RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1989174 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 19.12.2006 06841030.7 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 03.08.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/31 EP 1989174 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07C 211/26 (2006.01) C07C 211/29 (2006.01) C07C 211/40 (2006.01) C07C 233/06 (2006.01) C07C 233/13 (2006.01) C07C 233/18 (2006.01) C07C 233/65 (2006.01) C07C 233/66 (2006.01) C07C 233/73 (2006.01) C07C 251/42 (2006.01) C07C 251/44 (2006.01) C07C 275/26 (2006.01) C07C 303/38 (2006.01) C07C 311/20 (2006.01) C07C 335/14 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Podstawione pochodne cykloheksylometylu (30) Pierwszeństwo: 22.12.2005 DE 102005061428 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.11.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/46 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.11.2011 Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/11 (73) Uprawniony z patentu: Grünenthal GmbH, Aachen, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1989174 T3 STEFAN OBERBÖRSCH, Aachen, DE BEATRIX MERLA, Aachen, DE BERND SUNDERMANN, Aachen, DE WERNER ENGLBERGER, Stolberg, DE HAGEN-HEINRICH HENNIES, Simmerath, DE ACHIM KLESS, Aachen, DE PETRA BLOMS-FUNKE, Würselen, DE BABETTE-YVONNE KÖGEL, LANGERWEHE-HAMICH, DE HEINZ GRAUBAUM, Berlin, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/49 00-680 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
12430/11/P-RO/AT/KM EP 1 989 174 Podstawione pochodne cykloheksylometylu Niniejszy wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych cykloheksylometylu, sposobu ich produkcji, leków zawierających dane związki oraz zastosowania podstawionych pochodnych cykloheksylometylu do produkcji leków. Leczenie chronicznych i niechronicznych stanów bólowych ma duże znaczenie w medycynie. Na całym świecie istnieje zapotrzebowanie na skuteczne terapie przeciwbólowe. Pilną potrzebę działania w celu zapewnienia zorientowanego na cel i odpowiadającego potrzebom pacjenta leczenia chronicznych i niechronicznych stanów bólowych, przy czym rozumie się przez to skuteczną i zadowalającą terapię przeciwbólową dla pacjenta, dokumentuje duża liczba prac naukowych, które pojawiły się ostatnimi czasy w dziedzinie analgetyki stosowanej lub nauki podstawowej w zakresie nocycepcji. W terapii silnych do najsilniejszych bólów skuteczne są klasyczne opioidy takie jak morfina. Ich zastosowanie jest jednak ograniczone ze względu na znane działania uboczne takie jak np. hipowentylacja, wymioty, uspokojenie, zaparcia i rozwój tolerancji na lek. Poza tym są one mniej skuteczne w przypadku bólów neuropatycznych albo incydentalnych, na które cierpią w szczególności pacjenci z nowotworami. W dokumencie WO 0290317 ujawnia się związki, w których dwie podstawione aminy połączone są bezpośrednio z pierścieniem cykloheksanu, przy czym nie opisuje się jednej grupy aminometylowej. Związki te nadają się do leczenia bólu. W dokumentach EP 1043307 A2, WO 02/066432 A1 oraz WO 04/043899 A1 ujawnia się pochodne cykloheksylometylu i ich zastosowanie do produkcji leków, które nadają się do leczenia bólu. Jednym z zadań wynalazku było zapewnienie nowych skutecznych analgetycznie substancji, które nadają się do terapii przeciwbólowej - w szczególności także bólów chronicznych i neuropatycznych. Przedmiotem wynalazku są zatem podstawione pochodne cykloheksylometylu o wzorze ogólnym I,
- 2 - gdzie oznacza C 1-8 -alkil, każdorazowo rozgałęziony albo nierozgałęziony, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; aryl albo heteroaryl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; C 3-10 -cykloalkil, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; połączona łańcuchem C 1-4 -alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; (CH 2 ) m CHN-OH, (CH 2 ) n NR 6 R 7 albo (CH 2 ) n OR 8, przy czym n oznacza 0, 1, 2 albo 3 a m oznacza 0, 1 albo 2; albo połączony grupą C 1-3 -alkilową, która może być nasycona albo nienasycona, C(O)OR 9 ; CONR 10 R 11 ; R 1 R 2 oznacza H albo OH; albo R 1 i R 2 razem oznaczają R 3 albo =N-OH; oznacza aryl albo heteroaryl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączoną grupą C 1-3 -alkilową resztę arylową, która może być niepodstawiona albo podstawiona pojedynczo albo wielokrotnie; R 4 i R 5 oznaczają niezależnie od siebie H; C 1-3 -alkil, niepodstawiony, przy czym R 4 i R 5 nie oznaczają jednocześnie H, albo reszty R 4 i R 5 oznaczają razem CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2, albo (CH 2 ) 3-6 ; R 6 oznacza H; C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; aryl, heteroaryl albo C 3-10 - cykloalkil, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączoną łańcuchem C 1-4 -alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie; R 7 oznacza H; C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; aryl, heteroaryl albo C 3-10 - cykloalkil, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączoną łańcuchem C 1-4 -alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo
- 3 - niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie; C(O)NR 10 R 11, C(S)NR 10 R 11, SO 2 R 12 albo C(O)R 13 ; R 8 oznacza H; C 1-8 -alkil, każdorazowo rozgałęziony albo nierozgałęziony, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; C 3-10 - cykloalkil, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączoną łańcuchem C 1-4 -alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie; oznacza H; C 1-8 -alkil nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; R 9 R 10 i R 11 niezależnie od siebie oznaczają H; C 3-10 -cykloalkil, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączoną łańcuchem C1-4-alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie; R 12 oznacza aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; C 1-8 -alkil, każdorazowo nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; C 3-10 - cykloalkil, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączony łańcuchem C 1-3 -alkilowy resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; R 13 oznacza C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; C 3-10 -cykloalkil, aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączoną łańcuchem C1-4-alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie, przy czym łańcuch alkilowy może być rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; w formie racematu; enencjomerów, diastereomerów, mieszanin enancjomerów albo diastereomerów albo pojedynczego enancjomeru albo diastereomeru; zasad i/lub soli fizjologicznie tolerowanych kwasów. Związki te posiadają powinowactwo do receptora opioidowego µ. Wyrażenia C 1-3 -alkil", C 1-4 -alkil" i C 1-8 -alkil" obejmują według wynalazku acykliczne nasycone albo nienasycone reszty węglowodorowe, które mogą być rozgałęziono- albo prostołańcuchowe oraz niepodstawione albo podstawione pojedynczo albo wielokrotnie, o 1 do 3 atomach C lub 1 do 4 atomach C lub 1-8 atomach C, tzn. C 1-3 -alkanyle, C 2-3 -alkenyle i C 2-3 -alkinyle lub C 1-4 -alkanyle, C 2-4 -alkenyle i C 2-4 -alkinyle lub C 1-8 -alkanyle, C 2-8 -alkenyle i C 2-8 -alkinyle. Przy tym alkenyle posiadają co najmniej jedno wiązanie podwójne C-C a alkinyle co najmniej jedno wiązanie potrójne C-C. Korzystnie alkil wybiera się z grupy obejmującej metyl, etyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl,
- 4 - izo-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, 2-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, etylenyl (winyl), etynyl, propenyl (-CH 2 CH=CH 2, -CH=CH-CH 3, -C(=CH 2 )-CH 3 ), propynyl (-CH-C CH, -C C-CH 3 ), butenyl, butynyl, pentenyl, pentynyl, heksenyl, heksynyl, heptenyl, heptynyl, oktenyl oraz oktynyl. Szczególnie korzystne są metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, 2,2-dimetylopropyl, n- butyl, sec-butyl, izo-butyl, 3-pentyl, n-pentyl, n-heksyl. Wyrażenie cykloalkil albo C 3-10 -cykloalkil oznacza do celów danego wynalazku cykliczne węglowodory z 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 albo 10 atomami węgla, przy czym węglowodory mogą być nasycone albo nienasycone (ale nie aromatyczne), niepodstawione albo podstawione pojedynczo albo wielokrotnie. Pierścienie mogą być połączone mostkami jak np. w przypadku adamantanu albo bicyklo[2.2.1]heptanu. Odnośnie cykloalkilu pojęcie obejmuje też nasycone albo nienasycone (ale nie aromatyczne) cykloalkile, w przypadku których jeden albo dwa atomy węgla zastąpiono heteroatomem S, N albo O. Korzystny jest C 3-10 -cykloalkil wybrany z grupy zawierającej cyklopropyl, adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl i cyklooktenyl, ale też tetrahydropiranyl, dioksanyl, dioksolanyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, pirazolinonyl oraz pirolidynyl. Szczególnie korzystne są adamantyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Wyrażenie aryl oznacza w znaczeniu według wynalazku aromatyczne węglowodory, m.in. fenyle i naftyle. Reszty arylowe mogą być skondensowane z innymi nasyconymi, (częściowo) nienasyconymi albo aromatycznymi systemami pierścieni, jak na przykład 2,3- dihydrobenzofuran. Każda reszta arylowa może być niepodstawiona albo podstawiona pojedynczo albo wielokrotnie, przy czym podstawniki arylowe mogą być takie same albo różne i umieszczone w każdej dowolnej i możliwej pozycji arylu. Korzystnie aryl wybiera się z grupy zawierającej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, które mogą każdorazowo być niepodstawione albo podstawione pojedynczo albo wielokrotnie. Wyrażenie heteroaryl oznacza 5-, 6- albo 7-członową cykliczną aromatyczną resztę, zawierającą co najmniej 1, ew. też 2, 3, 4 albo 5 heteroatomów, przy czym heteroatomy są takie same albo różne a heterocykl może być niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; w przypadku podstawienia do heterocyklu podstawniki mogą być takie same albo różne i umieszczone w każdej dowolnej i możliwej pozycji heteroarylu. Heterocykl może być też częścią bi- albo policyklicznego systemu, przy czym pojedynczy heteroatom w systemie pierścieniowym definiuje system jako heteroaryl. Korzystnymi heteroatomami są azot, tlen i siarka. Korzystnie resztę heteroarylową wybiera się z grupy zawierającej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl; tienyl (tiofenyl), benzotienyl, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzodioksolanyl, benzodioksanyl, ftalazynyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izooksazoil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl, fenotiazynyl albo oksadiazolil, przy czym wiązanie do związków o strukturze ogólnej I może odbywać się za pośrednictwem każdego dowolnego i możliwego członu pierścienia reszty heteroarylowej. Szczególnie korzystne są pirydyl, benzotiadiazolil, izooksazoil, benzotienyl, tiazolil, pirazolil, furyl, tienyl oraz indolil.
- 5 - Wyrażenie połączony za pomocą C 1-3 -alkilu aryl albo heteroaryl albo połączony za pomocą C 1-4 -alkilu aryl albo heteroaryl oznaczają do celów niniejszego wynalazku, że C 1-3 - alkil, C 1-4 -alkil i aryl lub heteroaryl posiadają określone powyżej znaczenia, a reszta arylowa lub heteroarylowa powiązana jest za pomocą grupy C 1-3 -alkilowej albo grupy C 1-4 -alkilowej ze związkiem o strukturze ogólnej I. Według wynalazku szczególnie korzystne są benzyl, 1- fenylopropyl, difenylometyl, fenetyl, metylotienyl, 2-indoliloetyl, 1-metylo-2-indolilo-etyl oraz 4-fenylobutyl. W kontekście alkilu albo cykloalkilu pod pojęciem podstawiony rozumie się według wynalazku podstawienie reszty wodorowej za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S- benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O-benzylu, O-fenylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu, przy czym przez wielokrotnie podstawione reszty należy rozumieć takie reszty, które przy różnych albo przy takich samych atomach podstawione są wielokrotnie, np. dwu- albo trzykrotnie, przykładowo trzykrotnie przy tym samym atomie C, jak w przypadku CF 3 albo -CH 2 CF 3, albo w różnych miejscach, jak w przypadku -CH(OH)-CH=CH-CHCl 2. Wielokrotne podstawienie może odbywać się za pomocą tego samego podstawnika albo różnych podstawników. Szczególnie korzystne są metyl, fenyl, 4-chlorofenyl i CO 2 CH 3. Odnośnie arylu i heteroarylu według danego wynalazku przez "podstawiony jednokrotnie albo wielokrotnie" rozumie się jedno- albo wielokrotne np. dwu-, trzy- albo czterokrotne podstawienie jednego albo wielu atomów węgla systemu pierścienia za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilu-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu, ewentualnie też za pomocą SO 2 fenylu albo SO 2 C 1-6 -alkilu; przy jednym albo ew. różnych atomach (przy czym ew. podstawnik z kolei sam może być podstawiony). Wielokrotne podstawienie odbywa się za pomocą tego samego podstawnika albo różnych podstawników. W danym wypadku korzystnymi podstawnikami dla arylu i heteroarylu są OCH 3, CN, Cl, Br, CH 3, 2,3- dihydrobenzofuran, S-CH 3, F, NO 2, n-propyl, S-C 2 H 5, etyl, CF 3, pirydyl i tert.-butyl; S-fenyl, fenyl i O-fenyl, przy czym podstawniki fenylowe z kolei same mogą być podstawione za pomocą Cl, F, OCH 3 CN albo CH 3. Szczególnie korzystne są OCH 3, CN, Cl, Br, S-(4- chlorofenyl), CH 3, 2,6-dichlorofenyl, 2,3-dihydrobenzofuran, fenyl, S-CH 3, F, NO 2, n-propyl, O-(4-metylofenyl), S-C 2 H 5, O-(4-chlorofenyl), etyl, CF 3, 4-chlorofenyl, pirydyl, SO 2 -ipropyl, SO 2 -CH 3, SO 2 -(4-chlorofenyl) oraz tert.-butyl. Korzystnie R 1 oznacza C 1-8 -alkil, każdorazowo rozgałęziony albo nierozgałęziony, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; aryl albo heteroaryl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; C 3-10 -cykloalkil, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie; albo połączoną łańcuchem C1-4-alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie gdy R 2 oznacza OH.
- 6 - Ponadto korzystnie jest, żeby R 1 oznaczał (CH 2 ) m CHN-OH, (CH 2 ) n NR 6 R 7 albo (CH 2 ) n OR 8, przy czym n oznacza 0,1, 2 albo 3 a m 0, 1 albo 2; albo połączony grupą C 1-3 -alkilową, która może być nasycona albo nienasycona, C(O)OR 9 ; CONR 10 R 11, gdy R 2 oznacza H. Dalej korzystnie jest, żeby R 1 i R 2 razem oznaczały albo =N-OH. Według wynalazku korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 1 oznacza C 1-8 -alkil, każdorazowo rozgałęziony albo nierozgałęziony, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 - alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O- benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; aryl albo heteroaryl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydyl, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; cykloalkil, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 - alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O- benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; połączoną łańcuchem C1-4-alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S- fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; w szczególności oznacza C 1-8 -alkil, każdorazowo rozgałęziony albo nierozgałęziony, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą metylu, =O, fenylu albo CO 2 CH 3 ; fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, 2-pirydyl albo 2-tienyl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, CH 3, Cl, tert.- butylu, metoksy albo CF 3 ; cykloheksyl albo cyklopentyl. R 1 Szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 1 oznacza 2,4-difluorofenyl, 4-fluoro-3-metylofenyl, fenyl, 3-metoksybenzyl, 4-chlorofenyl,
- 7 - benzyl, 2-metylofenyl, 4-tert.-butylofenyl, cyklopentyl, 4-fluorofenyl, fenetyl, 2-tienyl, 2,4- dichlorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,5-difluorofenyl, izopropyl, butyl, etyl, heksyl, sec-butyl, 2,4,6-trimetylofenyl, pentyl, propyl, 3-fluorofenyl, 3,5- dichlorofenyl, 4-fluorobenzyl, 4-chloro-3-trifluorometylofenyl, cykloheksyl, izobutyl albo 2,5-dimetoksyfenyl. Według wynalazku korzystne są także podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których oznacza fenyl, tienyl albo pirydyl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, CN, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo- OH, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; połączoną łańcuchem C 1-3 - alkilowym resztę arylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, CN, NH-C 1-6 -alkilu, NH- C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 - alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; R 3 korzystnie R 3 oznacza fenyl albo tienyl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, CN, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; połączoną łańcuchem C 1-3 -alkilowym resztę fenylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, CN, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; w szczególności R 3 oznacza fenyl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, OH, OCH 3, CF 3 albo CH 3 ; tienyl; albo połączoną łańcuchem C 1-3 -alkilowym resztę fenylową, niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, CN, OH, OCH 3, CF 3 albo CH 3. Bardzo szczególnie korzystne są pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 3 oznacza fenyl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo za pomocą Cl albo F; fenetyl albo tienyl. Dalej korzystne są pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 4 i R 5 oznaczają H albo CH 3, przy czym R 4 i R 5 nie oznaczają jednocześnie H. Korzystne są także podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 4 i R 5 razem oznaczają (CH 2 ) 3-6. Poza tym korzystne są pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 6 oznacza H; C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O-benzylu, C(=O)C 1-
- 8-6-alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; albo połączoną łańcuchem C1-4-alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 - alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 - alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 - alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu, przy czym łańcuch alkilowy może być rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 - alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O-benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; korzystnie R 6 oznacza H; C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, -CN, SH, SCH 3, OCH 3, OH, =O, CO 2 C 2 H 5 albo CO 2 CH 3 ; aryl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NO 2, SH, SCH 3, OH, OCH 3, CF 3, metylu, etylu, propylu, butylu albo tert.-butylu; albo połączoną łańcuchem C1-4- alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NO 2, SH, SCH 3, OH, OCH 3, CF 3, metylu, etylu, propylu, butylu albo tert.-butylu, przy czym łańcuch alkilowy może być rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą CO 2 C 2 H 5 albo CO 2 CH 3 ; w szczególności R 6 oznacza H; fenyl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NO 2, SH, SCH 3, OH, OCH 3, CF 3, metylu, etylu, propylu, butylu albo tert.-butylu; albo połączoną łańcuchem C 1-4 -alkilowym resztę fenylową albo indolilową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NO 2, SH, SCH 3, OH, OCH 3, CF 3, metylu, etylu, propylu, butylu albo tert.- butylu, przy czym łańcuch alkilowy może być rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą CO 2 C 2 H 5 albo CO 2 CH 3. Bardzo szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 6 oznacza 2-indoliloetyl, fenetyl, 3-fenylopropyl, benzyl, fenyl, 4-fenylobutyl, 1- (1H-indol-3-ilo)propan-2-yl, ester metylowy kwasu 4 2-(3-indolilo)propionowego, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F albo OCH 3.
- 9 - Również bardzo szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 6 oznacza H. Korzystne są poza tym podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 7 oznacza C(O)R 13. Dalej korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 8 oznacza H; połączoną grupą C 1-4 -alkilową resztę arylową albo heteroarylową, niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 - alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkilo) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 - alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 - alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; w szczególności oznacza H; połączoną grupą C 1-4 -alkilową resztę fenylową, niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NO 2, SH, SCH 3, OH, OCH 3, CF 3, metylu, etylu, propylu, butylu albo tert.-butylu. R 8 Szczególnie korzystne są pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 8 oznacza benzyl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F. Również korzystne są pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 9 oznacza C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, -CN, SH, SCH 3, OCH 3, OH, =O, CO 2 C 2 H 5 albo CO 2 CH 3 ; w szczególności R 9 oznacza C 1-8 -alkil, rozgałęziony albo nierozgałęziony. Szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 9 oznacza etyl. Korzystne są poza tym podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 10 i R 11 niezależnie od siebie oznaczają H; C 3-10 -cykloalkil, nasycony albo nienasycony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O-benzylu, C(=O)C 1-6-alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; albo połączoną łańcuchem C1-4-alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 - alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -
- 10 - alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 - alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; w szczególności R 10 i R 11 niezależnie od siebie oznaczają H; fenyl, naftyl albo połączoną łańcuchem C 1-4 - alkilowym resztę fenylową albo indolilową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NO 2, SH, SCH 3, OH, OCH 3, CF 3, metylu, etylu, propylu, butylu albo tert.-butylu. Szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 10 i R 11 niezależnie od siebie oznaczają H; naftyl, fenyl albo benzyl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą CF 3, F, NO 2 albo Br; albo cykloheksyl, przy czym R 10 i R 11 nie oznaczają jednocześnie H. Korzystne są też podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 12 oznacza aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O- C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6-alkilu; C 1-8 -alkil, każdorazowo nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 - alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O- benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; albo połączoną łańcuchem C 1-3 -alkilowy resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 - alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 - alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 - alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu; C 1-8 -alkilu; w szczególności oznacza naftyl, fenyl albo benzyl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NO 2, SH, SCH 3, OH, OCH 3, CF 3, metylu, etylu, propylu, butylu albo tert.-butylu. R 12 Szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 12 oznacza fenyl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą Cl, OCH 3, tert.-butylu albo NO 2. Korzystne są także podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 13 oznacza C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O-benzylu, O-fenylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; C 3-10 -cykloalkil,
- 11 - niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo- OH) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O- benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu, dihydrobenzofuranu, SO 2 fenylu albo SO 2 C 1-6 -alkilu; albo połączoną łańcuchem C1-4- alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 -alkilo-oh, N(C 1-6 alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S- fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu, SO 2 fenylu albo SO 2 C 1-6 -alkilu, przy czym łańcuch alkilowy może być rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, I, -CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, NH-C 1-6 - alkilo-oh, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, N(C 1-6 -alkilo-oh) 2, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, =O, O-benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 - alkilu, fenylu albo benzylu; korzystnie R 13 oznacza C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, -CN, NH- C 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, =O, O- benzylu, O-fenylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; C 3-10 - cykloalkil, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, -CN, NH-C 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 -alkil) 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O- C 1-6 -alkilu, OH, =O, O-benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; aryl albo heteroaryl, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 alkil) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, (CH 2 ) 0-3 O-C 1-6 -alkilu, C 1-3 -alkilo-c 3-6 -cykloalkilu, O- C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6-alkilu, dihydrobenzofuranu, SO 2 fenylu albo SO 2 C 1-6 -alkilu; albo połączoną łańcuchem C1-4-alkilowym resztę arylową albo heteroarylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 alkil) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, O-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 alkilo-oh, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu, SO 2 fenylu albo SO 2 C 1-6 -alkilu, przy czym łańcuch alkilowy może być rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, -CN, SH, S-C 1-6 -alkilu, S-benzylu, O-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilo-oh, O-benzylu, CO 2 -C 1-6 -alkilu, fenylu albo benzylu; w szczególności
- 12 - oznacza C 1-8 -alkil, nasycony albo nienasycony, rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, -CN, C 1-6 - alkilu, O-fenylu, O-benzylu, SH, S-C 1-6 -alkilu, O-C 1-6 -alkilu albo OH; cyklopentyl, cykloheksyl albo adamantyl, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, -CN, O-C 1-6 -alkilu, OH, =O, C 1-6 -alkilu, CO 2 -C 1-6 -alkilu; fenyl, naftyl, tienyl, furyl, oksadiazolil, benzotiofenyl, pirazolil, pirydyl, tiazolil, benzofuranyl, izooksazolil albo benzotiadiazolil, każdorazowo niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NH 2, NH-C 1-6 -alkilu, N(C 1-6 alkil) 2, NO 2, SH, pirydylu, S-C 1-6 -alkilu, S-fenylu, OH, (CH 2 ) 0-3 O-C 1-6 -alkilu, C 1-3 -alkilo-c 3-6 -cykloalkilu, O-C 1-6 alkilo- OH, O-fenylu, fenylu, benzylu, C(=O)C 1-6 -alkilu, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -alkilu, CF 3, C 1-6 -alkilu, dihydrobenzofuranu, SO 2 fenylu, przy czym fenyl może być podstawiony za pomocą Cl, albo SO 2 C 1-6 -alkilu; albo połączoną łańcuchem C 1-4 -alkilowym resztę fenylową albo tienylową, każdorazowo niepodstawioną albo podstawioną pojedynczo albo wielokrotnie za pomocą F, Cl, Br, CN, NO 2, SH, S-C 1-6 -alkilu, OH, O-C 1-6 -alkilu, CF 3 albo C 1-6 -alkilu, przy czym łańcuch alkilowy może być rozgałęziony albo nierozgałęziony, niepodstawiony albo podstawiony pojedynczo za pomocą fenylu. R 13 Szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu, w przypadku których R 13 oznacza metyl, etyl, fenyl, benzyl, 3-pentyl, n-propyl, benzotienyl, 1-(4-chlorofenylo)- cyklopentyl, 4-propylofenyl, 3-cyjanofenyl, 3-chlorofenyl, 5-chloro-4-metoksy-tiofen-3-yl, 3- fluoro-5-trifluorometylofenyl, 4-fluoro-5-trifluorometylofenyl, 2-tienyl, 3,5-dichlorofenyl, 2,4,5-trifluorofenyl, 3-bromofenyl, 4-metylofenyl, 3-metoksyfenyl, 2,2-dimetylopropyl, 2- tert-butylo-5-metylo-pirazol-3-il, 2,4-dimetoksyfenyl, 3-trifluorometylofenyl, 3,5- difluorofenyl, 2-fluoro-5-trifluorometylofenyl, 4-chlorobenzyl, 2-metoksyfenyl, 2- metylosulfanylo-3-pirydyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 2-etylosulfanylo-3-pirydyl, 2-metylo-5- fenylo-furan-3-yl, 1-fenoksyetyl, tert -butylofenyl, 2-(4-chloro-fenylosulfanylo)-3-pirydyl, 2- p-toliloksy-3-pirydyl, 3-chloro-4-(sulfonylo-2-propylo)-tiofen-2-yl, 5-metyloizooksazol-3-il, 5-bromo-3-pirydyl, naftyl, 2-metylo-5-(4-chloro-fenylo)-furan-3-yl, 4-(4-chlorofenylosulfonylo)-3-metylo-tiofen-2-yl, 1-fenylopropyl, adamantyl, 2-fenylo-tiazol-4-il, 4- metylo-2-fenylo-tiazol-5-il, 2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylo)-tiazol-4-il, 3-metylofenyl, 3- chloro-4-metylosulfonylo-tiofen-2-yl, benzylooksymetyl, metylotienyl, 4-bromo-2-etylo-5- metylo-pirazol-3-il, 2,5-dimetylofuryl, 5-pirydyn-2-ylo-tiofen, 3-chloro-4-fluorofenyl, cykloheksyl, 3-nitrofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 2-trifluormetylo-5-fluorofenyl, 4-chlorofenoksy-metyl, 2-bromofenyl, cyklopentyl, benzotiadiazolil, difenylometyl, 2- metylofenyl, 3-metoksybenzyl, 2,4,6-trichlorofenyl, 2-butyl, 2-chlorofenyl, 3,5-dinitrofenyl, 4-cyjanofenyl, 2,4-dichloro-5-fluorofenyl, 2-chloro-3-pirydyl, 4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6- pentafluorofenyl albo 3-(2,6-dichloro-fenylo)-5-metylo-izooksazol-4-il, 5-chloro-4- metylotiofen-3-yl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-fluorofenyl, 3-metylofenyl, 3-bromofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 4-cyjanofenyl, 2,4-difluorofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 2,4- dichloro-5-fluorofenyl, 2-chloropirydyn-3-yl, 3,5-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 2,3,6- trifluorofenyl, 2-(4-chlorofenoksy)-3-pirydyl, 3,4-difluorofenyl, 2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-
- 13 - ylo)-4-metylo-tiazol-5-il, 3-metylo-oksadiazolil, 3-fenylo-oksadiazolil, 3- cyklopropylometylo-oksadiazolil, 3-metoksymetylo-oksadiazolil albo 2,4-dimetoksyfenyl. Dalej korzystnie jest, żeby reszty R 8 i R 9 nie oznaczały H. Ponadto korzystnie jest, żeby reszty R 10 i R 11 lub R 6 i R 7 odpowiednio nie oznaczały jednocześnie H. Poza tym korzystnie jest, żeby reszty R 4 i R 5 nie oznaczały H. Bardzo szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu (podgrupa oksymów, pierwszorzędowe aminy, alkohole, i estry) z grupy (16) 4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksanono-oksym (17) 4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksyloamina (18) oksym 4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanonu (19) 4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksyloamina (20) oksym 4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanonu (21) 4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksyloamina (22) oksym 4-[(4-chlorofenylo)-dimetyloamino-metylo]-cykloheksanonu (23) 4-[(4-chlorofenylo)-dimetyloamino-metylo]-cykloheksyloamina (24) oksym 4-(dimetyloamino-tiofen-2-ylo-metylo)-cykloheksanonu (25) 4-(dimetyloamino-tiofen-2-ylo-metylo)-cykloheksyloamina (26) oksym 4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksanonu (27) 4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksyloamina (29) oksym 4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksano-karbaldehydu (30) [(4-aminometylo-cykloheksylo)-fenylo-metylo]-dimetyloamina (32) oksym 4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanokarbaldehydu (33) [(4-aminometylo-cykloheksylo)-(4-fluorofenylo)-metylo]-dimetyloamina (35) oksym 4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanokarbaldehydu (36) [(4-aminometylo-cykloheksylo)-(3-fluorofenylo)-metylo]-dimetyloamina (38) oksym 4-[(4-chlorofenylo)-dimetyloamino-metylo]-cykloheksanokarbaldehydu (39) [(4-aminometylo-cykloheksylo)-(4-chlorofenylo)-metylo]-dimetyloamina (41) oksym 4-(dimetyloamino-tiofen-2-ylo-metylo)-cykloheksanokarbaldehydu (42) [(4-aminometylo-cykloheksylo)-tiofen-2-ylo-metylo]-dimetyloamina (44) oksym 4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksanokarbaldehydu
- 14 - (45) [1-(4-aminometylo-cykloheksylo)-3-fenylo-propylo]-dimetyloamina (47) oksym [4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-acetaldehydu (48) 2-[4-dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-etyloamina (50) oksym {4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-acetaldehydu (51) 2-{4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-etyloamina (53) oksym {4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-acetaldehydu (54) 2-{4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-etyloamina (56) oksym {4-[dimetyloamino-(4-chlorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-acetaldehydu (66) 2-{4-[dimetyloamino-(4-chlorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-etyloamina (68) oksym 2-(4-((dimetyloamino)(tiofen-2-ylo)metylo)cykloheksylo)acetaldehydu (69) 2-[4-(dimetyloamino-tiofen-2-ylo-metylo)-cykloheksylo]-etyloamina (71) oksym [4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksylo]-acetaldehydu (72) {1-[4-(2-amino-etylo)-cykloheksylo]-3-fenylo-propylo}-dimetyloamina (111) 4-[dimetyloamino-fenylo-metylo]-cykloheksanol (112) 4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanol (113) 4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanol (114) 4-[(4-chlorofenylo)-dimetyloamino-metylo]-cykloheksanol (115) 4-(dimetyloamino-tiofen-2-ylo-metylo)-cykloheksanol (116) 4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksanol (117) [4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-metanol (118) {4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-metanol (119) {4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-metanol (120) {4-[(4-chlorofenylo)-dimetyloamino-metylo]-cykloheksylo}-metanol (121) [4-(dimetyloamino-tiofen-2-ylo-metylo)-cykloheksylo]-metanol (122) [4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksylo]-metanol (123) ester etylowy kwasu [4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylideno]-octowego (124) ester etylowy kwasu [4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-octowego (125) 2-[4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-etanol (126) ester etylowy kwasu {4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylideno}- octowego
- 15 - (127) ester etylowy kwasu {4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}- octowego (128) 2-{4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-etanol (129) ester etylowy kwasu {4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylideno}- octowego (130) ester etylowy kwasu {4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}- octowego (131) 2-{4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-etanol (132) ester etylowy kwasu 3-[4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-akrylowego (133) ester etylowy kwasu 3-[4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-propionowego (134) 3-[4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-cykloheksylo]-propan-1-ol (135) ester etylowy kwasu 3-{4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}- akrylowego (136) ester etylowy kwasu 3-{4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}- propionowego (137) 3-{4-[dimetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-propan-1-ol (138) ester etylowy kwasu 3-{4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}- akrylowego (139) ester etylowy kwasu 3-{4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}- propionowego (140) 3-{4-[dimetyloamino-(3-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksylo}-propan-1-ol (141) ester etylowy kwasu 3-[4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksylo]- akrylowego (142) ester etylowy kwasu 3-[4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksylo]- propionowego (143) 3-[4-(1-dimetyloamino-3-fenylo-propylo)-cykloheksylo]-propan-1-ol Dalej bardzo szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksylometylu (podgrupa amidy, drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy, moczniki, produkty reakcji Grignarda i etery) z grupy (73) 1-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-3-(naftalen-1-ylo)mocznik (74) chlorowodorek 1-(2,4-difluorofenylo)-3-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)mocznika (75) chlorowodorek 1-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-3-(3- (trifluorometylo)fenylo)- mocznika
- 16 - (76) chlorowodorek 1-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-3-(2- nitrofenylo)mocznika (77) chlorowodorek 1-(3-bromofenylo)-3-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)mocznika (78) chlorowodorek 1-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-3-fenylomocznika (79) 1-benzylo-3-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)mocznik (80) 1-cykloheksylo-3-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)mocznik (81) 1 -(4-bromofenylo)-3-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)mocznik (82) 1-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-3-(4-metoksyfenylo)mocznik (83) chlorowodorek N-(2-(1H-indol-3-ilo)etylo)-4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksanoaminy (84) chlorowodorek 4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)-N-fenetylocykloheksanoaminy (85) dichlorowodorek 4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)-N-(3- fenylopropylo)cykloheksanoaminy (86) chlorowodorek N-benzylo-4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksanoaminy (87) chlorowodorek 4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)-N-(4- fenylobutylo)cykloheksanoaminy (88) chlorowodorek N-(1-(1H-indol-3-ilo)propan-2-ylo)-4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)- cykloheksanoaminy (89) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-4- metoksybenzenoaminy (90) dichlorowodorek 4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)-N-(4- metoksybenzylo)cykloheksanoaminy (91) chlorowodorek 4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)-N-(4- fluorobenzylo)cykloheksanoaminy (92) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)benzenoaminy (93) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-2- etylobutanoamidu (94) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)benzamidu (95) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-N-(3- fenylopropylo)acetamidu (96) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-N-fenyloacetamidu (97) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-N-(4- fenylobutylo)propionamidu
- 17 - (98) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-N-(4- fenylobutylo)acetamidu (99) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-N-(4- metoksyfenylo)acetamidu (100) chlorowodorek N-benzylo-N-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)acetamidu (101) chlorowodorek N-benzylo-N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-2- etylobutanoamidu (102) chlorowodorek N-benzylo-N-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)butyramidu (103) chlorowodorek N-benzylo-N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-4- fluorobenzamidu (104) chlorowodorek N-benzylo-N-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)benzamidu (105) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-2-etylo-Nfenylobutanoamidu (106) chlorowodorek 4-chloro-N-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)benzenosulfonamidu (107) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-4- metoksybenzenosulfonamidu (108) chlorowodorek 4-tert-butylo-N-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)benzenosulfonamidu (109) chlorowodorek N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-2- nitrobenzenosulfonamidu (110) chlorowodorek N-(4- ((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)benzenosulfonamidu (144) chlorowodorek 4-(benzylooksy)cykloheksylo)-N,N-dimetylo(fenylo)metanoaminy (145) chlorowodorek 4-(4-fluorobenzylooksy)cykloheksylo)-N,Ndimetylo(fenylo)metanoaminy (146) chlorowodorek trans-n,n-dimetylo(4-fenetylocykloheksylo)(fenylo)metanoaminy (147) chlorowodorek 1-benzylo-4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksanolu (148) chlorowodorek 4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)-1-(4-fluorobenzylo)cykloheksanolu (149) 1-(2,5-dimetoksyfenylo)-4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksanol (150) 4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)-1-(4-fluoro-3-metylofenylo)cykloheksanol
- 18 - (151) 4-(dimetyloamino-fenylo-metylo)-1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-cykloheksanol (152) 1-benzylo-4-[dimetyloamino-(3-fluoro-fenylo)-metylo]-cykloheksanol (153) 4-[dimetyloamino-(3-fluoro-fenylo)-metylo]-1-fenetylo-cykloheksanol (154) 4-[dimetyloamino-(3-fluoro-fenylo)-metylo]-1-pentylo-cykloheksanol (155) 1-(3,5-dichloro-fenylo)-4-[dimetyloamino-(3-fluoro-fenylo)-metylo]-cykloheksanol (156) 4-[dimetyloamino-(3-fluoro-fenylo)-metylo]-1-(3-metoksy-benzylo)-cykloheksanol (157) 1-(4-chloro-3-trifluorometylo-fenylo)-4-[dimetyloamino-(3-fluoro-fenylo)-metylo]- cykloheksanol (158) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-fenylo-cykloheksanol (159) 1-benzylo-4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-cykloheksanol (160) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)- cykloheksanol (161) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-o-tolilo-cykloheksanol (162) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-(4-fluoro-fenylo)-cykloheksanol (163) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-fenetylo-cykloheksanol (164) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-(3-metoksy-fenylo)-cykloheksanol (165) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-p-tolilo-cykloheksanol (166) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-(3,5-difluoro-fenylo)-cykloheksanol (167) 1-butylo-4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-cykloheksanol (168) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-heksylo-cykloheksanol (169) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-pentylo-cykloheksanol (polarny diastereomer) (170) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-pentylo-cykloheksanol (niepolarny diastereomer) (171) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-(3-fluoro-fenylo)-cykloheksanol (172) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-(4-fluoro-benzylo)-cykloheksanol (173) 4-[(4-chloro-fenylo)-dimetyloamino-metylo]-1-(3-metoksy-benzylo)-cykloheksanol (174) 2-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)propanian metylu (polarny diastereomer) (175) 2-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)propanian metylu (niepolarny diastereomer) (176) N-(4-((dimetyloamino)(fenylo)metylo)cykloheksylo)-N-(4-metoksybenzylo)acetamid