( 5 7 ) 1. 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 183147 (2 1) Numer zgłoszenia: 313632 (13) B1 (51) Int.Cl.7 C07D 403/06 (22) Data zgłoszenia: 04.04.1996 A61K 31/495 ( 5 4 ) 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny (30) Pierwszeństwo: 05.04.1995,D E,19512639.4 (73) Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Darmstadt, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: 14.10.1996 BUP 21/96 (72) Twórcy wynalazku: Henning Böttcher, Darmstadt, DE Karl Ulrich Bühring, Darmstadt, DE Hartmut Greiner, Darmstadt, DE Gerd Bartoszyk, Darmstadt, DE Christoph Seyfried, Jugenheim, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2002 W UP 05/02 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, POLSERVICE ( 5 7 ) 1. 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami. W z ó r 1 PL 183147 B1

3 - [4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1 )-butylo] - -5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny Zastrzeżenia patentowe 1. 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wytwarzania 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindolu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X 1oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, I, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę -OH, a Q oznacza grupę -(CH2)4-, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X2 i X3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy X 1stanowi grupę-nh2, każdy z tych symboli oznacza X, w innym zaś przypadku razem tworzą one grupę NH, a Ar oznacza 4-cyjanofeny 1, albo że związek o wzorze 4, w którym X i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, albo że otrzymany 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-l)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych z kwasami. 3. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. * * * Przedmiotem wynalazku są 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków, oraz preparat farmaceutyczny. Nowym według wynalazku jest 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1. Podobne związki są znane z opisów EP 0 496 222. Najbliższym związkiem, znanym z tego stanu techniki jest 3-[4-(4-(2-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol. Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków. Stwierdzono, że związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne. I tak wykazują one zwłaszcza działania na ośrodkowy układ nerwowy, przede wszystkim działania 5-HT1A-agonistyczne i działania hamujące ponowny wychwyt -5-HT. Hamują one wiązanie się znakowanych trytem ligandów serotoniny przy receptorach odnoszących się do hipokampa (Cossery i współpracownicy, Europen J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155). Poza tym występują zmiany nagromadzania się DOPA w ciele prążkowanym i nagromadzania się 5-HTP w N. raphe (Seyfried i współpracownicy, Europen J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Ponadto występują działania przeciwbólowe i obniżające ciśnienie tętnicze krwi; i tak u cewnikowanych, samoistnie hipertonicznych szczurów w czuwaniu (Stamm SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; metoda porównaj Weeks i Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648) obniża się bezpośrednio mierzone ciśnienie tętnicze krwi po doustnym podaniu tych związków. Tak samo nadają się one do zapobiegania i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), takich jak udar mózgu i niedokrwienie mózgowe, oraz do leczenia pozapiramidowo-ruchowych działań ubocznych środków neuroleptycznych i choroby Parkinsona.

183 147 3 Związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą przeto być stosowane jako lecznicze substancje czynne w środkach anksjolitycznych, prze ciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych, neuroleptycznych i/lub w środkach przeciw nadciśnieniu tętniczemu, a także jako związki pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych leków. Lek o wzorze 1 oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje agonistyczne i antagonistyczne wobec 5-hydroksytryptaminy. Nowe środki farmaceutyczne, zawierające znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniają się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawierają nowy związek o wzorze 1 lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Korzystnym jest nadto chlorowodorek 3-[4-(4-(4-fluorofenylo)-piperazynylo-1)-butylo] -5 -cyjanoindolu. Sposób wytwarzania 3 - [4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1 )-butylo] -5 -cyjanoindolu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym X1oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, I, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształcona grupę -OH, a Q oznacza grupę -(CH2)4-, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X2 i X3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy X 1 stanowi grupę-nh2, każdy z tych symboli oznacza X, w innym zaś przypadku razem tworzą one grupę NH, a Ar oznacza 4-cyjanofenyl, albo że związek o wzorze 4, w którym X i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, albo że otrzymany 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych z kwasami. Związki o wzorze 1, a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thime-Verlag, Stuttgart; ale zwłaszcza w opisie DE 4101686), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania. Substraty te można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związku o wzorze 1. Korzystnie związek o wzorze 1 otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3. W związkach o wzorze 2 symbolem X 1jest korzystnie X; odpowiednio do tego w związkach o wzorze 3 symbole X2 i X3 korzystnie tworzą razem grupę NH. Symbolem X jest korzystnie Cl lub Br; może on jednak oznaczać też I, OH lub reaktywnie przekształconą grupę -OH, taką jak grupa alkilosulfonyloksylowa o 1-6 atomach węgla (korzystnie grupa metylosulfonyloksylowa) lub grupa arylosulfonyloksylowa o 6-10 atomach węgla (korzystnie grupa fenylo- lub p-tolilolosulfonyloksylowa). Zgodnie z tym związki o wzorze 1 otrzymuje się zwłaszcza na drodze reakcji związków o wzorze 2, w którym X1oznacza Cl lub Br, z pochodnymi piperazyny o wzorze 3, w którym X2 i X3 razem tworzą grupę NH (następnie zwanymi jako związki o umownym wzorze cząsteczkowym 3a). Związki o wzorach 2, a zwłaszcza 3 są po części znane; te nie znane związki o wzorach 2 i 3 można łatwo wytwarzać analogicznie do związków znanych. Związki o wzorze 2, w którym X1oznacza OH, są otrzymywane np. droga redukcji odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów. Traktowanie chlorkiem tionylu, bromo wodorem, trójchlokiem fosforu lub podobnymi chlorowcozwiązkami daje odpowiednie związki o wzorze 2, w którym X 1oznacza Cl lub Br. Odpowiednie związki sulfonyloksylowe są otrzymywane ze związków o wzorze 2, w którym X1oznacza OH, na drodze reakcji z odpowiednimi chlorkami kwasów sulfonowych.

4 183 147 Związki jodowe o wzorze 2 są otrzymywane np. na drodze oddziaływania jodku potasowego na należyty ester kwasu p-toluenosulfonowego. Związki o wzorze 2, w którym X 1 oznacza NH2, można wytwarzać np. za pomocą ftalimidku potasowego z tych halogenków. Pochodne piperazyny o wzorze 3 są po większej części znane i np. otrzymane drogą reakcji dwu-(2-chloroetylo)-aminy z odpowiednią, w pierścieniu fenylowym podstawioną pochodną aniliny. Związki o wzorze 3 (każdy z symboli X2 i X3 stanowi X) można wytwarzać np. drogą redukcji dwuestrów o wzorze alkilooc-ch2-nar-ch2-cooalkil do związków o wzorze HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH (tj. o wzorze 3, w którym X2=X3=OH) i ewentualnie następnej reakcji z SOCl2 bądź z PBr3 Reakcja związków o wzorze 2 i 3 zachodzi według metod, jakie są znane z literatury fachowej dla alkilowania amin. Można bez obecności rozpuszczalnika stapiać składniki ze sobą, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie. Możliwe jest jednak tez poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony, takie jak aceton, butanon; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, takie jak acetonitryl, ewentualnie też wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą. Dodatek środka wiążącego kwas, przykładowo wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu litowca lub wapniowca albo innej soli słabego kwasu i litowca bądź wap niowca, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, albo dodatek organicznej zasady, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chinolina lub nadmiar składnika aminowego o wzorze 2, bądź pochodnej piperazynowej o umownym wzorze cząsteczkowym 3a, może wpływać korzystnie na reakcję. Reakcja trwa, w zależności od zastosowania warunków, od kilku minut do 14 dni i prowadzi się ją w temperaturze około 0-150 C, zwykle w temperaturze 20-130 C. Ponadto możliwe jest otrzymanie związku o wzorze 1 w ten sposób, że związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5. Związki o wzorach 4, a zwłaszcza 5 są po części znane; te nie znane związki łatwo można wytwarzać analogicznie do związków znanych. I tak można związki o wzorze 4 łatwo wytwarzać na drodze reakcji związków o wzorze 2, w którym X1 oznacza NH2, z 1,2-dwuchlorowcoetanem, przy czym chlorowiec korzystnie stanowi chlor lub brom. Również możliwe jest otrzymanie związków o wzorze 4 na drodze reakcji związków o wzorze 2, w którym X1oznacza Cl, Br lub I, z drugorzędowymi aminami o wzorze HN(CH2-CH2-X)2. Pierwszorzędowe aminy o wzorze 5 można z wyjściowych anilin wytwarzać drogą różnych, właściwie znanych możliwości elektrofilowego podstawienia związków aromatycznych. Nadto możliwe jest przeprowadzanie odpowiednio podstawionych nitrozwiązków drogą redukcji w aminy o wzorze 5. Reakcja związków o wzorze 4 i 5 zachodzi według metod, jakie są znane z literatury fachowej dla alkilowania amin. Można bez obecności rozpuszczalnika stapiać składniki ze sobą, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie, pod ciśnieniem normalnym lub pod ciśnieniem podwyższonym, przy czym w celu podwyższenia ciśnienia doprowadza się gaz obojętny, taki jak np. N2. Możliwe jest jednak tez poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się np. rozpuszczalniki podane poprzednio przy omawianiu reakcji związków o wzorach 2 i 3. Dodatek środka wiążącego kwas do mieszaniny reakcyjnej może wpływać korzystnie na reakcję. W rachubę wchodzą takie same zasady, jakie poprzednio podano przy omawianiu reakcji związków o wzorze 2 i 3. Reakcja trwa optymalnie, w zależności od zastosowanych warunków, od kilku minut do 14 dni i prowadzi się ją w temperaturze około 0-150 C, zwykle w temperaturze 20-130 C. Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowaną sól addycyjną z kwasem, przykładowo na drodze reakcji równoważnikowych ilości zasady i kwasu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. etanolu, i następnego odparowania. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy, dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak

1 8 3 147 5 można zastosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicyklicz ne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metanolub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związku o wzorze 1. Zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Można je razem z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzić przy tym w odpowiednią postać dawkowania. Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkileno we, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania p re p aratów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub jedna lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedna lub więcej witamin. Związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego i w przypadku zwalczania chorób. Nadają się one do zwalczania schorzeń środkowego układu nerwowego, takich jak stany napięcia, depresje i/lub psychozy i działań ubocznych w przypadku leczenia nadciśnienia (np. za pomocą środka o nazwie α-methyldopa). Nadto związki te mogą znaleźć zastosowanie w endokrynologii i ginekologii, np. do terapii akromegalii, hipogonadyzmu, amenorei wtórnej, syndromu przedmiesiączkowego, niepożądanej laktacji połogowej, nadto do profilaktyki i terapii zaburzeń mózgowych (np. migreny), w szczególności w geriatrii, podobnie jak pewne alkaloidy sporyszu i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), taki jak udar mózgu i niedokrwienie mózgowe. Substancje według wynalazku stosuje się przy tym z reguły analogicznie do znanych, dostępnych w handlu preparatów (jak Bromocriptin, Dihydroergocomin), korzystnie w dawkach około 0,2-500 mg, zwłaszcza 0,2-50 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,001-10 mg/kg wagi ciała. Niskie dawkowanie (około 0,2-1 mg na jednostkę dawkowania; około 0,001-0,005 mg/kg wagi ciała) przy tym wchodzi zwłaszcza w rarchubę dla stosowania jako środka przeciwmigrenowego; dla pozostałych wskazań preferowanymi są dawkowania rzędu 10-50 mg na jednostkę dawkowania. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

6 1 8 3 147 Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość ph=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczna suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się droga chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia. Przykład I. Roztwór 2,6 g 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolu (związku A ) i 1,7 g 1-(4-cyjanofenylo)-piperazyny (związku B ) w 200 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze 20 C i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując chlorowodorek 3-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindolu o tt. 262,5-263,5 C. Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych. Przykład II. Fiolki do wstrzykiwań. Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości ph=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej. Przykład III. Czopki. Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej. Przykład IV. Roztwór. Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość ph=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra 1sterylizuje droga naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu. Przykład V. Maść. 500 mg subnstancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach asep tycznych. Przykład VI. Tabletki. Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej. Przykład VII. Drażetki. Analogicznie do przykładu VI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powlokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika. Przykład VIII. Kapsułki. Twarde kaspułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej. Przykład IX. Ampułki. Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zwiera 10 mg substancji czynnej.

183 147 W z ó r 1 W z ó r 2 X2-CH2-CH2NAr-CH2-CH2 -X3 W z ó r 3 Ar-NH2 W z ó r 4 W z ó r 5