Badania genetyczne chorego i skrining rodziny

HTML
DOWNLOAD

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Badania genetyczne chorego i skrining rodziny"

Ryszard Paluch
9 lat temu
Przeglądów:

1 Niewyjaśnione nagłe zatrzymanie krążenia lub omdlenia Badania genetyczne chorego i skrining rodziny Elżbieta Katarzyna Biernacka Instytut Kardiologii im. Prymasa Tysiąclecia Stefana Kardynała Wyszyńskiego, Warszawa

2 Niewyjaśnione NZK lub omdlenia Nie stwierdzono organicznej choroby serca Nie potwierdzono kanałopatii mimo zastosowania nowoczesnych metod diagnostycznych i prób prowokacyjnych Wykluczono czynniki zewnętrzne i przyczyny odwracalne

3 Czy badanie genetyczne i skrining rodziny są potrzebne? NZK konieczne wszczepienie ICD, dalsza diagnostyka ma na celu wdrożenie odpowiedniego leczenia antyarytmicznego (beta- bloker? Na- bloker? K-bloker?) Omdlenia ocena ryzyka NZS, wdrożenie odpowiedniego leczenia (ICD? układ stymulujący? beta- bloker? Na- bloker? K-bloker?) Ocena ryzyka dla członków rodziny

4 BADANIA GENETYCZNE Powinny być ukierunkowane Skrining rodziny może pomóc w decyzji, jakie badania genetyczne wdrożyć Trudno dostępne, tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach. Badania nie mogą być wykonywane w oderwaniu od oceny klinicznej (jak w komercyjnych ośrodkach wykonujących wyrywkowo badania genetyczne)

5 Badać wszystkie znane geny odpowiedzialne za choroby arytmogenne?

7 WARTOŚĆ BADAŃ GENETYCZNYCH W PRAKTYCZNYM ZASTOSOWANIU KLINICZNYM Wynik negatywny nie wyklucza choroby Tylko w przypadku LQTS i ATS/CPVT określa ryzyko i wpływa na terapię Jeżeli pozytywny potwierdza rozpoznanie i identyfikuje bezobjawowych nosicieli

8 KOSZTY A EFEKTYWNOŚĆ BADAŃ GENETYCZNYCH Sympt LQTS Asympt LQTS IVF ALL BrS z bl. AV BrS bez bl. AV Fowler, HJC 2010, 51,

9 STOSUNEK SYGNAŁU DO SZUMU Wynik pozytywny może być fałszywy

10 Expert consensus recommendations U osób, które przeżyły niewyjaśnione NZK badanie genetyczne musi być ukierunkowane przez badanie kliniczne. Służy głównie ocenie ryzyka członków rodziny Rutynowe badanie genetyczne bez wskazania klinicznego w kierunku określonej kardiomiopatii lub kanałopatii nie jest wskazane

11 Five Reasons NOT to Do Genetic Testing John M. Mandrola When the phenotype is weak or absent When the phenotyper's sword is dull When the test's diagnostic, prognostic, and therapeutic impact is not understood When the test's yield is not understood. When the test's dark side is not respected

12 Expert consensus recommendations: skrining rodziny chorego po NZK (IVF) Klasa I 1/ Badanie krewnych I stopnia (EKG, próba wysiłkowa, ECHO). Priorytetem jest badanie osób, które zgłaszają utraty przytomności, kołatania serca, zaburzenia rytmu. 2/ Okresowe badania młodych osób, u których potencjalnie istnieje ryzyko wystąpienia objawów w późniejszym wieku. Klasa IIa 3/ Można wykonać Holtera, SA-EKG, MRI, testy prowokacyjne Klasa IIb 4/ test z adrenaliną Priori, Europace, 2013, 15, 1389

13 STRATYFIKACJA RYZYKA U OSÓB Z WYWIADEM RODZINNYM NAGŁEGO ZGONU SERCOWEGO

14 KOGO OBCIĄŻA WYWIAD NAGŁYCH ZGONÓW W RODZINIE? KORELACJA GENOPYP-FENOTYP ZNACZENIE INNYCH CZYNNIKÓW GENETYCZNYCH (WIELOKROTNE MUTACJE, SNPs) ZNACZENIE CZYNNIKÓW ZEWNĘTRZNYCH

15 Czynniki ryzyka NZS w kanałopatiach LQTS Czas trwania QT: każde 10 ms 5% > ryzyko CE Bradykardia (2x), tachykardia (2x) Utraty przytomności w ciągu ostatnich 2 lat: HR 5-27 Wiek i płeć w zależności od typu genetycznego LQTS Genotyp: LQT2 i LQT3 - wyższa śmiertelność niż LQT1

16 Proposed Scheme for Risk Stratification among Patients with the Long-QT Syndrome According to Genotype and Sex High Risk ( 50%) QTc > 500ms w LQT2 i LQT3 QTc 500 msec LQT1 LQT2 Male sex, LQT3 Intermediate Risk (30-49%) Low Risk (<30%) QTc < 500 msec Female sex, LQT2 Female sex, LQT3 Male, sex, LQT3 QTc < 500 msec Male sex, LQT2 LQT1 QTc 500 msec Female sex, LQT3 Można rozważać profilaktyczne wszczepienie ICD Silvia G. Priori i wsp., N Engl J Med 2003; 348:

17 Stratyfikacja ryzyka w z. Brugadów Ryzyko najwyższe 27,2% Wywiady Utraty rodzinne przytomności nagłych Spontaniczne zm. w EKG, zgonów EPS sercowych (+) nie mają znaczenia prognostycznego RBBB z uniesieniem ST (zmiany spontaniczne) % wydarzeń (SD, ACA, VF) 2 lata obserwacji J. Brugada Ryzyko najniższe 0,5% Sarkozy, EHJ, 2011 EKG prawidłowe, zm. w EKG po prowokacji farmakologicznej Utraty przytomności (-), EPS (-)

CPVT RyR2 - gain of function (domin.): CPVT1 Wysokie ryzyko nagłego zgonu (30-50% przed 20-30 r.ż.

18 CPVT RyR2 - gain of function (domin.): CPVT1 Wysokie ryzyko nagłego zgonu (30-50% przed r.ż.) CASQ2 - loss of function (reces.): CPVT2 (b. rzadki, ciężki przebieg) Nieznana mutacja: późniejsza ekspresja, łagodny przebieg

19 KARDIOMIOPATIA PRZEROSTOWA 1:500 SCD: 0,7-11%/ rok, ryzyko większe u młodych ludzi

20 Genes involved in HCM Gene MYH7 MYBPC3 TNNT2 TNNI3 Name ß - Myosin heavy chain Cardiac myosin-binding protein C Cardiac troponin T Cardiac troponin I TPM1 Tropomyosin 1 Î ACTC Î Cardiac actin 1 MYL3 Essential myosin light chain 3 MYL2 Regulatory myosin light chain 2 LAMP2 PRKAG2 Lysosome-associated membrane protein 2 Noncatalytic AMP-activated protein kinase gamma 2 GLA Galactosidase alpha (Fabry) CAV3 Caveolin 3 (Muscular dystrophy) 400 mutacji w 9 genach MTTG Mitochondrial transfer RNA glycine MTTI MTTK MTTQ TTR TNNC1 MYH6 TTN Mitochondrial transfer RNA isoleucine Mitochondrial transfer RNA lysine Mitochondrial transfer RNA glutamine Transthyretin (Amyloidosis) Troponin C α Myosin heavy chain titin

21 Genotyp HCM rokowanie mutacje TNNT2 - u 50% rodzin przebieg powikłany nagłymi zgonami (Mutacja złośliwa - R92W) mutacje MYH7 - u 28% rodzin przebieg powikłany nagłymi zgonami (Mutacje złośliwe - R403Q, R453C, G716R i R719W) mutacje MYBPC3 u 90% rodzin przebieg łagodny P. Richard Circulation 2003;107:

22 Relacje między genotypem i fenotypem Ta sama mutacja genowa nie zawsze powoduje jednakowy obraz fenotypowy choroby MJ. Ackerman et al. JACC 2002;39: Polimorfizmy genów kodujących ACE, aldosteron, endotelinę i czynnik martwicy guzów (TNF) mogą powodować zmiany w fenotypie HCM. Genotyp DD ACE powoduje wybitne nasilenie przerostu Arad M, Seidman JG, 2002, Hum Mol Genet

23 CZYNNIKI RYZYKA SCD w HCM DUŻE 1. nsvt w 24-godz. EKG 2. Nieprawidłowa reakcja ciśnienia w czasie wysiłku 3. SCD w wywiadach rodzinnych 4. Niewyjaśnione omdlenia 5. Przerost m. sercowego > 30mm MAŁE 1. FA 2. Niedokrwienie m. sercowego 3. Zawężanie drogi odpływu LV 4. Nosicielstwo złośliwej mutacji genowej 5. Uprawianie sportów wyczynowych

24 Wartość prognostyczna wywiadów SCD w rodzinie Petrow Dimitrow P, EHJ, 2010,31,3084

25 Wywiady rodzinne SCD potęgują znaczenie innych czynników: 1. Utraty przytomności nie związane z wysiłkiem zwykle łagodne (wazo-wagalne), gdy występują u osoby z wywiadem rodzinnym SCD ryzyko groźnych zaburzeń rytmu wzrasta 6 x 2. Nieprawidłowa reakcja ciśnienia w czasie wysiłku ma niską PPV.7,8, ale u osób z mutacją TNNT2 jest potencjalnym wskazaniem do ICD. 3. Mutacje TNNT2 mogą być groźne nawet u osób bez przerostu i zaburzeń rytmu Elliott PM, J Am Coll Cardiol 2000; Olivotto I, J Am Coll Cardiol 1999; Sadoul N, Circulation 1997

26 Relacje między genotypem i fenotypem Podwójna/potrójna mutacja sarkomerowa znacznie gorsze rokowanie Bez względu na rodzaj mutacji, ryzyko dotyczy tylko osób, u których wystąpiły objawy choroby. Current Opinion in Cardiology 2011, 26: Christiaans I, Eur Heart J, 2011;32:

27 KARDIOMIOPATIA ROZSTRZENIOWA ZWIĄZANA Z MUTACJAMI LMNA Czynniki SCD Mutacje typu splice site Uprawianie wyczynowego sportu Passoti M, JACC, 2008

28 LVNC Badanie 194 krewnych 58 kolejnych chorych z LVNC wykazało: Postać rodzinną u 67% chorych Mutację stwierdzono u 41% badanych krewnych i u 50% ze zmianami w sercu U 63 % krewnych z LVNC przebieg bezobjawowy 34% HCM lub DCM Hoedemaekers YM, Circ Cardiovasc Genet 2010; 3:

29 ARYTMOGENNA KARDIOMIOPATIA PRAWEJ KOMORY Arrhythmic risk Highest Intermediate 8-10%/year 1-2%/year? %/year Aborted SD Hemodynamically unstable sustained VT1 Syncope Hemodynamically stable sustained VT Nonsustained VT (during Holter exercise test) Severe dilatation and/or dysfunction of RV, LV or both Early onset structurally severe disease (age<35 years) ICD implantation Mandatory Individualized Lowest <1%/year Probands or relatives fulfilling Task Force criteria for ARVC/D, regardless of family history of SD or inducibility at PVS (in the absence of syncope, VT, or severe ventricular dysfunction) Unjustified

30 Stratyfikacja ryzyka w świetle badań genetycznych Choroba z Naksos - wysokie ryzyko zgonu AKPK5 - TMEM43 (Nowa Funlandia) ryzyko nagłego zgonu u mężczyzn (86%) 7-krotnie przewyższa ryzyko u kobiet Wielokrotne mutacje zwiększają ryzyko nagłego zgonu Fressart V, Europace, 2010;12: U heterozygot wyższe ryzyko niewydolności serca Bauce, Heart Rhythm, 2010;7:22-29

31 Gen NAGŁEGO ZGONU SERCOWEGO? Wywiad rodzinny nagłych zgonów sercowych jest silnym niezależnym czynnikiem ryzyka nagłego zgonu sercowego (OR 1.8) Względne ryzyko (RR) nagłego zgonu sercowego wynosi 9,4, gdy oboje rodzice zmarli nagle Paris Prospective Study I, Jouven, Circ, 1999 Friedlander, Circ, 1998

32 PODSUMOWANIE KAŻDY CHORY MA SWOJE WŁASNE RYZYKO NAGŁEGO ZGONU WYWIAD NAGŁYCH ZGONÓW W RODZINIE MA PRZEDE WSZYSTKIM WARTOŚĆ DIAGNOSTYCZNĄ I W TYM SENSIE MOŻE NAWET MIEĆ ZNACZENIE PREWENCYJNE ISTNIEJĄ GROŹNE MUTACJE, ALE SAMO NOSICIELSTWO TAKIEJ MUTACJI NIE IMPLIKUJE KONIECZNOŚCI WSZCZEPIENIA ICD

Podobne dokumenty

Testy wysiłkowe w wadach serca

XX Konferencja Szkoleniowa i XVI Międzynarodowa Konferencja Wspólna SENiT oraz ISHNE 5-8 marca 2014 roku, Kościelisko Testy wysiłkowe w wadach serca Sławomira Borowicz-Bieńkowska Katedra Rehabilitacji