Podstawy genetyki człowieka. Cechy wieloczynnikowe

Transkrypt

1 Podstawy genetyki człowieka Cechy wieloczynnikowe

2 Dziedziczenie Mendlowskie - jeden gen = jedna cecha np. allele jednego genu decydują o barwie kwiatów groszku Bardziej złożone - interakcje kilku genów Wieloczynnikowe - interakcje wielu genów i środowiska

3 Cechy wieloczynnikowe

4 Odziedziczalność Za każdy fenotyp odpowiada interakcja genotypu ze środowiskiem Odziedziczalność: proporcja zmienności fenotypowej wyjaśnianej zmiennością genetyczną w populacji badania bliźniąt monozygotyczne (MZ) vs. dizygotyczne (DZ) agregacja rodzinna częstość objawów u krewnych I stopnia przewyższa obserwowaną u dalszych krewnych i osób niespokrewnionych

5 Badania bliźniąt - przykład Wikimedia Commons

6 Agregacja rodzinna Czy prawdopodobieństwo wystąpienia cechy jest znacząco wyższe u bliskich krewnych osób mających tę cechę w stosunku do całej populacji

7 Agregacja rodzinna Choroby afektywne (ostre cykliczne zaburzenia nastroju) jednobiegunowa (epizody depresyjne) dwubiegunowa (epizody maniakalne i depresyjne)

8 Agregacja rodzinna Choroba jednobiegunowa ryzyko w populacji ~3 % (mężczyźni) ~5-9% (kobiety) krewni I stopnia osoby chorej ryzyko ~10% stosunkowo mała odziedziczalność Choroba dwubiegunowa ryzyko w populacji ~1% krewni I stopnia osoby chorej ryzyko ~ 20% istotna odziedziczalność

9 Asocjacja Nieprzypadkowe współwystępowanie czynników (alleli i fenotypów) na poziomie populacji Czy zawsze asocjacja oznacza zależność przyczynową? Czy każda asocjacja ma wartość diagnostyczną? Czy asocjacja odkrywa gen na...?

10 Asocjacja Typowe badania asocjacyjne: określony wariant danego genu zwiększa/zmniejsza ryzyko choroby X Błędne interpretacje: To nie znaczy, że każdy z tym wariantem zachoruje! To nie znaczy, że na podstawie zbadania tego wariantu można powiedzieć, że ktoś zachoruje! To nie znaczy, że mechanizm choroby w jakikolwiek sposób jest powiązany z tym genem.

11 Zesztywniające zapalenie stawów

12 Asocjacja - przykład HLA-B27 i choroby autoimmunologiczne, np. zesztywniające zapalenie stawów Chorzy Zdrowi HLA-B Ryzyko 8% HLA-B Ryzyko 0,11% test statystyczny Fishera (Fisher exact test): p Ryzyko dla całej populacji ~1%

13 Zesztywniające zapalenie stawów i HLA-B27 Jedna z najmocniejszych znanych asocjacji ryzyko wzrasta około 80x p Prawdopodobnie jest związek przyczynowy (choroba autoimmunologiczna i układ odpornościowy) Ale nadal posiadanie allelu HLA-B27 nie oznacza, że choroba na pewno wystąpi (wystąpi u ~8% ludzi z HLA-B27)

14 Geny na...?

15 A w rzeczywistości... Ryzyko u posiadaczy wariantu wzrasta z ~2% (w populacji) do ~4,5% (posiadający wariant) >95% posiadających wariant nie zachoruje

16 Dla porównania HLA-B27 i choroby autoimmunologiczne, np. zesztywniające zapalenie stawów Chorzy Zdrowi HLA-B Ryzyko 8% HLA-B Ryzyko 0,11% Ryzyko dla całej populacji ~1% test statystyczny Fishera (Fisher exact test): 90 p OR = =

17 Interpretacje Ryzyko wzrasta trzykrotnie, ryzyko wzrasta o 200% Z 30% do 90% - ważne Z 0,1% do 0,3% -????

18 news.bbc.co.uk/2/hi/uk_news/magazine/ stm

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29 Ważne!! Asocjacja to nie jest gen na...! Czynnik ryzyka nie ma zwykle znaczenia diagnostycznego Zależnie od częstości w populacji (dla rzadkich mniej) Może być przydatny w diagnostyce różnicowej Zawsze należy analizować asocjację na tle ogólnego ryzyka w populacji, jakie są wartości bezwzględne

30

31 Choroby serca?

32 Choroby serca? Lilian Thuram choruje na rodzinną kardiomiopatię rozstrzeniową Forma rodzinna (genetyczna) ~50% wszystkich przypadków KR Obszar na chromosomie 9 - jeden z kilku powiązanych z chorobą Częstość KR: 1/2500 osób Taylor i wsp. Orphanet Journal of Rare Diseases :27 DOI: /

33 Choroby serca? Test chr.9 wykrywa jeden z kilku genów stosunkowo rzadkiej genetycznej choroby serca Wiązanie go z zawałem (zupełnie inna choroba) i innymi częstymi chorobami serca -????

34 Asocjacje i geny na Bardzo wiele doniesień typu odkryto gen odpowiedzialny za w rzeczywistości dotyczy asocjacji Wiele testów predyspozycji genetycznych opiera się na badaniach asocjacyjnych Ich wartość może być wątpliwa Asocjacja nie oznacza wynikania

35 O korelacji i wynikaniu

36 O korelacji i przyczynowości Populacja okolic Oldenburga, , za Richard F. Mould Introductory Medical Statistics

37 O korelacji i przyczynowości

38 O korelacji i przyczynowości

39 Asocjacje mogą być zwodne Allel 3A4 cytochromu P450 (CYP3A) i rak prostaty (bardziej zaawansowana postać w momencie diagnozy) CYP3A może w pływać na tempo hydroksylowania testosteronu - związek przyczynowy? Nie ma wpływu allelu 3A4 na kinetykę metabolizmu testosteronu Allel 3A4 częściej występuje u ludzi pochodzenia afrykańskiego (Afroamerykanie), niż europejskiego Podobne korelacje dla raka prostaty dla innych alleli częstszych w populacji afrykańskiej Bardziej zaawansowany rak prostaty u Afroamerykanów (przyczyny społeczne)?

40 Paradoks Simpsona - przykład Prosty przykład: uniwersytet powinien faworyzować kobiety przy przyjmowaniu na studia doktoranckie: Mężczyźni Kobiety Historia 1/5 (20%) 2/8 (25%) Geografia 6/8 (75%) 4/5 (80%) Razem 7/13 (54%) 6/13 (46%)

41 Przykład medyczny Porównywano dwie terapie kamieni nerkowych Terapia A Terapia B 78 % (273/350) 83% (289/350) Ale: Terapia A Terapia B Małe kamienie 93% (81/87) 87% (234/270) Duże kamienie 73% (192/263) 69% (55/80) Razem 78 % (273/350) 83% (289/350) Terapię A częściej stosowano u pacjentów z dużymi kamieniami, które trudniej się leczy.

42 Luka odziedziczalności Missing heritability Klasyczne badania wykazują znaczną odziedziczalność wielu cech wieloczynnikowych Badania asocjacyjne wykazują jedynie niewielki wzrost prawdopodobieństwa dla danego polimorfizmu (np. badania asocjacji tłumaczą tylko 5% różnic wzrostu) Za odziedziczalność złożonych cech wieloczynnikowych odpowiadają interakcje genetyczne wielu polimorfizmów, w tym rzadkich

43 Genom i wzrost Na zróżnicowanie wzrostu człowieka wpływają warianty ponad 150 genów GIANT (Genetic Investigation of Anthropometric Traits), Lango et al. Nature (7317):832-8.

44 Różnorodność genetyczna człowieka Projekt 1000 genomów poszukiwanie różnic w genomach różnych ludzi (2500 osób) Wstępne dane (2012): 38 mln. miejsc zmiennych (SNP) 1,4 mln. indeli > większych delecji Więcej nukleotydów, niż w całym genomie drożdży

45 Projekt 1000 genomów

46 Podsumowanie Większość cech zmienności prawidłowej i częstych chorób człowieka to cechy wieloczynnikowe Badanie pojedynczych genów nie pozwala na przewidywanie fenotypu takich cech Genetyka dobrze opisuje i przewiduje dziedziczenie cech jednogenowych Nie ma dobrego opisu teoretycznego pozwalającego na przewidywanie dla cech wieloczynnikowych - wyzwanie na kolejne stulecia

47 Biologia systemów - wyzwanie