jest (podstawionym) fenylem lub (podstawionym) pierścieniem heteroarylowym, mogą być otrzymywane przez alkilowanie grupy hydroksylowej w związkach o wzorze ogólnym II-o za pomocą halogenku alkilowego o wzorze ogólnym R 16 -Hal, w którym Hal może być Br, Cl lub J. Typowo, reakcja taka jest prowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, 1,4-dioksan lub tetrahydrofuran w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, węglan potasu, węglan cezu lub trietyloamina w temperaturze otoczenia lub podwyższonej. Alternatywnie, konwersja związków o wzorze ogólnym II-o do eterów arylowych o wzorze 18
ogólnym I-g może być realizowana w warunkach reakcji alkilowania typu Mitsunobu. W takim przekształceniu, alkilowanie grupy hydroksylowej w związkach o wzorze II-o jest prowadzone za pomocą alkoholi o wzorze ogólnym R 16 -OH w obecności trifenylofosfiny (związanej z żywicą) i azodikarboksylanu dietylowego lub jego pochodnych w odpowiednim aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan. II-n: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl II-o: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl I-g: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl 1 [008] Pochodne o wzorze ogólnym II-o mogą być otrzymywane przez odszczepianie grup ochronnych dla grupy hydroksylowej w związku o wzorze ogólnym II-n. Odpowiednimi grupami ochronnymi, dobrze znanymi dla fachowców z tej dziedziny, są ochronne grupy tetrahydropiranylowe (THP) lub tert-butylodimetylosililowe (TBS). Odszczepianie grup THP i TBS jest generalnie realizowane przez obróbkę kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas trifluorometanosulfonowy lub kwas trifluorooctowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub metanol. Alternatywnie, grupa TBS może być usuwana przez obróbkę fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym w tetrahydrofuranie. Odpowiednie manipulacje z grupami ochronnymi można znaleźć w Protective Goups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork 1999. Związki według niniejszego wynalazku o wzorze ogólnym I-h mogą być wytwarzane przez kondensację pochodnych II-q z aminami o wzorze ogólnym R 17 R 18 NH w obecności reagenta sprzęgającego i zasady w postaci trzeciorzędowej aminy, jak to opisano np., dla 19
II-p: A = (podstawiony) fenyl lub n = 1-4 (podstawiony) heteroaryl II-q: A = (podstawiony) fenyl lub n = 1-4 (podstawiony) heteroaryl I-h: A = (podstawiony) fenyl lub n = 1-4 (podstawiony) heteroaryl [0086] wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym I-d. Wymagane pochodne o wzorze I-q są dostępne na drodze dwustopniowego protokółu syntezy ze związków o wzorze ogólnym II-o, to znaczy przez alkilowanie jednostki fenolowej odpowiednim halogenowanym estrem alkilowym w celu otrzymania pochodnych o wzorze II-p, z następującym dalej rozszczepianiem estrowej grupy funkcyjnej katalizowanym kwasem lub zasadą, dobrze znanym dla fachowców z tej dziedziny. [0087] Pochodne o wzorze ogólnym I-i są dostępne z nitryli o wzorze ogólnym II-r na drodze znanej w technice syntezy amidyn Pinner a. Ta procedura syntezy obejmuje selektywną konwersję nitrylowej grupy funkcyjnej na pierścieniu (hetero)arylowym pochodnych II-r II-r: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl II-s: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl Alk = (1-4C)alkil I-i: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl 1 do imidanów II-s przez obróbkę odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, z zastosowaniem odpowiedniego alkoholu jako rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności rozpuszczalników pomocniczych, takich jak 1,4-dioksan lub eter dietylowy, w temperaturze otoczenia lub podwyższonej. Reakcja z odpowiednią aminą acykliczną lub cykliczną daje pochodne amidyny I-i. Odpowiednie otrzymywanie amidyn
1 2 jest dobrze znane fachowcom z tej dziedziny. Patrz, na przykład: J. Med. Chem. 42 (1999) 41-42, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (03) 697-700, J. Org. Chem. 62 (1997), 8449-844. [0088] Związki o wzorze ogólnym III-a, w którym X stanowi O, mogą być stosowane do otrzymywania związków I-j, w którym R 1, R 2, R 3, R 4, Y i Z są jak to określono wyżej i X jest O, przez O-alkilowanie, O- acylowanie lub O-sulfonylowanie w standardowych warunkach dobrze znanych fachowcom z tej dziedziny. Wzór podstawienia w pierścieniu (hetero)arylowym w R 4 jest, jak to określono poprzednio. W typowym doświadczeniu, związki III-a poddaje się reakcji w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, N,Ndimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, etanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, 1-metylo-pirolidyn-2-on lub pirydyna z odpowiednio podstawionym halogenkiem (hetero)aromato-alkilu o wzorze IV, chlorkiem acylowym o wzorze V lub chlorkiem sulfonylowym o wzorze VII w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina (DiPEA), węglan potasu, węglan cezu lub wodorek sodu, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości jodku potasu lub jodku tetrabutyloamoniowego z otrzymaniem odpowiednio pochodnych O-alkilowych, O-acylowych lub O-sulfonylowych o wzorze I-j. [0089] Alternatywnie, O-alkilowane związki o wzorze ogólnym I-j, w których Y stanowi CH 2 mogą być otrzymywane przez wykorzystanie znanych reakcji Mitsunobu z alkoholami o wzorze VIII, trifenylofosfiną (ewentualnie związaną z żywicą) i azodikarboksylanem dialkilowym (np. azodikarboksylanem dietylowym) w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran lub dichlorometan, w temperaturze otoczenia lub podwyższonej. [0090] Dodatkowo, O-acylowane związki o wzorze ogólnym I-j, w którym Y stanowi C(O) mogą być otrzymywane przez reakcję (hetero)aromatycznego kwasu karboksylowego o wzorze VI w obecności reagenta sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid (DIC), (3-dimetyloaminopropylo)-etylokarbodiimid (EDCI), tetrafluoroboran O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (TBTU) lub heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (HATU) i zasady w postaci trzeciorzędowej aminy (np., DiPEA) w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej. [0091] Podobnie, związki o wzorze ogólnym I-k mogą być wytwarzane ze związków III-b przez N-alkilowanie, N-acylowanie lub N-sulfonylowanie z wykorzystaniem takich samych metod jakie opisano dla 21
II: A = (podstawiony) fenyl lub (podstawiony) heteroaryl [0092] syntezy związków I-j z zastosowaniem reagentów o wzorach IV-X. Dodatkowo, związki o wzorze ogólnym I-k, w którym Y stanowi CH 2 mogą być wytwarzane przez redukcyjne aminowanie (hetero)aromatycznych aldehydów o wzorze IX ze związkami III-b i odpowiednim środkiem redukującym, takim jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu. [0093] Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym III-b mogą zostać przekształcone do odpowiednich benzoimin po reakcji z (hetero)aromatycznymi aldehydami IX metodami znanymi dla fachowców z tej dziedziny z następującą dalej redukcją środkiem redukującym I-k I-l 1 takim jak borowodorek sodu z otrzymaniem związków I-k, w których Y = CH 2. 22