ONKOLOGIA MOLEKULARNA SZANSE I WYZWANIA. Piotr Wysocki Zachodniopomorskie Centrum Onkologii w Szczecinie

Transkrypt

1 ONKOLOGIA MOLEKULARNA SZANSE I WYZWANIA Piotr Wysocki Zachodniopomorskie Centrum Onkologii w Szczecinie

2 REGULACJA WZROSTU

3 ROLA RECEPTORA MET W REGULACJI WZROSTU KOMÓRKOWEGO Rilotumumab HGF/SF MET Akt PIP 3 PIP 2 PI3K Gab1 Gab1 Shp2 Ras Raf MEK SURVIVAL Rac1 PAK X X POLARITY cdc42 MOTILITY ERK/MAPK X PROLIFERATION

4 RECEPTOR MET receptor o aktywności TK czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) jedyny znany ligand dla MET Pobudzenie MET poprzez HGF/SF aktywacja procesów naprawczych: takich jak: proliferacja, migracja, przezycie, różnicowanie HGF/SF MET Extracellular Ligand-Binding Domain Phosphorylation sites Cytoplasmic Kinase Domain HGF/SF = Hepatocyte growth factor/scatter factor; RTK = receptor tyrosine kinase 1. Birchmeier C, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4: Ma PC, et al. Cancer Metastasis Rev. 2003;22: Cecchi F, et al. Eur J Cancer. 2010;46:

5 RILOTUMUMAB PRZECIWCIAŁO ANTY-HGF

6 OSl (%) PFS (%) RILOTUMUMAB U CHORYCH NA RAKA ŻOŁĄDKA I POŁĄCZENIA P/Ż PFS Median Months (80% CI) HR * (95% CI) Rilotumumab + ECX (n = 27) 6.9 ( ) 0.44 ( ) Placebo + ECX (n = 11) 4.6 ( ) Months OS Median Months (80% CI) HR + (95% CI) Rilotumumab + ECX (n = 27) 11.5 ( ) 0.34 ( ) \ Placebo + ECX (n = 11) 5.7 ( ) Months CI = confidence interval; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ECX = epirubicin, cisplatin, capecitabine; HR = hazard ratio; OS = overall survival; PFS = progression-free survival *HR adjusted for baseline disease extent and ECOG PS Adapted from: Davidenko I, et al. Poster Presentation at 2012 JSCO Annual Meeting, Yokohama, Japan; October 25-27, Abstract PS Iveson T et al. Lancet Oncology 2014

7 OS a poziom ekspresji MET Biomarker Subgroup (% cell staining) HR (95% CI) P value Low ( 10) ( ) High (> 10) ( ) Low ( 20) ( ) High (> 20) ( ) Low ( 30) ( ) High (> 30) ( ) Low ( 40) ( ) High (> 40) ( ) Low ( 50) ( ) High (> 50) ( ) Low ( 60) ( ) High (> 60) ( ) Low ( 70) ( ) High (> 70) ( ) Low ( 80) ( ) High (> 80) ( ) Low ( 90) ( ) High (> 90) ( ) Interaction P value Favors Favors Rilotumumab + ECX Placebo + ECX CI = confidence interval; ECX = epirubicin, cisplatin, capecitabine; HR = hazard ratio; OS = overall survival Oliner KS, et al. Oral presentation at 2012 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2012; Chicago, IL. Abstract #4005. Iveson T et al. Lancet Oncology 2014

8 SCREENING RANDOMIZATION RILOMET-1 Projekt badania Rilotumumab* + ECX (n = 225) Rilotumumab Monotherapy Primary Endpoint OS Placebo + ECX (n = 225) Placebo Monotherapy BID = twice daily; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IV = intravenous; max = maximum; OS = overall survival; PO = orally; Q3W = every 3 weeks

9 AMPLIFIKACJA MET W NOWOTWORACH LITYCH NOWOTWÓR CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA REFERENCJE Żołądek/ PP-Ż 9.9% (n=101, 90% CI [5% -14%]) Amgen Data Additional data on 250 samples expected December 2012 NDRP 6% (n=1480) Capuzzo et al. Annals of Oncology JCO Average includes 5 other publications przerzutowy RJG 5-10% (mostly stage IV, n=70-76) 25% (liver mets, n=147) Capuzzo et al. Br. J. of Cancer 2008 Zeng et al. Cancer Lett Raki głowy i szyi Glejak wielopostaciowy 13% (n=23) Seiwert et al. Cancer Res % (n=24-243) Brennan et al. PLoS ONE 2009 Snuderl et al. Cancer Cell

10 AMPLIFIKACJA MET W PORÓWNANIU DO INNYCH GENÓW ISOTNIE POGARSZA ROKOWANIE W RAKU ŻOŁĄDKA Amplifikowany gen Mdiana OS u chorych na raka połączenia przełykowożołądkowego (mies.) MET 7.1 EGFR 11.2 HER2 (ERBB2) 16.9 RTK-negative 16.2 Sources: Nakajima M, et al. Cancer 1999; 85: Graziano et al. J Clin Oncol. 2011; 29: Lee J, et al. Oncol Rep. 2011; 25: Lennerz JK, et al. J Clin Oncol. 2011; 29: Lee HE, et al. Br J Cancer 2012; 107: Deng N, et al. Gut 2012; 61: Li YH, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr e15047)

11 AMPLIFIKACJA MET KORELUJE ZE ZŁYM ROKOWANIEM W RAKU ŻOŁĄDKA 2.4 copy number 3.7 copy number DFS: HR 3.02 (95% CI, 1.71 to 5.33; P.001) OS : HR 2.91 (95% CI, 1.65 to 5.11; P.001) Graziano, JCO 2011; 29 :

12 AMPLIFIKACJA MET W RAKU PP-Ż EFEKT KRYZOTYNIBU 2/4 MET amplifik. odpowiedź na kryzotynib 2 cycles (8wks) of treatment Lennerz et al. JCO 2011; 29:

13 AMG 337 WYBIÓRCZY INHIBITORY KINAZY TYROZYNOWEJ MET c-met Kinome tree Kinome selectivity screen at Ambit (400 kinases) POC at 1 M competitive binding assay 13

14 AMG 337 BLOKADA AKTYWNOŚCI MET RILOTUMUMAB EILIMINACJA HGF Sources: Birchmeier C, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4: Ma PC, et al. Cancer Metastasis Rev. 2003;22: Garbay C, et al. Biochem Pharmacol. 2000;60: Stamos J, et al. EMBO J. 2004;23: Gu H, et al. Trends Cell Biol. 2003;13:

15 Nowe koncepcje immunoterapii WIRUSY ONKOLITYCZNE

16 E1b E1 DZIKI ADENOWIRUS INFEKUJE KOMÓRKĘ DOCELOWĄ, A BIAŁKO KODOWANE PRZEZ GEN WIRUSOWY E1 ZAPOBIEGA APOPTOZIE ZAINFEKOWANEJ KOMÓRKI

17 ADENOWIRUS ULEGA REPLIKACJ W ZAINFEKOWANEJ KOMÓRCE

18 NAMNOŻONE WIRUSY OPUSZCZAJĄC KOMÓRKĘ NISZCZĄ JĄ POPRZEZ LIZĘ

19 NOWE ADENOWIRUSY INFEKUJĄ DALSZE KOMÓRKI DOCELOWE

20 WSTRZYKNIĘCIE ADENOWIRUSA ΔE1b DO WNĘTRZA GUZA UTWORZONEGO PRZEZ KOMÓRKI NOWOTWOROWE POSIADAJĄCE DEFEKTYWNY GEN p53

21 ADENOWIRUS ΔE1b MOŻE REPLIKOWAĆ TYLKO W OBRĘBIE KOMÓREK Z DEFEKTYWNYM GENEM p53

22 REPLIKACJA ADENOWIRUSA POWODUJE LIZĘ KOMÓRKI Z DEFEKTYWNYM GENEM p53

23 WIRUSY ONKOLITYCZNE MOGĄ ZNISZCZYĆ WSZYSTKIE KOMÓRKI NOWOTWOROWE Z DEFEKTYWNYM GENEM p53

24 Talimogene Laherparepvec MECHANIZM DZIAŁANIA Systemic Tumor- Specific Immune Response Death of Distant Cancer Cells EFEKT LOKALNY EFEKT SYSTEMOWY

25 OPTiM Phase III Study Design Injectable, Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma 2 : 1 N = 436 T-VEC Intralesional up to 4 ml Q2W a N = 295 GM-CSF Subcutaneous 14 days of every 28-day cycle b N = 141 Primary Endpoint: Durable Response Rate Key Secondary Endpoints: Overall survival (OS) Overall response rate (ORR) TTF Safety 25 Presented by: Howard L. Kaufman, MD

26

27

28

29

30 ZABURZENIA MECHANIZMÓW REGULACJI CYKLU KOMÓRKOWEGO PJW

31 HAMOWANIE AKTYWNOŚCI KINAZY AURORA Profaza Metafaza Anafaza Telofaza Aurora kinase A localization at centrosomal region Aurora kinase B localization at centromeric region Nadekspresja kinazy aurora A i B Koreluje ze złym rokowaniem (A & B) Przyspieszenie cyklu komórkowego (A & B) lokus 20q13 amplifikowany w części nowotworów (A) Keen N and Taylor S. Nat Rev Cancer 2004;4: Lapenna S and Giordano A. Nat Rev Drug Discov 2009;8: Gautschi O, Heighway J, Mack PC, et al. Clin Cancer Res 2008;14:

32 ALISERTIB (inhibitor AuroraA) w raku jajnika Matulonis UA i wsp. Gynecol Oncol 2012

33 ZABURZENIA REGULACJI CYKLU KOMÓRKOWEGO podstawowy regulator cyklu komórkowego kinazy zależne od cyklin (cyclin dependent kinases CDK) podjednostka katalityczna (CDK - konstytucjonalna ekspresja) cyklina (zmienna ilość w komórce) regulacja aktywności CDK stężenie cyklin fosforylacja inhibitory białkowe PJW

34 Cyklina B CDK1 M G1 HORMONOTERAPIA ZAHAMOWANIE W FAZIE G1/0 INHIBITOR CDK4/6 p21, p27, p57 G2 Cyklina A CDK1 p21, p27, p57 S Cylina E1, E2 CDK2 Cyklina D1, D2, D3 CDK4 CDK6 p15, p16, p18, p19 p21, p27, p57 białka supresorowe Rb CZYNNIKI WZROSTU PJW

35 HORMONOTERAPIA + BLOKADA CDK4/6 komórki luminalnego raka piersi podwyższona ekspresja cykliny-d1 zmniejszona ekspresja p16 podwyższona ekspresja Rb CDK4/6 Paloma-1 - palbociclib (inhibitor CDK4/6) + letrozol badanie II fazy 1. linia w zaawansowanym ER+ raku piersi PFS = 20 vs 10 mies. (HR=0,48; p=0,0004) OS = 37,5 vs 33,3 mies. (HR=0,81) PJW

36 PALBOCICLIB (INH CDK4/6) + LETROZOL vs LETROZOL HR+ RAKU PIERSI - PFS

37 PALBOCICLIB (INH CDK4/6) + LETROZOL vs LETROZOL HR+ RAKU PIERSI - OS

38 HER2 A KOMÓRKI MACIERZYSTE RAKA PIERSI

39 NSABP B-31 TRASTUZUMAB W LECZENIU UZUPEŁNIAJĄCYM

40 HIPOTEZA BŁĘDNEGO KOŁA USZKODZENIA KOŚCI W PRZERZUTACH NOWOTWOROWYCH Komórki nowotworowe RANKL RANK OPG PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs CA +2 Aktywowany osteoklast

41 HER2 Nowotworowa komórka macierzysta raka luminalnego RANK

42 EKSPRESJA HER2 W KOMÓRKACH RAKA HER2- GUZ PIERWOTNY PRZERZUT DO KOŚCI Ithmakin S et al. Cancer Res 2013