Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Czerniaki postępy 2018 Piotr Rutkowski 12/2018 piotr.rutkowski@coi.pl
Najważniejsze zagadnienia 2018 Nowa klasyfikacja patomorfologiczna czerniaka Nowa klasyfikacja TNM AJCC Postępowanie po dodatniej biopsji węzła wartowniczego Leczenie uzupełniające Nowe terapie enkorafenib + binimetynib; leczenie skojarzone Czy można odstawić immunoterapię i kiedy? Postępowanie w przerzutach do mózgu konsensus PL Nowe wytyczne postępowania w czerniakach aktualizacja 2018 PL Inne nowotwory skóry BCC, SCC, MCC
VII Tydzień Świadomości Czerniaka Dziecinnie proste badanie skóry, czyli Czerniakowe Abecadło Patronat Honorowy Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej Andrzeja Dudy w roku 100-lecia Odzyskania Niepodległości 1918-2018
VII Tydzień Świadomości Czerniaka Podsumowanie W działania związane z VII Tygodniem Świadomości Czerniaka zaangażował się też Prezydent RP Andrzej Duda! Pan Prezydent wziął udział w dwóch filmach nawołując do samobadania skóry.
Ustawa o solariach Ustawa o ochronie zdrowia przed następstwami korzystania z solarium obowiązuje od 9 miesięcy co w związku z tym? Trwają kontrole terytorialnych jednostek PIS. Obecnie, po skontrolowaniu 40% solariów działających na terenie Polski (1613 miejsc), 38 dostało pouczenia a 6 karę finansową.
VII Tydzień Świadomości Czerniaka Podsumowanie Dziękujemy za Wasze zaangażowanie!
Znamię! Znam je? liczba uczniów szkół ponadgimnazjalnych, którzy wzięli udział w zajęciach prowadzonych przez prawie 1000 koordynatorów 7 województwach: śląskim, świętokrzyskim, podkarpackim, opolskim, pomorskim, mazowieckim, lubelskim. 2014 r. 29 300 uczniów 2015 r. 30 000 uczniów 2016 r. 43 570 uczniów 2017 r. 67 000 uczniów 2018 r. 100 000 uczniów łącznie ok. 270 tyś uczniów!
Co nowego?
Ruszyła nowa kampania: Masz czerniaka? Sprawdź, gdzie się leczyć! Według zaleceń dot. leczenia zaawansowanego czerniaka: Europejskiej Organizacji Onkologicznej ECCO, Krajowego Konsultanta w dziedzinie chirurgii onkologicznej, Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Leczenie zaawansowanego czerniaka powinno być: prowadzone przez wielodyscyplinarny zespół doświadczonych specjalistów, w ośrodkach z pełnym dostępem do diagnostyki, z dostępem do kompleksowego leczenia, czyli: chirurgii, immunoterapii: anty-pd-1; anty-ctla-4, terapii celowanej inhibitorami BRAF/MEK, radioterapii, chemioterapii. W Polsce zalecenia dot. leczenia zaawansowanego czerniaka spełnia ośrodków!
Co się dzieje w ramach kampanii? 20 ośrodków zaproszonych do współpracy: Plakaty i naklejki informujące o kampanii w ośrodkach (działanie w toku). Mapka z danymi adresowymi ośrodków na stronie: http://www.akademiaczerniaka.pl/lista-osrodkow/mapa-osrodkow/ Ankiety z pacjentami badanie ścieżki pacjenta w Warszawie, Wrocławiu, Krakowie, Bydgoszczy i Białymstoku.
Podsumowanie: leczenie uzupełniające Populacja EORTC 18071 Ipilimumab vs placebo Eggermont 2015 Eggermont 2016 IIIA (>1mm), IIIB, IIIC BRIM-8 Wemurafenib vs placebo COMBI-AD Checkmate 238 IPI vs NIVO EORTC 1325/Keynote 054 Pembrolizum ab vs placebo Lewis 2017 Long 2017 Weber 2017 Eggermont 2018? IIC, IIIA, IIIB, IIIC IIIA (>1mm), IIIB, IIIC IIIB, IIIC, IV BRAFm? 100% 100% 41%/43% IIIA (>1mm), IIIB, IIIC RFS 41% vs 30% (5l) 82% vs 63% (12 m); 62% vs 53% (24 m) 79% vs 58% (12m) 46% vs 47% (24m)IIIC 84% vs 66% (12m) 72% vs 56% (24 m) IIC- IIIB 67% vs 44% (2l) 58% vs 39% (3l) 66% vs 53% (18m) HR 0,57 OS 65% vs 54% (5l) BD 91% vs 83% (2l) 86% vs BD
IPI LIMUMAB VS NIWOLUMAB ADJUWANT (RFS)
SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR. PERMISSION REQUIRED FOR REUSE. Dabrafenib + trametynib COMBI-AD: STUDY DESIGN PRESENTED AT ESMO 2017. Key eligibility criteria Completely resected, high-risk stage IIIA (lymph node metastasis > 1 mm), IIIB, or IIIC cutaneous melanoma BRAF V600E/K mutation Surgically free of disease 12 weeks before randomization ECOG performance status 0 or 1 No prior radiotherapy or systemic therapy Stratification BRAF mutation status (V600E, V600K) Disease stage (IIIA, IIIB, IIIC) R A N D O M I Z A T I O N N = 870 1:1 Treatment: 12 months a Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD (n = 438) 2 matched placebos (n = 432) Follow-up b until end of study c Primary endpoint: RFS d Secondary endpoints: OS, DMFS, FFR, safety BID, twice daily; DMFS, distant metastasis free survival; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FFR, freedom from relapse; OS, overall survival; QD, once daily; RFS, relapse-free survival. a Or until disease recurrence, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent; b Patients were followed for disease recurrence until the first recurrence and thereafter for survival; c The study will be considered complete and final OS analysis will occur when 70% of randomized patients have died or are lost to follow-up; d New primary melanoma considered as an event. 17
Proportion Alive and Relapse Free SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR. PERMISSION REQUIRED FOR REUSE. RELAPSE-FREE SURVIVAL (PRIMARY ENDPOINT) PRESENTED AT ESMO 2017. 1.0 0.9 1 y, 88% 0.8 0.7 0.6 1 y, 56% 2 y, 67% P =.0000000000000153 3 y, 58% 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Group Dabrafenib plus trametinib Events, n (%) 166 (38) Placebo 248 (57) Median (95% CI), mo NR (44.5-NR) 16.6 (12.7-22.1) HR (95% CI) 0.47 (0.39-0.58); P <.001 2 y, 44% 3 y, 39% No. at Risk Dabrafenib plus trametinib Placebo NR, not reached. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Months From Randomization 438 413 405 392 382 373 355 336 325 299 282 276 263 257 233 202 194 147 116 110 66 52 42 19 7 2 0 432 387 322 280 263 243 219 203 198 185 178 175 168 166 158 141 138 106 87 86 50 33 30 9 3 0 0 18
Proportion Alive SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR. PERMISSION REQUIRED FOR REUSE. OVERALL SURVIVAL (FIRST INTERIM ANALYSIS) PRESENTED AT ESMO 2017. 1.0 0.9 0.8 0.7 1 y, 97% 1 y, 94% 2 y, 91% 2 y, 83% 3 y, 86% 3 y, 77% 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Group Dabrafenib plus trametinib Events, n (%) 60 (14) Placebo 93 (22) Median (95% CI), mo NR (NR-NR) NR (NR-NR) HR (95% CI) 0.57 (0.42-0.79); P =.0006 a 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 No. at Risk Months From Randomization Dabrafenib plus trametinib 438 426 416 414 408 401 395 387 381 376 370 366 362 352 328 301 291 233 180 164 105 82 67 28 12 5 0 0 Placebo 432 425 415 410 401 386 378 362 346 337 328 323 308 303 284 269 252 202 164 152 94 64 51 17 7 1 0 0 a Prespecified significance boundary (P =.000019). 19
OPACIN-NEO: STUDY DESIGN Study design: Multi-center phase 2 trial Study cohort: Stage IIII measurable melanoma 86 patients, 30 Arm A and Arm B, 26 in Arm C (closed earlier upon advice of the DSMB) Stratified according to: Study center R Arm A 2x IPI 3mg/kg + NIVO 1mg/kg q3wk Arm B 2x IPI 1mg/kg + NIVO 3mg/kg q3wk surgery week PBMC Tumor biopsy HLA typing PET/CT + CT MRI brain PBMC 2 x IPI 3mg/kg q3wk Arm C 2x NIVO 3mg/kg q2wk -4 0 3 6 12 PBMC CT PBMC PBMC CT or PET/CT Dosing in Arm A, B, and C based on data from Blank, Rozeman, et al. Nat Med 2018, Long, et al. Lancet Oncol 2017, Meerveld-Eggink, Rozeman, et al. Ann Oncol 2017 Data lock: 28 Sep 2018 Median follow-up 8.3 months
Event-Free Survival (%) EVENT-FREE SURVIVAL PER TREATMENT ARM 100 80 Arm A: 2xI3+N1 Arm B: 2xI1+N3 Arm C: 2xI3-2xN3 60 40 20 2 patients have died so far, both were treated in Arm A 1 patient died due to melanoma 1 patient died 9.5 months after start of therapy due to complications after an immune-related encephalitis. 0 0 6 12 18 Number of patients at risk Months since randomization Arm A: 2xI3+N1 30 18 6 2 Arm B: 2xI1+N3 30 13 4 1 Arm C: 2xI3-2xN3 26 18 6 1
Współczesne przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka 25-35% 47% 65% 70% 71% 199 0 7 74% dabra+tram 75% wem+ kobi 89% 2011 2013 2014 2015 2016 roczne 10-15% 29% 45% 58% 52% dabra+tram 48% vem+kobi 73% 2-letnie 5-10% 22% 32% 45% 44% dabra+tram 3-letnie 18% 35-41% 33% dabra+tram 5-letnie
Targeted therapy and immunotherapy have improved 3 year OS of stage IV melanoma patients 20% 31% 32% 37% 44% 50%* 52% 59% 12% DTIC Ipilimumab Vemurafenib Dabrafenib Vemurafenib Dabrafenib Pembrolizumab Nivolumab Ipilimumab + Cobimetinib + Trametinib + nivolumab *OS rate at 33 months Hodi et al., NEJM 2010; Robert et al., NEJM 2011; COMBI-d ASCO 2016; COMBI-v ESMO 2016; Co-BRIM - SMR 2016, Keynote 006 - ASCO 2017; Wolchok et al NEJM 2017
The increasing complexity of the melanoma treatment landscape B-RAF V600 only Cobimetinib and vemurafenib, Dabrafenib and trametinib Encorafenib and binimetinib Dabrafenib and trametinib Anti-PD1 Cobimetinib and vemurafenib ATEZOLIZUMAB Talimogene laherparepvec Pembrolizumab and Talimogene laherparepvec Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab and nivolumab Cobimetinib ATEZOLIZUMAB Pembrolizumab Ipilimumab and anti- LAG 3 2016 2017 2018 2019 2020 PRESENTED BY R. DUMMER AT ESMO 2018
33.6
Dane na 205 chorych z 6 ośrodków onkologicznych (w publikacji) Przeżycia pacjentów (I)
PO IPI + NIWO W trakcie WEMU + KOBI PRZED LECZENIEM
Dane własne > 200 chorych; PFS I linia (w trakcie publikacji)
PFS (%) Progression-free Survival CheckMate 067 4-year 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 NIVO+IPI NIVO IPI Median PFS, mo (95% CI) HR (95% CI) versus IPI NIVO+IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) 11.5 (8.7, 19.3) 0.42 (0.35, 0.51) HR (95% CI) versus NIVO a 0.79 (0.65, 0.97) 41% 6.9 (5.1, 10.2) 0.53 (0.44, 0.64) Patients at risk: Months NIVO+IPI 314 218 175 155 136 131 124 117 110 104 101 95 93 89 88 81 53 19 3 0 NIVO 316 177 151 132 120 112 106 103 97 88 84 79 77 75 72 66 50 18 0 0 IPI 315 136 78 58 46 42 34 32 31 29 28 26 19 18 16 16 11 7 1 0 37% 12% 39% 32% 10% 37% 31% 9% 2.9 (2.8, 3.2) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 a Descriptive analysis 32
OS (%) Overall Survival CheckMate 067 4-year 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 NIVO+IPI NIVO IPI Median OS, mo (95% CI) HR (95% CI) versus IPI HR (95% CI) versus NIVOa 64% NIVO+IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) NR (38.2, NR) 0.54 (0.44, 0.67) 0.84 (0.67, 1.05) 36.9 (28.3, NR) 0.65 (0.53, 0.79) 19.9 (16.9, 24.6) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Patients at risk: Months NIVO+IPI 314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 178 171 166 160 154 96 13 0 NIVO 316 292 266 245 231 214 201 191 181 175 171 164 158 150 144 140 135 85 18 0 IPI 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 99 94 93 90 86 50 11 0 a Descriptive analysis 59% 45% 58% 51% 34% 53% 46% 30% 33
OS (%) OS (%) OS in Patients With BRAF Wild-type and Mutant Tumors BRAF Wild-type NIVO+IPI NIVO IPI BRAF Mutant NIVO+IPI NIVO IPI Median, mo (95% CI) 39.1 (27.5, NR) 34.4 (24.1, NR) 18.5 (14.1, 22.7) Median, mo (95% CI) NR 45.5 (26.4, NR) 24.6 (17.9, 31.0) HR (95% CI) versus IPI 0.60 (0.47, 0.77) 0.65 (0.51, 0.83) HR (95% CI) versus IPI 0.45 (0.30, 0.67) 0.64 (0.44, 0.93) HR (95% CI) 0.92 versus NIVO a (0.71, 1.20) HR (95% CI) 0.70 versus NIVO a (0.46, 1.07) 100 80 60 40 20 Patients at risk: NIVO+IPI NIVO IPI 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Months NIVO+IPI 211 193 169 156 143 141 132 126 125 119 115 109 108 102 99 NIVO 218 199 180 164 156 145 134 127 124 119 116 111 106 102 98 IPI 215 194 165 146 132 117 105 95 a Descriptive analysis 86 81 72 70 64 53% 49% 32% 62 61 98 96 58 94 93 57 49% 45% 28% 54 56 33 6 12 9 0 0 0 100 80 60 40 20 Patients at risk: NIVO 68% 56% 37% 62% 50% 33% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Months NIVO+IPI 103 99 98 93 IPI 100 91 NIVO+IPI NIVO IPI 96 86 88 91 81 81 83 75 71 80 69 64 77 67 58 74 64 53 73 57 49 73 56 47 71 55 41 71 53 37 70 52 35 69 48 32 67 46 32 62 44 32 60 42 29 42 29 17 7 6 2 0 0 0
OS Subgroup Analyses (All Randomized Patients) Descriptive comparison between NIVO+IPI and NIVO NIVO+I PI Patients, n 4-Year OS, % Unadjusted HR HR (95% CI) NIVO NIVO+I PI Overall 314 316 53 46 0.84 Age <65 years 185 198 55 46 0.79 Age 65 years 129 118 50 47 0.92 BRAF mutant 103 98 62 50 0.70 BRAF wild-type 211 218 49 45 0.92 ECOG PS 0 230 237 58 52 0.83 ECOG PS 1 83 79 40 31 0.82 M0/M1a/M1b 129 132 65 58 0.81 M1c 185 184 45 38 0.86 LDH ULN 199 197 61 54 0.83 LDH >ULN 114 112 39 31 0.85 LDH >2 ULN 37 37 28 14 0.73 PD-L1 <5% 210 208 52 45 0.83 PD-L1 5% 68 80 61 54 0.86 Tumor burden 31 mm 78 85 67 64 0.90 Tumor burden >31 and 97 mm 154 150 53 43 0.74 Tumor burden >97 mm 82 80 40 33 0.92 NIVO OS OS CheckMate 067 4-year 0 1 2 NIVO+IPI NIVO 35
Intracranial Progression Free Survival Presented By Georgina Long at 2017 ASCO Annual Meeting
The Cancer Immunogram Describing the state of Cancer - Immune interaction Tumor foreignness Mutational load Neoantigen load Tumor sensitivity to immune effectors MHC expression Heterozygocity at all MHC loci IFN-g sensitivity General immune status Lymphocyte count Neutrophil/Lymphocyte Ratio Good microbiome Absence of inhibitory tumor metabolism LDH, glucose utilization Absence of soluble inhibitors IL6->CRP/ESR Absence of Checkpoints PD-L1 Immune cell infiltration Intratumoral T cells IFN-g gene signature Batf3 DC Expression of PD-1, LAG-3, TIM-3, TIGIT, CTLA-4 TLS Blank et al. Science 2016
Nowe immunomodulatory
Mechanizmy działania immunoterapii 1. Nacieki limfocytarne T(CD8+) krążenie limfocytów antygeny nowotworowe prezentacja antygenów nowotworowych powstawanie odpowiedzi swoistej selekcja klonów opornych guzy zimne - gorące Gorące Ciepłe Zimne czerniak niedrobnokomórkowy rak płuca rak pęcherza moczowego glioblastoma rak wątroby rak jajnika rak głowy i szyi rak trzustki rak nerki rak piersi ER(+) rak prostaty Snyder, A. et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N. Engl. J. Med. 2014. Rizvi, N. A. et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015 van Allen, E. M. et al. Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science 2015 Lieke L. van der Woude i wsp. Trends in Cancer, November 2017
NOWE KOMBINACJE
BRAF-mutant melanoma only Novel Combination Strategies in Melanoma Immunotherapy combined with targeted therapy 1 BRAFi ± MEKi and anti CTLA-4 and/or anti PD- 1 Before PD Anti CTLA-4 and/or anti PD- 1 OR BRAFi ± MEKi Novel combination immunotherapy 2-4 IDO1i and anti PD-1 or CD137 agonist and anti PD-1 or TLR9 agonist and anti CTLA-4 BRAFi, BRAF inhibitor; IDO1i, IDO1 inhibitor; MEKi, MEK inhibitor; PD, progressive disease; TLR9, Toll-like receptor 9. 1. Atkins MB, et al. J Natl Cancer Inst. 2016;108:djv414; 2. Gangadhar TC, et al. ESMO 2016 [abstract 1110PD]; 3. Massarelli E. Oral presentation at SITC 2016; 4. Haymaker C. Oral presentation at SITC 2016.
Emerging data anticipated in 2018 and beyond
Nowotwory skóry a nowe terapie Rozpoznanie Cel molekularny Terapia Czerniak skóry BRAF Inhibitor BRAF +/- MEK (wemurafenib + kobimetynib, dabrafenib + trametynib, enkorafenib + binimetynib) Rak podstawnokomórk owy skóry PD-1/PD-L1/anty- CTLA-4 hedgehog Niwolumab, pembrolizumab, ipilimumab T-VEC, PV-10 DFSP PDGFRB Imatynib Rak z komórek Merkla Rak kolczystokomórko wy skóry PD-1/PD-L1 PD-1 WISMODEGIB, sonidegib Awelumab, pembrolizumab, niwolumab cemiplimab
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Piotr Rutkowski Chirurgia Tomasz Goryń Wirginiusz Dziewirski Marcin Zdzienicki Andrzej Pieńkowski Maciej Sałamacha Beata Mitręga-Korab Marcin Napierała Iwona Kalinowska Jacek Skoczylas Bartłomiej Szostakowski Onkologia kliniczna Sławomir Falkowski Tomasz Świtaj Anna Klimczak Hanna Koseła-Paterczyk Katarzyna Kozak Iwona Ługowska Ewelina Jagiełło-Wieczorek Paweł Rogala Paulina Jagodzińska-Mucha Paweł Teterycz Monika Dudzisz-Śledź Anna Czarnecka Anna Mariuk-Jarema Joanna Placzke Radioterapia Tadeusz Morysiński Aneta Borkowska Mateusz Spałek