(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 176197 (51) B1

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 176197 (51) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 304274 (2)Data zgłoszenia: 13.07.1994 (51) IntCl6: A61K 31/135 C07C 225/10 (54) Nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu (30) Pierwszeństwo: 14.07.1993, CH,02107/93-1 (73) Uprawniony z patentu: F. Hoffman-La Roche AG, Bazylea, CH (43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.01.1995 BUP 02/95 (72) Twórcy wynalazku: Johannes Aebi, Basie, CH Philipe Guerry, Birsfelden, CH Synese Jolidon, Birsfelden, FR Olivier Morand, Hegenheim, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.1999 WUP 04/99 (74) Pełnomocnik: Michałowska Elżbieta, PATPOL Spółka z o. o. PL 176197 B1 1. Nowe fenyloalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w któtym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkilo- (57) wy, a drugi oznacza ro d n ik Cl-7-alkilowy albo grupę C2-6-alkenylo-metylową, L oznacza ewentualnie związaną poprzez atom tlenu z grupą fenylową grupę C1-11-alkilenową albo grupę C2-11-alkenylową, albo L oznacza grupę 1,4-fenylenową, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupę C1-7-alkilową, grupę C2-10-alkenylową albo grupę Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, grupy C1-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami. 4. Środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu, zawierający substancję czynną oraz znane dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera n owy z wiązek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkilowy, a drugi oznacza rodnik C1-7-alkilowy albo grupę C2-6-alkenylo-metylową, L oznacza ewentualnie związaną poprzez atom tlenu z grupą fenylową grupę C1-11-alkilenową albo grupę C2-11-alkenylenową, albo L oznacza grupę 1,4-fenylenową, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupę C1-7-alkilową, grupę C2-10-alkenylową albo grupę Q ' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO2, R3 i R4 oznaczają-atomy wodoru, grupy C1-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca albo jego sole. WZÓR 1

Nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu Zastrzeżenia patentowe 1. Nowe fenyloalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z podstawników R 1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkilowy, a drugi oznacza rodnik C1-7-alkilowy albo grupę C2-6-alkenylo-metylową, L oznacza ewentualnie związaną poprzez atom tlenu z grupą fenylową grupę C1-11-alkilenową albo grupę C2-11-alkenylową, albo L oznacza grupę 1,4-fenylenową, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupę C1-7-alkilową, grupę C2-10-alkenylową albo grupę Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO2, R 3 i R4oznaczają atomy wodoru, grupy C1-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami. 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, stanowiące 4-[[6-(allilometyloamino)-heksylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, 4-[[4-(allilometyloamino)-2-butenylo]-oksy]-3,4'- dibromobenzofenon, 3-chloro-4'-jodo-4-[[6-(allilometyloamino)-heksylo]-oksy]-benzofenon, 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-(allilometyloamino)-heksylo]-oksy]-benzofenon, 2,4-[[(4-dimetyloamino)-2-butenylo]-oksy-3,4-dibromobenzofenon, 4-[[4-(dimetyloamino)-2-butenylo]-oksy]-3-chlorobenzofenon, 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-(dimetyloamino)-heksylo]-oksy]-benzofenon, 3,4-dichlorofenylo-4'-[(dimetyloamino)-metylo]-4-bifenyliloketon, 4'-[(allilometyloamino)-metylo]-4-bifenylilo-3,4-dichlorofenyloketon, (RS)-4'-(dimetyloaminometylo)-4-bifenylo-2,6-dimetylo-5-heptenyloketon, p-bromofenylo-2-chloro-4'-[(dimetyloamino)-metylo]-4-bifenyliloketon, 4'-[(dimetyloamino)-metylo]-4-bifenylilo-propyloketon. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, stanowiące [4-[6-(allilo-metylo-amino)-heksyloksy]-fenylo]-(4-bromofenylo)- [4-[4-(allilo-metylo-amino)-butoksy]-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- [4-[6-(allilo-metylo-amino)-heksyloksy]-3-fluoro-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- [4-[6-(allilo-metylo-amino)-heksyloksy]-2-fluoro-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-(4-trifluorometylofenylo)- (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluorofenylo]-(4-bromo-fenylo)- (E)-1-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-(4-jodo-fenylo)- (E)-1-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-benzoilo]-benzonitryl, (E)-[4-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-benzoilo]benzonitryl, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-(2,6-difluorofenylo)- (E)-1-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-2-fluorofenylo]-(4-bromo-fenylo)- (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-(4-fluoro-fenylo)- (E)-1-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluorofenylo]-6-metylo-hept-5-en -2-on,

176 197 3 (E)-2-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-1-(4-bromofenylo)- etanon, (E)-2-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-1-(4-bromo-fenylo)-etanon, (E)-(4-bromo-fenylo)-[4-[4-(etylo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]- 4'-[(allilometyloamino)-metylo]-2-chloro-4-bifenylilo-p-bromofenylo-keton. 4. Środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu, zawierający substancję czynną oraz znane dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkilowy, a drugi oznacza rodnik C1-7-alkilowy albo grupę C2-6-alkenylo-metylową, L oznacza ewentualnie związaną poprzez atom tlenu z grupą fenylową grupę Ci-n-alkilenową albo grupę C2-11-alkenylenową, albo L oznacza grupę 1,4-fenylenową, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupę C1-7-alkilową, grupę C2-10-alkenylową albo grupę Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, grupy C1-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca albo jego sole. 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek wybrany z następujących związków: 4-[[6-(allilometyloamino)-heksylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, 4-[[4-(allilometyloamino)-2-butenylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, 3-chloro-4'-jodo-4-[[6-(allilometyloamino)-heksylo]-oksy]-benzofenon, 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-(allilometyloamino)-heksylo]-oksy]-benzofenon, 2,4-[[(4-dimetyloamino)-2-butenylo]-oksy-3,4-dibromobenzofenon, 4-[[4-(dimetyloamino)-2-butenylo]-oksy]-3-chlorobenzofenon, 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-(dimetyloamino)-heksylo]-oksy]-benzofenon, 3,4-dichlorofenylo-4'-[(dimetyloamino)-metylo]-4-bifenyliloketon, 4'-[(allilometyloamino)-metylo]-4-bifenylilo-3,4-dichlorofenyloketon, (RS)-4'-(dimetyloaminometylo)-4-bifenylo-2,6-dimetylo-5-heptenyloketon, p-bromofenylo-2-chloro-4'-[(dimetyloamino)-metylo]-4-bifenyliloketon, 4'-[(dimetyloamino)-metylo]-4-bifenylilo-propyloketon. 6. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek wybrany z następujących związków: [4-[6-(allilo-metylo-amino)-heksyloksy]-fenylo]-(4-bromofenylo)- [4-[4-(allilo-metylo-amino)-butoksy]-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- [4-[6-(allilo-metylo-amino)-heksyloksy]-3-fluoro-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- [4-[6-(allilo-metylo-amino)-heksyloksy]-2-fluoro-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-(4-trifluorometylofenylo)- (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- (E)-1-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy)-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-(4-jodo-fenylo)- (E)-1-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-benzoilo]-benzonitryl, (E)-[4-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-benzoilo]benzonitryl, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-(2,6-difluoro-fenylo)- (E)-l-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-2-fluoro-fenylo]-(4-bromo-fenylo)- (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-(4-fluoro-fenylo)- (E)-l-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-6-metylo-hept-5-en- 2-on,

4 176 197 (E)-2-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-l-(4-bromo-fenylo)- etanon, (E)-2-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-1-(4-bromo-fenylo)-etanon, (E)-(4-bromo-fenylo)-[4-[4-(etylo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]- 4'-[(allilometyloamino)-metylo]-2-chloro-4-bifenylilo-p-bromofenylo-keton. * * * Przedmiotem wynalazku są nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu, zawierający te związki. Fenyloalkiloaminy przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym jeden z podstawników R 1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkilowy, a drugi oznacza rodnik C1-7-alkilowy albo grupę C2-6-alkenylo-metylową, L oznacza ewentualnie poprzez atom tlenu związany z grupą fenylową rodnik C1-11-alkilenowy albo C2-11-alkenylenowy, albo L oznacza grupę 1,4-fenylenową, n oznacza zero albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero lub 1, Q oznacza rodnik C1-7-alkilowy, rodnik C2-10-alkenylowy albo grupę Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru, grupy C1-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca. Wynalazek obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych związków. Jako nowe związki o wzorze ogólnym 1, wymienia się korzystnie następujące: 4-[[6-aUilometyloamino/-heksylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, 4-[[4-/allilometyloamino/-2-butenylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, 3-chloro-4'-jodo-4-[[6-allilometyloamino/-heksylo]-oksy]-benzofenon, 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-/allilometyloamino/-heksylo]-oksy]-benzofenon, 2,4-[[/4-dimetyloamino/-2-butenylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, 4-[[4-/dimetyloamino/-2-butenylo]-oksy]-3-chlorobenzofenon, 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-/dimetyloamino/-heksylo]-oksy]-benzofenon, 3,4-dichlorofenylo-4'-[/dimetyloamino/-metylo]-4-bifenyliloketon, 4'-[/allilometyloamino/-metylo]-4-bifenylilo-3,4-dichlorofenyloketon, /RS/-4'-/dimetyloaminometylo/-4-bifenylo-2,6-dimetylo-5-heptenyloketon, p-bromofenylo-2-chloro-4'-[/dimetyloamino/-metylo]-4-bifenyliloketon, 4'-[/dimetyloamino/-metyló]-4-bifenylilo-propyloketon, [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-fenylo]-/4-bromofenylo/- [4-[4-/allilo-metylo-amino/-butoksy]-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-trifluorometylo-fenylo/-m etanon, /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on, /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-jodo-fenylo/- /E/-1-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on, /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-benzoilo]-benzonitryl, /E/-4-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-benzoilo]-benzonitryl, /E/-[4-[4-/aililo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/2,6-difluoro-fenylo/- /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-l-on, /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-

176 197 5 /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-fluoro-fenylo/- /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-6-metylo-hept-5 - en-2-on, /E/-2-[4- [4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy] -3-fluoro-fenylo] -1 -/4-bromo-fenyl o/-etanon, /E/-2-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy/-fenylo]-1-/4-bromo-fenylo/-etanon, /E/-/4-bromo-fenylo/-[4-[4-/etylo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]- 4'-[/allilometyloamino/-metylo]-2-chloro-4-bifenylilo-p-bromofenyloketon. Wyrażenia "alkil" i "alkilen" oznaczają proste lub rozgałęzione, nasycone reszty węglowodorowe z jedną względnie dwoma wolnymi wartościowościami, jak metyl, etyl, propyl, izobutyl i III-rz. butyl względnie metylen, pentametylen i heksametylen. Wyrażenia "alkenyl" i "alkenylen" oznaczają proste lub rozgałęzione zawierające podwójne wiązanie reszty węglowodorowe z jedną względnie dwoma wartościowościami, jak winyl i propenyl, względnie propenylen. Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami bierze się pod uwagę sole związków o wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak HCl, HBr, H2SO4, HNO3, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy. Korzystne są związki o wzorze 1, w którym n oznacza zero, a R oznacza atom wodoru. Korzystne są ponadto związki o wzorze 1, w którym: a/ R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza grupę metylową, etylową, propylową lub allilową i/lub b/ L oznacza grupę -CH=CHCH2O-, zwłaszcza w postaci trans, grupę -/CH2/5-, -/CH2/6-, -/CH2/3O-, -/CH2/5O-, -/CH2/6O- albo grupę 1,4-fenylenową i/lub c/ R3 oznacza atom wodoru, bromu, chloru albo grupę metylową i/lub d/ Q oznacza grupę propylową, pentylową, izoheksylową, 4-metylo-3-pentenylową albo 2,6-dimetylo-5-heptenylową albo e/ Q oznacza grupę Q', w której R oznacza atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, jodu, grupę CF3, CN albo NO2 i/lub R oznacza atom wodoru, bromu, chloru, fluoru albo grupę CH3 i/lub R5 oznacza atom wodoru albo fluoru. Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym: a/ L oznacza grupę C5-11-alkilenową albo C5-11-alkilenoksylową, zwłaszcza grupę -/CH2/6- albo -/CH2/5O; grupę C3-11-alkenylenoksylową, zwłaszcza grupę -CKNCHCH2Oalbo grupę 1,4-fenylenową i/lub b/ R3 oznacza atom wodoru albo chlorowca i/lub c/ Q oznacza grupę C2-10-alkenylową, zwłaszcza grupę 4-metylo-3-pentenylową; albo grupę Q', w której R oznacza grupę CN, NO2 albo atom chlorowca, zwłaszcza Br, Cl albo F, a R4 oznacza atom wodoru lub chloru, a w szczególności związki, w których: a/ R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza grupę metylową lub allilową i/lub b/ L oznacza grupę -/CH2/5O-, -CHNCHCH2O- albo grupę 1,4-fenylenową i/lub cl R3 oznacza atom wodoru lub fluoru i/lub d/ Q oznacza grupę 4-metylo-3-pentenylową albo grupę Q', w której R oznacza atom bromu, chloru, grupę CN albo NO2, R4 oznacza atom wodoru albo chloru, a R5 oznacza atom wodoru. Jako przykłady korzystnych związków wymienia się: trans-4-[[4-/allilometyloamino/-2-butenylo]-oksy]-4'-bromobenzofenon, trans-4- [ [4-/allilometyloamino/-2-butenylo] -oksy] -4' -nitrobenzofenon, p- [[4' - [/allilometyloamino/-metylo]-4-bifenylilo] -karbonylo] -benzonitryl, 2-chloro-4-nitrofenylo-4'-[/dimetyloamino/-metylo]-4-bifenylilo-keton, trans-4- [[4-/allilometyloamino/-2-butenylo] -oksy] -2',4' -dichlorobenzofenon, [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-

6 176 197 [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on, /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- metanon. Nowe związki o wzorze 1 oraz ich sole można wytwarzać w sposób analogiczny do opisanego w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5106878, 5137920 i 5177067. Wytwarzanie nowych związków jest opisane w przykładach. Związki o wzorze 1 i ich sole wykazują działanie obniżające poziom cholesterolu i w związku z tym można je stosować zwłaszcza do zwalczania albo do zapobiegania w przypadku hipercholesterolemii i miażdżycy tętnic, które są odpowiedzialne za wiele chorób sercowonaczyniowych. Dla udokumentowania działania obniżającego poziom cholesterolu związków o wzorze 1 i ich soli przeprowadza się zmodyfikowany przez D. L. Brasaemle i A. D. Attie /Biotechniąues 6, 1988, 418-419/ test M. Kriegera /Anal. Biochem. 135, 1983, 383-391/. W teście tym wykorzystuje się właściwość inhibitorów syntezy cholesterolu polegającą na ochronie komórek CHO-K1 /komórki jajnikowe chomika chińskiego/ przed cytotoksycznym działaniem polienowego antybiotyku amfoterycyny B. Hamowanie syntezy cholesterolu określa się jako ochronę żywych komórek, a z kolei tę ochronę jako liczbę komórek, które przeżyły, w porównaniu z komórkami nietraktowanymi. Wartości EC50 w nm/litr w następującej tabeli A odpowiadają stężeniu, przy którym przeżywa 50% komórek. Tabela A Numer Wzór 1 /R1=metyl/ związku/przykładu R2 EC50 L R3 Q nm/litr 1 2 3 4 5 6 1 allil CH=CHCH2O H 4-bromofenyl 0,015 2 allil 1,4-C6H4 H 4-cyjanofenyl 0,015 3 allil CH=CHCH2O H 4-nitrofenyl 0,032 4 c h 3 1,4-C6H4 H 2-chloro-4-nitrofenyl 0,046 5 CH3 1,4-C6H4 H 4-nitrofenyl 0,049 6 CH3 1.4-C6H4 H 4-cyjanofenyl 0,066 7 allil CH=CHCH2O H 2,4-dichlorofenyl 0,077 8 allil 1,4-C6H4 H 4-nitrofenyl 0,078 9 c h 3 1,4-C6H4 H 4-bromofenyl 0,21 10 c h 3 1,4-C6H4 H 2-bromo-4- chlorofenyl 0,26 11 CH3 c h = c h c h 2O H 2,4-dichlorofenyl 0,42 12 allil 1,4-C6H4 H 4-bromofenyl 0,43 13 c h 3 CH=CHCH2O H 4-bromofenyl 0,62

176 197 7 ciąg dalszy tabeli 1 2 3 4 5 6 14 allil 1,4-C6H4 H 2-chloro-4-nitrofenyl 15 allil /CH2/5O H 4-nitrofenyl 0,71 16 c h 3 1,4-C6H4 H 2,4-dibromofenyl 0,71 17 allil 1,4-C6H4 H 4-jodofenyl 0,72 18 allil 1,4-C6H4 H 2-bromo-4-chlorofenyl 19 allil 1,4-C6H4 2-CH3 4-bromofenyl 0,80 20 c h 3 1,4-C6H4 H 4-metylo-3- pentenyl 21 c h 3 1,4-C6H4 H 4-fluorofenyl 0,90 22 allil /CH2/5O H 2,4-dichlorofenyl 0,91 23 c h 3 1,4-C6H4 H 2,4-dichlorofenyl 0,93 24/VI CH3 1,4-C6H4 H 2,6-dimetylo-5- heptenyl 25/IIIa c h 3 c h = c h c h 2O 3-Br 4-bromofenyl 1,28 26 CH3 1,4-C6H4 H pentyl 1,30 27 allil 1,4-C6H4 H 2,4-dibromofenyl 1,45 28 allil /CH2/5O H 4-fluorofenyl 1,50 29/V allil 1,4-C6H4 H 3,4-dichlorofenyl 1,60 30/IIIc c h 3 /CH2/5O 3-Cl 4-bromofenyl 1,70 31 allil /CH2/6 H 4-cyjanofenyl 1,98 32 c h 3 1,4-C6H4 H 4-jodofenyl 2,30 33/IIb allil CH=CHCH2O 3-Br 4-bromofenyl 2,50 34/IV c h 3 1,4-C6H4 H 3,4-dichlorofenyl 2,80 35/IIc allil /CH2/5O 3-Cl 4-jodofenyl 2,90 36/VII c h 3 1,4-C6H4 2-Cl 4-bromofenyl 2,90 37/IIa allil /CH2/SO 3-Br 4-bromofenyl 3,20 38/2d allil /CH2/5O 3-Cl 4-bromofenyl 3,20 39 allil /CH2/5 H 4-bromofenyl 3,50 40 c h 3 CH=CHCH2O H 4-nitrofenyl 3,50 41 c h 3 /CH2/5O H 4-fluorofenyl 3,60 42 C2H5 1,4-C6H4 H fenyl 4,10 43 CH3 /CH2/5O H 4-nitrofenyl 4,20 44 c h 3 /CH2/6 H 4-cyjanofenyl 4,30 45 CH3 /CH2/6 2-CH3 fenyl 4,30 46 c h 3 1,4-C6H4 H 2-metylofenyl 4,30 0,66 0,73 0,80 1,09

8 176 197 ciąg dalszy tabeli 1 2 3 4 5 6 47/VIII c h 3 1,4-C6H4 H propyl 4,40 48 allil 1,4-C6H4 H 4-fluorofenyl 4,86 49/I allil /CH2/5O 3-Cl fenyl 5,60 50 c h 3 1,4-C6H4 2-CH3 4-bromofenyl 5,60 51 allil 1,4-C6H4 2-CH3 fenyl 5,80 52 c h 3 /CH2/6O H fenyl 5,90 53 c h 3 1,4-C6H4 H 2,4-difluorofenyl 6,00 54 C3h 7 1,4-C6H4 H fenyl 7,20 55/IIIb c h 3 c h = c h c h 2O 3-Cl fenyl 7,60 W powyższym teście dla chlorowodorku 2,4-difluorofenylo-4'-[/allilo-metyloamino/- metylo]-4-bifenyloloketonu ustalono wartość EC50 wynoszącą 4,00 nm/litr. Dla dalszego udowodnienia działania obniżającego poziom cholesterolu związków o wzorze 1 i ich soli prowadzi się test analogicznie do J. Biol. Chem. 256 /1981/, 11923-11931. Określa się przy tym hamowanie syntezy cholesterolu w ludzkich komórkach wątrobiaka /Hep G2/ za pomocą równolegle wywołanej regulacji LDL-receptora. Komórki wysiewa się do płytek do mikromiareczkowania i traktuje inhibitorami syntezy cholesterolu. Stężenie receptora LDL mierzy się metodą ELISA, przy czym jako pierwotne przeciwciało stosuje się przeciwciało C7-LDL. Wartości EC50 w nm/litr w następującej tabeli B odpowiadają stężeniu inhibitora syntezy cholesterolu, przy którym aktywność receptora podwyższa się o 50% w porównaniu z próbą kontrolną /to jest nietraktowanymi komórkami/. Tabela B Związek nr Wzór 1 (R1 = metyl) R2 L R3 Q n EC50 nm/litr 1 2 3 4 5 6 7 1 allil CH-CHCH2O H 4-bromofenyl 0 50 2 allil 1,4-C6H4 H 4-cyjanofenyl 0 43 3 allil CH=CHCH2O H 4-nitrofenyl 0 63 4 c h 3 1,4-C6H4 H 2-Cl-4-NO2-fenyl 0 153 7 allil c h = c h c h 2O H 2,4-(Cl)-fenyl 0 82 Związek z przykładu nr IXa allil (CH2)5O H 4-bromofenyl 0 51 IXc allil (c h 2)5O 3-F 4-bromofenyl 0 203 IXd allil (CH2)5O 2-F 4-bromofenyl 0 57

176 197 9 ciąg dalszy tabeli 1 2 3 4 5 6 7 IXf allil CH=CHCH2O 3-F 4-bromofenyl 0 10 IXg allil CH=CHCH2O H izoheksyl 0 177 IXh allil CH=CHCH2O H 4-jodofenyl 0 94 IXj allil CH=CHCH2O 3-F 4-cyjanofenyl 0 19 IXI allil CH=CHCH2O 3-F 2,6-(F)2-fenyl 220 IXm allil CH=CHCH2O H 4-metylo-3-pentenyl 0 34 IXn allil CH=CHCH2O 2-F 4-bromofenyl 0 133 IXp allil CH=CHCH2O 3-F 4-metylo-3-pentenyl 1 98 IXr allil CH=CHCH2O H 4-bromofenyl 1 222 IXs C2H5 CH=CHCH2O H 4-bromofenyl 0 122 Pozycje 2 względnie 3 podstawnika R3 w powyższych tabelach A i B odpowiadają położeniu orto względnie meta wobec występującej we wzorze 1 grupy -/CH2/nC/O/Q. Toksyczność tych związków jest nieznaczna, na przykład związek nr 20 wykazuje LD50 1250-2500 mg/kg per os u myszy. Związki o wzorze 1 i ich sole mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne w preparatach farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne podaje się doustnie np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Dla otrzymania takich preparatów substancję czynną można mieszać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako nośniki do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą, talk, kwas stearynowy albo jego sole. Do miękkich kapsułek żelatynowych jako nośniki nadają się na przykład oleje roślinne, woski lub tłuszcze, w zależności od jakości substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek, żelatynowych nośniki w ogóle nie są wymagane. Do wytwarzania roztworów i syropów jako nośniki stosuje się na przykład wodę, sacharozę, cukier inwertowany i glukozę. Preparaty farmaceutyczne mogą oprócz tego zawierać jeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą one zawierać też inne substancje wartościowe terapeutycznie. Jak już wspomniano, wynalazek obejmuje środki lecznicze obniżające poziom cholesterolu, które zawierają związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Sposób wytwarzania takich środków leczniczych, polega na tym, że jedną lub kilka wymienionych substancji czynnych oraz ewentualnie jedną lub kilka innych terapeutycznie cennych substancji przeprowadza się w galenową postać do podawania. Jak już podano, te substancje czynne można stosować do zwalczania względnie do zapobiegania w przypadku chorób, takich jak hipercholesterolemia i miażdżyca tętnic. Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i należy je naturalnie w każdym przypadku dopasować do indywidualnych warunków. Na ogół przy podawaniu doustnym stosuje się dawkę dzienną około 2 mg do około 2 g, korzystnie około 10-100 mg. Dawkę dzienną można przy tym podawać w postaci jednej, dwóch lub trzech dawek pojedynczych, na przykład przy jednym lub kilku posiłkach.

10 176 197 W następujących przykładach opisane jest wytwarzanie dotychczas nie znanych związków o wzorze 1. Przykład I. Do roztworu 34,5 g 1,6-dibromoheksanu, 9,9 g 3-chloro-4-hydroksybenzofenonu i 1,6 g bromku tetrabutyloamoniowego w 100 ml chlorku metylenu wprowadza się 100 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Niejednorodną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Drogą chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu 7:3 otrzymuje się 4-[/6-bromoheksylo/-oksy]-3-chlorobenzofenonu o temperaturze topnienia 58 C. Roztwór 3,0 g otrzymanego benzofenonu w 30 ml etanolu ogrzewa się z 16 ml 33% roztworu N-allilo-metyloaminy w etanolu w ciągu 1,5 godziny w rurze ciśnieniowej w temperaturze 90 C. Po ochłodzeniu mieszaninę wylewa się do wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Wysuszone nad siarczanem sodu fazy organiczne odparowuje się, a pozostałość poddaje obojętnemu chromatografowaniu na tlenku glinu za pomocą heksanu/octanu etylu /1:3/. Otrzymuje się 4-[[6-/allilometyloamino/-heksylo]-oksy]-3-chlorobenzofenonu. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 133 C. Przykład II. Analogicznie do przykładu I a/ z 3,4'-dibromo-4-hydroksybenzofenonu poprzez 4-[/6-bromoheksylo/-oksy]-3,4'- dibromobenzofenon o temperaturze topnienia 97 C otrzymuje się 4-[[6-/allilometyloamino/-heksylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 126-127 C, b/ z 3,4'-dibromo-4-hydroksybenzofenonu i trans-1,4-dibromobutenu poprzez 4-[/4- bromo-2-butenylo/-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon otrzymuje się 4-[[4-/allilometyloamino/-2-butenylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, temperatura topnienia chlorowodorku 115-116 C, c/ z 3-chloro-4'-jodo-4-hydroksybenzofenonu i 1,6-dibromoheksanu poprzez 3-chloro-4'-jodo-4-[/6-bromoheksylo/-oksy]-benzofenon otrzymuje się 3-chloro-4'-jodo-4-[[6- /allilometyloamino/-heksylo]-oksy]-benzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 511 /M+, 2,4%/, 484 /2%/, 482 /4%/, 231 /2,5%/, 154 /3,3%/, 84 /100%/, d/ poprzez 4'-bromo-3-chloro-4-[/6-bromoheksylo/-oksy]-benzofenon /przykład IIIc/ otrzym uje się 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-/allilometyloamino/-heksylo]-oksy]-benzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 465 /M+, 2%/, 463 /1,5%/, 436 /4%/, 434/3%/, 155 /3%/, 154 /4%/, 84 /100%/. Przykład III. Analogicznie do przykładu I a/ poprzez 4-[/4-bromo-2-butenylo/-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon /przykład IIb/ stosując dimetyloaminę zamiast N-allilometyloaminy otrzymuje się 2,4-[[/4-dimetyloamino/-2-butenylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 166-167 C, b/ z 3-chloro-4-hydroksy-benzofenonu i 1,4-dibromobutenu poprzez 4-[/4-bromo-2- butenylo/-oksy]-3-chlorobenzofenon o temperaturze topnienia 96-97 C otrzymuje się 4- [[4-/dimetyloamino/-2-butenylo]-oksy]-3-chlorobenzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 195 C, c/ z 4'-bromo-3-chloro-4-hydroksybenzofenonu i 1,6-dibromoheksanu poprzez 4'- bromo-3-chloro-4-[/6-bromoheksylo/-oksy]-benzofenon otrzymuje się 4'-bromo-3-chloro- 4-[[6-/dimetyloamino/-heksylo]-oksy]-benzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 402 /M+-Cl, 0,2%, 185 /1,3%/, 183 /1,6%/, 155 /2%/, 128 /4%/, 58 /100%/. Przykład IV. a/ 35 ml nitrobenzenu chłodzi się w kąpieli lodowej i następnie traktuje kolejno 5,2 g chlorku glinu i 5,0 g 4-metylobifenylu. Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i następnie traktuje 7,7 g chlorku 3,4-dichlorobenzoilu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa się 2N kwasem solnym i wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu/octanu etylu 9:1. Otrzymuje się 3,4-dichlorofenylo-4'-metylo-4-bifenyliloketon.

176 197 11 b/ Mieszaninę 5,0 g 3,4-dichlorofenylo-4'-metylo-4-bifenyliloketonu, 2,7 g N-bromosukcyhimidu i 20 mg azaizobutyronitrylu w 70 ml czterochlorku węgla ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wytrącony osad odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z toluenu/cykloheksanu. Otrzymuje się 3,4-dichlorofenylo-4'-bromometylo-4-bifenyliloketon. c/ 1,0 g 3,4-dichlorofenylo-4'-bromometylo-4-bifenyliloketonu i 20 ml 33% roztworu dimetyloaminy w etanolu ogrzewa się w ciągu 4 godzin do wrzenia, po czym mieszaninę odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w eterze i traktuje eterowym roztworem chlorowodoru. Wytrącony chlorowodorek odsącza się i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek 3,4-dichlorofenylo-4'-[/dimetyloamino/-metylo]-4-bifenyliloketonu o tem peraturze topnienia 223 C. Przykład V. 1,0 g 3,4-dichlorofenylo-4'-bromometylo-4-bifenyliloketonu, 1,5 ml N-allilometyloaminy i 0,84 g węglanu potasu w 25 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 4 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość ekstrahuje eterem. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu i traktuje eterowym roztworem chlorowodoru. Wytrącony chlorowodorek odsącza się i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek 4'-[/allilometyloamino/-metylo]-4-bifenylilo-3,4-dichlorofenyloketonu o temperaturze topnienia 160 C. Przykład VI. a / Roztwór sporządzonego z 344 mg magnezu i 2,27 g 1,4-dibromobenzenu w 15 ml THF odczynnika Grignarda wkrapla się do zawiesiny 2 g 4-bromo-N,Ndimetylobenzyloaminy i 158 mg tetrakistrifenylofosfinopalladu w 10 ml THF. Dodawanie prowadzi się w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się jeszcze w ciągu 5 godzin do wrzenia i następnie odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się eterem i nasyconym roztworem chlorku amonu i oddziela fazę wodną, którą ekstrahuje się eterem. Wyciągi organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą chlorku metylenu/metanolu 9:1. Otrzymuje się 4'-bromo-N,Ndimetylobifenylometanoaminę o temperaturze topnienia 60-62 C. b/ Roztwór otrzymanego z 0,94 g 4'-bromo-N,N-dimetylobifenylometanoaminy i 146 mg magnezu w 5 ml THF odczynnika Grignarda wkrapla się do roztworu 1,07 g cytronelalu w 10 ml THF. Dodawanie prowadzi się w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się następnie w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym poddaje hydrolizie za pomocą 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się eterem, ekstrakty suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Następnie prowadzi się chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu 9:1 jako eluentu i otrzymuje /RS/-4'-[/dimetyloaminometylo/-4-bifenylilo]-a-/2,6-dimetylo-5-heptenylo/-metanol, MS m/e: M + 365 /21%/, 321 /19%/, 280 /36%/, 58 /100%/. c/ Roztwór 406 mg DMSO w 2 ml chlorku metylenu wprowadza się do roztworu 327 mg chlorku oksalilu w 10 ml chlorku metylenu w temperaturze -70 C. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 minut, po czym dodaje roztwór 810 mg produktu z punktu b/ w 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu dalszych 15 minut i zadaje w temperaturze -70 C 1,18 g trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się następnie do ogrzania do temperatury pokojowej i traktuje wodnym roztworem węglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Fazy organiczne łączy się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Do otrzymanego po przesączeniu i odparowaniu materiału dodaje się gorący roztwór 263 mg kwasu fumarowego w 5 ml etanolu. Wytrącony fumaran przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się fumaran /RS/-4'-/dimetyloaminometylo/-4-bifenylo-2,6-dimetylo-5-heptenyloketonu o temperaturze topnienia 116-123 C. Przykład VII. a/ Analogicznie do przykładu VIa/ z 4-bromotoluenu i 3-chlorobromobenzenu otrzymuje się, 3-chloro-4'-metylobifenyl o temperaturze wrzenia 110-115 C/20Pa.

12 176 197 b/ Mieszaninę 4,76 g 3-chloro-4'-metylobifenylu, 2,94 g heksametylenotetraminy i 30 ml kwasu trifluorooctowego ogrzewa się w ciągu 5 dni do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i zadaje wodą z lodem, po czym miesza się w ciągu 15 minut, alkalizuje węglanem sodu i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu eterowych wyciągów i chromatografowaniu pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu 9:1 jako eluentu otrzymuje się 2-chloro-4-/4'-metylofenylo/-benzaldehyd o temperaturze wrzenia 210-215 C/25 Pa. c/ Analogicznie do przykładu VI b/ i VIc/ z 2-chloro-4-/4'-metylo-fenylo/-benzaldehydu i 1,4-dibromobenzenu otrzymuje się p-bromofenylo-2-chloro-4'-metylo-4-bifenyloketon w postaci bezbarwnego oleju, MS m/e: 386 /M+, 46%/, 306 /9%/, 229 /100%/. d/ Analogicznie do przykładu IVb/ z p-bromofenylo-2-chloro-4'-metylo-4-bifenyloketonu otrzymuje się 2-chloro-p-bromofenylo-4-bifenyloketon. e/ Analogicznie do przykładu IVc/ drogą traktowania 4'-bromometylo-2-chloro-pbromofenylo-4-bifenyloketonu dimetyloaminą i następnie chlorowodorem otrzymuje się chlorowodorek p-bromofenylo-2-chloro-4'-[/dimetyloamino/-metylo]-4-bifenyliloketonu o temperaturze topnienia 189-191 C. Przykład VIII. Roztwór otrzymanego z 228 mg magnezu i 1,42 g bromku n-propylu w 10 ml THF odczynnika Grignarda wkrapla się do roztworu 1,16 g 4'-[/dimetyloamino/-metylo]-N-metoksy-N-metylo-4-bifenylokarboksamidu w 10 ml THF w temperaturze 0 C w atmosferze argonu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę zadaje się chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem chlorku amonu i oddziela fazę wodną, którą ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Wyciągi organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu/metanolem 95:5. Po reakcji z kwasem fumarowym w etanolu otrzymuje się fumaran 4'-[/dimetyloamino/-metylo]-4-bifenylilo-propyloketonu o temperaturze topnienia 155-156 C. Przykład IX. Związki wyjściowe AJ Mieszaninę 41 g kwasu 4-hydroksybenzoesowego i 400 ml heksametylodisilazanu ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi, zatęża i rozpuszcza w 400 ml chlorku metylenu. Następnie dodaje się 3 krople DMF, po czym wkrapla 28 ml chlorku oksalilu. Mieszaninę miesza się, następnie zatęża i suszy. Otrzymany chlorek kwasowy wraz z 31 g chlorowodorku N,Ó-dimetylo-hydroksyloaminy zawiesza się w 520 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0 C w ciągu 2 godzin zadaje 73 ml N-metylomorfoliny. Ogrzewa się przez noc, po czym roztwarza w octanie etylu i przemywa wodą, 10% wodnym roztworem KHSO4 i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, sączy i odparowuje. Otrzymuje się 76 g N-metoksy-N-metylo-trimetylosilanyloksy-benzamidu, MS: m/e 238 /M+-CH3/. B/ Analogicznie do punktu A/: Ba/ z kwasu 4-hydroksyfenylooctowego otrzymuje się N-metoksy-N-metylo-2-/4- trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamid, MS: m/e 267 M+/, 252 /M+-CH3/, Bb/ z kwasu 3-fluoro-4-hydroksy-fenylooctowego otrzymuje się N-metoksy-N-metylo-2-/3-fluoro-4-trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamid, MS: m/e 285 /M +/. C/ Do otrzymanego z 1 g magnezu i 5,7 g 1-bromo-4-metylo-3-pentenu odczynnika Grignarda wkrapla się w temperaturze 0 C roztwór 6,3 g N-metoksy-N-metylo-trimetylosilanyloksy-benzamidu. Mieszaninę pozostawia się, mieszając, przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie zadaje się 10% wodnym roztworem KHSO4 i następnie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się 10% wodnym roztworem NaCl do odczynu obojętnego, po czym suszy i zatęża. Grupę sililową odszczepia się w 10% wodnym THF za pomocą 1N kwasu solnego. Następnie roztwarza się w chlorku metylenu, suszy i odparowuje. Po chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metyle-

176 197 13 nu/0,5% metanolem otrzymuje się 2,1 g 1-/4-hydroksy-fenylo/-5-metylo-heks-4-en-l-on, MS: m/e 204 /M+/. D/ Analogicznie do punktu C/ z N-metoksy-N-metylo-2-/3-fluoro-4-trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamidu /punkt Bb/ otrzymuje się 1-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-6- metylo-hept-5-en-2-on, MS: m/e 236 /M+/. E/ Roztwór 45 ml n-butylolitu /1,6 M w heksanie/ wkrapla się do ochłodzonej do temperatury -78 C zawiesiny 18,2 g 1,4-dibromobenzenu w 140 ml THF. Następnie w temperaturze -78 C wkrapla się 10 g N-metoksy-N-metylo-2-/3-fluoro-4-trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamidu /punkt Bb/ w 35 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78 C, po czym pozostawia, mieszając, w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu octanem etylu przemywa się 10% wodnym roztworem KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i 10% wodnym roztworem NaCl. Po ekstrakcji octanem etylu fazy organiczne suszy się i zatęża. Następnie odszczepia się grupę sililową za pomocą 105 ml THF, 11 ml wody i 5 kropli 1N HCl. Następnie zatęża się, pozostałość roztwarza w chlorku metylenu, suszy i poddaje chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/0,5% metanolu jako eluentu, otrzymując 9,2 g 1-/4-bromo-fenylo/-2-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-etanonu, MS: m/e 308 /M+, 1Br/. F/ Analogicznie do punktu E/ z N-metoksy-N-metylo-2-/4-trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamidu /punkt Ba/ otrzymuje się 1-/4-bromo-fenylo/-2-/4-hydroksy-fenylo/-etanon, MS: m/e 290 /M+, 1 Br/. G / 14 ml nitrobenzenu chłodzi się w kąpieli lodowej i następnie miesza kolejno z 3,8 g A lc l3 i 3,7 g chlorku kwasu 5-metylo-heksanowego w 5 ml nitrobenzenu. Mieszaninę miesza się i następnie zadaje 2,7 ml 2-fluoro-anizolu. Roztwór miesza się przez noc, po czym wylewa do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciągi przemywa się wodą i 10 % wodnym roztworem NaCl, po czym suszy i zatęża, a następnie wykrystalizowuje z pentanu. Otrzymuje się 5,3 g 1-/3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-5-metylo-heksan-1-onu, MS: m/e 238/M+/. H/ Analogicznie do punktu G/: Ha/ z chlorku 4-bromo-benzoilu i 2-fluoro-anizolu otrzymuje się /4-bromo-fenylo/- /3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-metanon o temperaturze topnienia 142-143 C, Hb/ z chlorku 4-cyjano-benzoilu i 2-fluoro-anizolu otrzymuje się 4-/3-fluoro-4-metoksy-benzoilo/-benzonitryl o temperaturze topnienia 132,5-133 C, Hc/ z chlorku 4-bromo-benzoilu i 3-fluoro-anizolu otrzymuje się /4-bromo-fenylo/- /2-fluoro-4-metoksy-fenylo/- MS: m/e 308 /M+, 1 Br/, Hd/ z chlorku 2,6-difluoro-benzoilu i 2-fluoro-anizolu otrzymuje się /2,6-difluoro-fenylo/-/3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-metanon o temperaturze topnienia 79-83 C. I/ Roztwór 3,9 g /2,6-difluoro-fenylo/-/3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-metanonu /punkt Hd/ w 30 ml kwasu octowego miesza się z 20 ml wodnego 62% roztworu HBr w temperaturze 125 C, po czym odparowuje, następnie odparowuje z toluenem i roztwarza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i 10% roztworem NaCl i następnie suszy. Otrzymuje się 3,6 g /2,6-difluoro-fenylo/-/3-fluoro-4- hydroksy-fenylo/-metanonu, MS: m/e 252 /M /. J/ W sposób analogiczny otrzymuje się: Ja/ z /4-bromo-fenylo/-/3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-metanonu /punkt Ha// otrzymuje się /4-bromo-fenylo/-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanon o temperaturze topnienia 183-184 C, Jb/ z /4-bromo-fenylo/-/2-fluoro-4-metoksy-fenylo/-metanonu /punkt Hc// otrzymuje się /4-bromo-fenylo/-/2-fluoro-4-hydroksy-fenylo/- MS: m/e 294 /M +, 1Br/, Jc/ z anizolu i chlorku kwasu 5-metylo-heksanowego poprzez 1-/4-metoksy-fenylo/- 5-metylo-heksan-1-on bezpośrednio otrzymuje się 1-/4-hydroksy-fenylo/-5-metylo-helcsan- 1-on, MS: m/e 206/M+/. K/ Roztwór 50 g 4-/3-fluoro-4-metoksy-benzoilo/-benzonitrylu w 550 ml chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 5 C 70 ml BBr3 i miesza w temperaturze pokojowej. Chłodząc lodem wkrapla się 1 litr 1M NaOH. Następnie ekstrahuje się nasyconym wod-

14 176 197 nym roztworem NH4Cl i chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy. Po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje się 34 g 4-/3-fluoro-4-hydroksy-benzoilo/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 168,5-169,5 C. Produkty Analogicznie do przykładu I: a/ z 4'-bromo-4-hydroksybenzofenonu i 1,6-dibromoheksanu poprzez 4'-bromo-4- [/6-bromoheksylo/-oksy]-benzofenon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się bromowodorek [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-fenylo]-4-bromo-fenylo/-metanonu o temperaturze topnienia 117-119 C, b/ z 4'-bromo-4-hydroksy-benzofenonu i 1,4-dibromobutanu poprzez 4'-bromo-4- [/6-bromobutylo/-oksy]-benzofenon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się bromowodorek [4-[4-/allilo-metylo-amino/-butoksy]-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-metanonu o temperaturze topnienia 149-151 C, c/ z /4-bromo-fenylo/-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt Ja// i 1,6-dibromoheksanu poprzez [4-/6-bromo-heksylo/-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-3- fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 447 /M+, 1 Br/, dl z /4-bromo-fenylo/-/2-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt Jb// i 1,6-dibromoheksanu poprzez [4-/6-brortio-heksylo/-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się [4-[6-/allilo-metylo-amino/-heksyloksy]-2- fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 106-109 C, e/ z 4'-trifluorometylo-4-hydroksybenzofenonu i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-trifluorometylo-fenylo/-metanon i reakcję z N- allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]- /4-trifluorometylo-fenylo/- który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e M 390/M +H4"/, f/ z /4-bromo-fenylo/-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt Ja// i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-/4-bromo-but-2-enyloksy/-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/- but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 418 /M +H +, 1 Br/, g/ z 1-/4-hydroksy-fenylo/-5-metylo-heksan-1-onu /punkt Jc// i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-1-[4-[4-bromobut-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on i reakcję z N- allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-1-[4-[4-/allilo-metyloamino/-but-2-enyloksy]-fenylo]- 5-metylo-heksan-1-on, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 105-106 C, h z /4-hydroksy-fenylo/-/4-jodo-fenylo/-metanonu i /E/-1,4-dibromo-butenu poprzez /E/-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-jodo-fenylo/-metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-jodo-fenylo/- który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 152-153 C, i/ z 1-/3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-5-metylo-heksan-1-onu /punkt G/ poprzez 1-/3- fluoro-4-hydroksy-fenylo/-5-metylo-heksan-1-on i /E/-1-[4-bromo-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-1-[4- /allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on, który wyodrębnia się jako bromowodorek o temperaturze topnienia 106-107 C, j/ z 4-/3-fluoro-4-hydroksy-benzoilo/-benzonitrylu /punkt K/ za pomocą /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-4-[4-/4-bromo-but-2-enyloksy/-3-fluoro-benzoilo]-benzonitryl i reakcję N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-benzoilo]-benzonitryl, MS: m/e 364 /M+/, k/ z 4-/4-hydroksy-benzoilo/-benzonitrylu za pomocą /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-4-[4-/4-bromo-but-2-enyloksy/-benzoilo]-benzonitryl i reakcję z N-allilo-metylo-

176 197 15 aminą otrzymuje się /E/-4-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksyl-benzoilol-benzonitryl, MS: m/e 346/M+/, 1/ z /2,6-difluoro-fenylo/-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt I/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/2,6-difłuoro-fenylo/-metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/2,6-difluoro-fenylo/- który wyodrębnia się jako bromowodorek o temperaturze topnienia 162 C, m/ z 1-/4-hydroksy-fenylo/-5-metylo-heks-4-en-1-onu /punkt C/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-1-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on, który wyodrębnia się jako fumaran, MS: m/e 327 /M+/, n/ z /4-bromo-fenylo/-/2-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt Jb/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-allilo-metylo-aminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/- który wyodrębnia się jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 88-92 C, o/ z 4-fluoro-4'-hydroksy-benzofenonu i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4- bromo-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-fluoro-fenylo/-metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-fluoro-fenylo/- który wyodrębnia się jako chlorowodorek, MS: m/e 338 /M-H+/, pl z 1-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-6-metylo-hept-5-en-2-onu /punkt D/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-1-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-6-metylo-hept- 5-en-2-on i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/- but-2-enyloksyl-3-fluoro-fenylol-6-metylo-hept-5-en-2-on, który wyodrębnia się jako fumaran, MS: m/e 359 /M+/, q/ z 1-/4-bromo-fenylo/-2-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-etanonu /punkt E/ i /E/-1,4- dibromobutenu poprzez /E/-2-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-etanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-2-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-etanon, który wyodrębnia się jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 114-116 C, r/ z 1-/4-bromo-fenylo/-2-/4-hydroksy-fenylo/-etanonu /punkt Fa/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-2-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy/-fenylo]-1-/4-bromo-fenylo/-etanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-2-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy/-fenylo]-1-/4-bromo-fenylo/-etanon, który wyodrębnia się jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 150-153 C, s/ z 4'-bromo-4-hydroksybenzofenonu i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4- bromo-but-2-enyloksy/-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-etylo-metyloaminą otrzymuje się bromowodorek /E/-/4-bromo-fenylo/-[4-[4-/etylo-metylo-amino/-but-2- enyloksy]-fenylo]-metanonu o temperaturze topnienia 171,5 C /rozkład/. Przykład X. Analogicznie do przykładu IVc/ drogą traktowania 4'-bromo-metylo-2-chloro-p-bromofenylo-4-bifenyloketonu N-allilo-metyloaminą otrzymuje się 4'-[/allilometyloamino/-metylo]-2-chloro-4-bifenylilo-p-bromofenyloketon, MS: m/e 453 /M +, 1 Br/. Przykład XI. Analogicznie do przykładu VIII z 5-bromo-2-metylo-pentenu i 4'-[/N-allilometyloamino/-metylo]-N-metylo-4-bifenylokarboksamidu otrzymuje się 4'- [/allilometyloamino/-metylo]-4-bifenylo-4-metylo-3-pentenyloketon, MS: m/e 347 IM /. Przykład galenowy. Twarda kapsułka żelatynowa zawiera na przykład 3, 125, 6,25, 12,5, 25 albo 50 mg związku o wzorze 1 albo jego soli i drobnokrystaliczną laktozę do łącznego ciężaru napełnienia 580-590 mg.

176 197 WZÓR 1 WZÓR 2 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.