(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) T3 (51) Int. Cl. A61P3/04 A61K31/495 (06.01) (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 09/ EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-(3-chlorofenylo)-3-alkilopiperazynę przeznaczona do leczenia zaburzeń łaknienia () Pierwszeństwo: IT05MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 08/ (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:..09 Wiadomości Urzędu Patentowego /09 (73) Uprawniony z patentu: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A., Roma, IT (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 FURLOTTI Guido, Roma, IT MAGNANI Maurizio, Firenze, IT CAZZOLLA Nicola, Albano Laziale, IT GUGLIELMOTTI Angelo, Roma, IT GARRONE Beatrice, Morsasco, IT (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp. j. rzecz. pat. Walkiewicz Sebastian Warszawa skr. poczt. 0 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-6029/09 EP Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-(3-chlorofenylo)-3-alkilopiperazynę przeznaczona do leczenia zaburzeń łaknienia Przedmiotem niniejszego wynalazku jest 1-(3-chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna posiadająca centrum chiralności (S), oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, mające zastosowanie jako leki. W szczególności przedmiotem niniejszego wynalazku jest 1-(3-chlorofenylo)-3- alkilopiperazyna posiadająca centrum chiralności (S), oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami przeznaczone do leczenia zaburzeń łaknienia. Gdziekolwiek w niniejszym opisie i zastrzeżeniach występuje sformułowanie posiadająca centrum chiralności (S), to odnosi się ono zarówno do produktu racemicznego (R,S), jak i do pojedynczego enancjomeru (S). W opisie patentowym US ujawniono N-fenylopiperazynę o wzorze w którym R oznacza atom wodoru, m-cl, m-ch 3, lub p-ch 3, powodującą jadłowstręt (anoreksję). Ponadto, w literaturze opisane są inne N-fenylopiperazyny powodujące zmniejszenie ilości spożywanego jedzenia na przykład m-trifluorometylofenylopiperazyna (TFMPP) (Eur. J. Pharmacol, 1987; 141; 429). Jednakże, stosowanie N-fenylopiperazyn jest ograniczone z powodu działań ubocznych jakie wywierają one na ośrodkowy układ nerwowy powodując zmiany nastroju i zachowania, prowadząc do stanów lękowych, a często nawet do ataków paniki. Badania doświadczalne jasno wykazały, że związki takie, jak m-chlorofenylopiperazyna (mcpp) i TFMPP wywołują stany lękowe i skracają okres interakcji społecznej u szczurów (Eur. J. Pharmacol. 1989; 164: ). Ponadto, wykazano, że mcpp wywołuje i/lub zaostrza ataki paniki u pacjentów cierpiących na stany lękowe, obsesje u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi, stany euforii u alkoholików i osób uzależnionych od kokainy,

3 oraz objawy choroby u schizofreników (Pharmacol. Rev. 1991; 43:527; Biol. Psychiatr. 1991; :1139; Arch. Gen. Psychiatr. 1993; 50:624; Arch. Gen. Psychiatr. 1993; 50:01; Arch. Gen. Psychiatr. 1994; 51:898). Te wywoływane przez fenylopiperazyny ciężkie działania uboczne stanowią poważną przeszkodę w stosowaniu ich w leczeniu przewlekłych chorób, na przykład otyłości, co z kolei jest bardzo istotne ze społecznego punktu widzenia. I rzeczywiście, otyłość można traktować jako przewlekły stan chorobowy wynikający ze złożonych, nakładających się na siebie czynników kulturowych, psychologicznych i genetycznych. Otyłość wyraża się za pomocą wskaźnika BMI (Body Mass Index wskaźnik masy ciała) obliczonego jako iloraz masa(kg)/[wysokość (m)] 2. Obecnie, za normalny uważa się wskaźnik BMI o wartości poniżej, wartości od do 29,9 uważa się za nadwagę, a BMI powyżej oznacza otyłość. Jednym z najpowszechniejszych powodów nadwagi i otyłości jest przyjmowanie nadmiernych ilości kalorii, które nie zostają wykorzystane przez organizm i są gromadzone w tkance tłuszczowej. W zredukowaniu nagromadzonej już masy tkanki tłuszczowej przeszkadza szereg skomplikowanych, nakładających się na siebie układów neuroendokrynologicznych. Ten przeciw-regulacyjny mechanizm, który prawdopodobnie rozwija się jako zabezpieczenie przed brakiem pożywienia i przed utratą masy ciała przez płód, lub u noworodka wywołuje zmiany apetytu i metabolizmu i sprawia, że zamierzona utrata masy ciała staje się trudna do osiągnięcia. W przeciągu ostatnich dekad, występowanie otyłości nasiliło się w postępie geometrycznym osiągając w Europie i USA skalę epidemii. Ostatnio ocenia się, że pomimo nieustannych wysiłków publicznej służby zdrowia problemy zdrowotne pacjentów z nadwagą i otyłością stale nasilają się. Oblicza się, że w krajach stanowiących 7 największych rynków (USA, Francja, Niemcy, Włochy, Hiszpania, Wielka Brytania i Japonia) liczba dorosłych osób z otyłością zwiększy się z 95 milionów 00 roku do 139 milionów w roku. Otyłość diagnozuje się u mniej niż % potencjalnych pacjentów, a mniej niż % z nich poddawane jest terapii lekami. Fakt, że tak niski procent pacjentów poddawany jest terapii lekami spowodowany jest niską skutecznością stosowanych w kuracji preparatów. I tak, dostępne obecnie leki skutkują utratą tylko 5- % początkowej masy ciała u mniej niż 50 % leczonych pacjentów. W związku z powyższym, w ciągu ostatnich lat znacząco wzrosła potrzeba opracowania skutecznej terapii lekowej dla otyłości, przy czym ma to również znaczenie ze względu na wysokie koszty społeczne związane z otyłością. Jak wykazały liczne badania, u

4 3 osób z nadwagą obserwuje się znacząco zwiększone ryzyko zachorowania na cukrzycę, na nadciśnienie tętnicze, wystąpienia zaburzeń gospodarki lipidowej, chorób naczyń wieńcowych serca, choroby niedokrwiennej serca i zawału mięśnia sercowego. Ponadto, zwiększenie masa ciała często wiąże się z ogólnym wzrostem śmiertelności. 5 W opisie patentowym WO 93/14091 ujawniono 1-(3-chlorofenylo)-3-alkilopiperazynę o wzorze (I): (I) w którym R oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, służącą jako półprodukt do wytwarzania alkilowych pochodnych trazodonu. M. Giannageli i in. w Effect of Modifications of the Alkylpiperazine Moiety of Trazodone on 5-HT2A i α1 Receptor Binding Affinity Journal of Medicinal Chemistry 1999, Vol. 42: ; opisali sposób rozdzielania obydwu enancjomerów S i R związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę metylową, przy użyciu kwasu winowego odpowiednio (+) i (-). Ponadto, autorzy ci opisali również stereospecyficzną syntezę enancjomeru (S) związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę metylową. Jednakże, jak dotąd, nigdy nie opisano żadnej aktywności terapeutycznej związków o wzorze (I). Obecnie stwierdzono, że 1-(3-chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna o wzorze (I) posiadająca centrum chiralności (S), zarówno postaci racemicznej (R,S), jak i w postaci pojedynczego enancjomeru (S) wykazuje aktywność w leczeniu zaburzeń łaknienia i, co nieoczekiwane, nie wywołuje przy tym działań ubocznych w postaci stanów lękowych. Ponadto, jeszcze bardziej nieoczekiwanie okazało się, że to głównie enancjomer o konfiguracji (S) posiada te właściwości. Przedmiotem niniejszego wynalazku w jego pierwszym aspekcie jest więc 1-(3- chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna o wzorze (I) w postaci racemicznej (R,S), lub w postaci enancjomeru (S) w którym (I)

5 4 R oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla o łańcuchu prostym, lub rozgałęzionym, lub jej sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym, lub nieorganicznym do zastosowania jako lek. Korzystnie, to zastosowanie farmaceutyczne obejmuje leczenie zaburzeń łaknienia. 5 Zazwyczaj, do wspomnianych zaburzeń łaknienia należą przede wszystkim nadmierny apetyt, bulimia i otyłość. Przedmiotem niniejszego wynalazku w jego drugim aspekcie jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość 1-(3-chlorofenylo)-3- alkilopiperazyny o wzorze (I) w postaci racemicznej (R,S), lub w postaci enancjomeru (S), (I) w którym R oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla o łańcuchu prostym, lub rozgałęzionym, lub jej soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym, lub nieorganicznym, i, co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. Korzystnie, R oznacza grupę metylową, lub etylową. Jeszcze korzystniej R oznacza grupę metylową. Korzystnie, związek o wzorze (I) ma postać enancjomeru o konfiguracji (S). Zazwyczaj wspomniany kwas organiczny wybrany jest z grupy obejmującej kwasy maleinowy, metanosulfonowy, paratoluenosulfonowy, bursztynowy i cytrynowy. Z kolei wspomniany kwas nieorganiczny zazwyczaj wybrany jest z grupy obejmującej kwas solny, bromowodorowy, fosforowy i siarkowy. Korzystnie jest to kwas solny. W przypadku związku o wzorze (I) o konfiguracji (S), możliwe jest również zastosowanie kwasów optycznie czynnych takich, jak kwas mlekowy i winowy, przy czym obydwa w naturalnej postaci L(+). W tym przypadku korzystny jest kwas L(+) winowy. Związek o wzorze (I) w formie racemicznej (R,S) można wytworzyć znanymi sposobami, na przykład sposobem opisanym w WO 93/14091 według schematu 3. Enancjomer o konfiguracji (S) również można wytworzyć znanymi sposobami, na przykład opisanymi przez M. Giannageli i in. (cytowany wcześniej). Zdolność wywoływania stanów lękowych związków według niniejszego wynalazku badano wykonując test społecznej interakcji u szczurów, który, jak ogólnie wiadomo

6 znawcom, stanowi reprezentatywny model doświadczalny, na podstawie którego można przewidzieć efekty działania u ludzi. Normalne społeczne interakcje pomiędzy szczurami (węszenie, iskanie, podgryzanie) ulegają zwykle stłumieniu, gdy zwierzęta znajdą się w nieznanym otoczeniu. Mierzenie czasu, jaki pary zwierząt poświęcają na wzajemne kontakty i poznawanie otoczenia (zazwyczaj podłogi pojemnika z plexi (Perspex)) stanowi model służący do oceny działania, jakie substancja wywiera na zachowania społeczne zwierząt. Jak wiadomo, testy na społeczne interakcje ukazują liczne podobieństwa pomiędzy zachowaniami szczurów, a stanami niepokoju u ludzi. Testy te okazały się być użytecznymi narzędziami dla wykazywania wpływu na nastrój, zarówno typu anksjogennego, jak i anksjolitycznego. Wpływ związków o wzorze (I) na zmniejszenie spożycia pokarmów wykazano sprawdzając ten spadek spożycia u pozbawionych jedzenia szczurów. Jak wiedzą znawcy, omówione powyżej modele doświadczalne można również uważać za miarodajne w przewidywaniu zachowań ludzi. Ocena ilości pożywienia spożywanego przez pozbawione jedzenia szczury pozwala na odtworzenie złożonego systemu regulującego uczucie głodu i ilość przyjmowanego pożywienia przez człowieka. Poszczenie wywołuje wiele zmian fizjologicznych, które mogą prowadzić do aktywacji specyficznych cykli, które mają na celu regulowanie ilości przyjmowanego pożywienia. Jak wiadomo, zastosowanie tego modelu stanowi cenne narzędzie pozwalające na stwierdzenie zdolności substancji do przeciwdziałania zaburzeniom łaknienia, a w szczególności do monitorowania stanów takich, jak skłonność do żarłoczności bulimia i otyłość. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku wytwarza się jako odpowiednie formy dawkowania zawierające skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem organicznym, lub nieorganicznym i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny obojętny składnik. Przykładami odpowiednich form dawkowania są tabletki, kapsułki, tabletki powlekane, granulki, roztwory i syropy do podawania doustnego; plastry lecznicze do stosowania przezskórnego; czopki do stosowania doodbytniczego i sterylne roztwory do iniekcji. Innymi odpowiednimi formami dawkowania są formy o przedłużonym uwalnianiu leku, oraz formy na bazie liposomów, przeznaczone do podawania doustnego, drogą iniekcji, lub przezskórnie. Formy dawkowania mogą również zawierać inne powszechnie stosowane składniki takie, jak środki konserwujące, stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, bufory, sole

7 5 6 regulujące ciśnienie osmotyczne, emulgatory, substancje słodzące, barwiące, zapachowe i tym podobne. W przypadku wystąpienia szczególnych terapeutycznych potrzeb, kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może zawierać inne farmakologicznie czynne składniki, których równoczesne podawanie będzie pożądane. Ilość związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, obecna w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku, może być zmienna w szerokim zakresie w zależności od znanych czynników, na przykład od rodzaju schorzenia, jego nasilenia, masy ciała pacjenta, formy dawkowania, przyjętej drogi podawania, liczby dziennych dawek i skuteczności wybranego związku o wzorze (I). Jednakże, określenie optymalnej ilości jest proste i dla specjalisty stanowić będzie zadanie rutynowe. Zazwyczaj, ilość związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w kompozycji według niniejszego wynalazku powinna zapewnić dawkowanie na poziomie między 0,001 a 0 mg/kg/dzień. Korzystnie na poziomie między 0,05 a 50 mg/kg/dzień, a jeszcze korzystniej między 0,1 a mg/kg/dzień. Formy dawkowania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi dobrze chemikom, znawcom dziedziny farmacji. Sposoby te polegają na mieszaniu, granulowaniu, prasowaniu, rozpuszczaniu, sterylizacji i tym podobnych technikach. Część doświadczalna 1. Wytwarzanie Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć sposobami znanymi znawcom dziedziny. Odnośnie do poniższej Tabeli 1, racemiczny związek o wzorze 1 wytworzono sposobem opisanym w Przykładzie 4 opisu WO 93/14091, podczas gdy oba enancjomery 2 i 3 rozdzielono przy użyciu odpowiednio kwasu (+) i (-) winowego sposobem opisanym przez M. Giannageli i in. (cytowane wcześniej). Wymienione powyżej sposoby można również zastosować do wytwarzania związków według niniejszego wynalazku, w których R oznacza grupę etylową, lub propylową. m-chlorofenylopiperazynę (mcpp) stosowaną jako związek porównawczy wytworzono sposobem opisanym w US

8 7 Tabela 1 Związek nr Struktura Konfiguracja 1 R,S 2 S 3 R 5 2. Badanie efektu anksjogennego u szczura (test społecznej interakcji) Badanie prowadzono na samcach szczurów CD o masie ciała 0-0 g. Zwierzęta trzymano w pomieszczeniu o regulowanym cyklu światła i ciemności (6:00-18:00). W celu ułatwienia aklimatyzacji i wyeliminowania ewentualnych efektów spowodowanych stresem, szczury brano do rąk i podawano im codziennie zastrzyki z zaróbki iniekcyjnej (woda) przez cztery dni poprzedzające podanie badanych związków. Piątego dnia zwierzętom podano dootrzewnowo badane związki i po upływie minut oceniano w ciągu minut czas (w sekundach) jaki zwierzęta spędziły na interakcji. Wyniki przedstawione na Fig.1 wykazują, że czas interakcji u zwierząt, którym podano związek według wynalazku stanowi w przybliżeniu % takiego czasu obserwowanego u zwierząt kontrolnych (którym wstrzyknięto wodę, lub w ogóle nic nie podawano), podczas gdy czas interakcji u zwierząt, którym podano związek porównawczy (mcpp) wynosi około 50 % takiego czasu u zwierząt kontrolnych. Test ten wykazuje więc, że związki według niniejszego wynalazku są prawie pozbawione działania anksjogennego. Podobne wyniki można uzyskać dla związków według wynalazku, w których R oznacza grupę etylową, lub propylową. 3. Efekt zmniejszania ilości spożywanego pożywienia u szczurów pozbawionych jedzenia Badanie przeprowadzono na samcach szczurów CD o masie ciała g.

9 5 8 Zwierzęta trzymano w pomieszczeniu o regulowanym cyklu światła i ciemności (6:00-18:00). Przed testem, który przeprowadzono o godzinie 9: odpowiadającej czasowi dziennemu, zwierzęta nie otrzymywały jedzenia przez 24 godziny. Po zakończeniu okresu głodzenia, zwierzętom podano doustnie badany związek ( mg/kg) w wodnym nośniku i, natychmiast po podaniu, udostępniono zważoną porcję jedzenia. Po upływie 1 godziny od podania badanego związku oceniono ilość spożytego jedzenia poprzez zważenie pozostałości. Zwierzętom kontrolnym podano doustnie nośnik (wodę) użyty do podania badanych związków. Wyniki przedstawiono na Fig. 2A i 2B. Z Fig.2A wynika, że ilość jedzenia spożytego przez zwierzęta, którym podano związek racemiczny (związek 1) według wynalazku jest o około 28 % niższa niż ilość jedzenia spożytego przez zwierzęta kontrolne. Z kolei z Fig.2B wynika, że ilości jedzenia spożytego przez zwierzęta, którym podano enancjomer (S) (związek 2) i enancjomer (R) według wynalazku, są odpowiednio o około % i % niższe niż ilości spożywane przez zwierzęta kontrolne. Z Fig.2B wynika więc, że efekt zmniejszania ilości spożywanego jedzenia wywierany przez związek racemiczny według wynalazku jest prawie wyłącznie spowodowany przez enancjomer (S). Podobne wyniki można uzyskać ze związkami według wynalazku, w których R oznacza grupę etylową, lub propylową. 4. Kompozycje farmaceutyczne 4.1. Tabletka Tabletka zawierająca jako substancję czynną związek według niniejszego wynalazku ma następujący skład: Substancja czynna 50 mg Monowodzian laktozy 161 mg Dwuwodzian dwuzasadowego fosforanu wapnia 161 mg Celuloza mikrokrystaliczna 95 mg Skrobia kukurydziana mg Karboksymetyloamid sodowy 24 mg Powidon 11 mg Stearynian magnezu 3 mg 4.2. Roztwór do iniekcji

10 5 9 Jedna fiolka zawiera 5 ml roztworu do iniekcji zawierającego jako substancję czynną związek według niniejszego wynalazku Wymieniony roztwór ma następujący skład: Substancja czynna mg Sorbitol q.s.f. dla roztworów izoosmotycznych Sterylna woda do iniekcji q.s.f. 5 ml [q.s.f. - ilość potrzebna do utworzenia] 4.3. Granulki Saszetka zawiera 5,23 g granulek do sporządzenia zawiesiny w wodzie, zawierających jako substancję czynną związek według niniejszego wynalazku. Wymienione granulki mają następujący skład: Substancja czynna 50 mg Maltitol 10 mg Mannitol 2700 mg Sacharoza 00 mg Kwas cytrynowy mg Aspartam mg Substancje zapachowe 0 mg Aziende Chimiche Runite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A., Włochy Pełnomocnik

11 Z-6029/09 EP Zastrzeżenia patentowe 1. 1-(3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna o wzorze (I), w postaci racemicznej (R,S), lub w postaci enancjomeru (S) (I) w którym to wzorze R oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, o łańcuchu prostym, lub rozgałęzionym, lub jej sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym, lub nieorganicznym do zastosowania jako lek (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według zastrz.1 do zastosowania w leczeniu zaburzeń łaknienia (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według zastrz.2, znamienna tym, że wspomniane zaburzenie łaknienia wybrane jest z grupy obejmującej żarłoczność, bulimię i otyłość (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że R oznacza grupę metylową, lub etylową (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3, znamienna tym, że R oznacza grupę metylową (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że związek o wzorze (I) stanowi enancjomer o konfiguracji (S) (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że wspomniany kwas organiczny wybrany jest z grupy składającej się z kwasów maleinowego, metanosulfonowego, paratoluenosulfonowego, bursztynowego i cytrynowego (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, znamienna tym, że wspomniany kwas nieorganiczny wybrany jest z grupy składającej się z kwasów solnego, bromowodorowego, fosforowego i siarkowego (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, znamienna tym, że wspomniany kwas stanowi kwas solny.

12 (3-Chlorofenylo)-3-alkilopiperazyna według zastrz.6, znamienna tym, że wspomniany kwas wybrany jest z grupy składającej się z kwasów L(+) mlekowego i L(+)winowego. 11. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania jako lek, zawierająca skuteczną terapeutycznie ilość 1-(3-chlorofenylo)-3-alkilopiperazyny o wzorze (I) w postaci racemicznej (R,S), lub w postaci enancjomeru (S), (I) w którym to wzorze R oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, o łańcuchu prostym, lub rozgałęzionym, lub jej sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym, lub nieorganicznym, oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalnie zaróbkę. 12. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz.11, znamienna tym, że R oznacza grupę metylową, lub etylową. 13. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz.11, znamienna tym, że R oznacza grupę metylową. 14. Kompozycja farmaceutyczna określona w którymkolwiek z zastrz , znamienna tym, że związek o wzorze (I) stanowi enancjomer o konfiguracji (S).. Kompozycja farmaceutyczna określona w którymkolwiek z zastrz , znamienna tym, że wspomniany kwas organiczny wybrany jest z grupy składającej się z kwasów maleinowego, metanosulfonowego, paratoluenosulfonowego, bursztynowego i cytrynowego. 16. Kompozycja farmaceutyczna określona w którymkolwiek z zastrz , znamienna tym że wspomniany kwas nieorganiczny wybrany jest z grupy składającej się z kwasów solnego, bromowodorowego, fosforowego i siarkowego. 17. Kompozycja farmaceutyczna określona w którymkolwiek z zastrz , znamienna tym że wspomniany kwas nieorganiczny stanowi kwas solny. 18. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 14, znamienna tym, że wspomniany kwas wybrany jest z grupy składającej się z kwasów L(+) mlekowego i L(+)winowego. Aziende Chimiche Runite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A., Włochy Pełnomocnik

13 12 Fig. 1. Efekt anksjogenny Z-6029/09 EP czas interakcji (s) kontrolne mcpp związek 1 związek 1 0,5 mg/kg 0,5 mg/kg 1 mg/kg par szczurów w grupie; średnia ± SEM: *p<0,05 vs. kontrola ANOVA, a następnie test Dunnett a Fig. 2A Fig. 2B Zmniejszanie ilości spożywanego jedzenia; Zmniejszanie ilości spożywanego jedzenia; wynik dla związku 1 wyniki dla związków 2 i 3 Ilość spożytego pokarmu (g/kg/1 godz) Ilość spożytego pokarmu (g/kg/1 godz) kontrola związek 1 kontrola związek 2 związek 3 szczurów w grupie; średnia ± SEM: *p<0,05 vs. kontrola ANOVA, a następnie test Dunnett a