Liverpool, UK 19-22, Oct2013 The 18th ESGO International Meeting

Transkrypt

1 HOT TOPICS 2014 W GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ WARSZAWA, 01 marzec 2014 r. NOWOTWORY TRZONU MACICY Liverpool, UK 19-22, Oct2013 The 18th ESGO International Meeting Paweł Knapp Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Klinika afiliowana do Gynecologic Oncology Group przy University of California, Irvine, USA

2 The 18th ESGO International Meeting State of the Art: Endometrial Cancer Monday, October 21, 2013 J. A. Green (United Kongdom) P. Zola (Italy) E. Piovano(Italy) G. McClauggage(Ireland) Pathology Molecular characterisation Treatment Surgery Lymph Nodes Radiotherapy

3 Etiopatogeneza raka endometrium Typ I t. endometrioidalny (70-80%) przed- i okołomenapauzalny estrogenozależny rozwój na podłożu rozrostu endometrium, wzrost powolny mut. PTEN, Ki-RAS, CTNNB1, niestabilność mikrosatelitarna (-) genu MLH1 nadekspresja genów FMS, ERBB1, ERBB2, MYC niski stopień złośliwości guza otyłość, nadciśnienie, cukrzyca Typ II t. surowiczy, jasnokomórkowy, niezróżnicowane (20-30%) pomenopauzalny często bez stadium przedinwazyjnego, agresywny wzrost mutacja genu p53 wysoki stopień złośliwości guza

4 Rak endometrium low-grade T typ endometrioidalny OS PFS good Typ surowiczy Typ jasnokomórkowy Mięsakorak Typ endometrioidalny G3 OS PFS good

5 Proces karcinogenezy rola wielogenowych mutacji w procesie nowotworzenia Indukcja czynników naprawczych Łącznie ponad 9000 publikacji komórka (-) (+) Mutacje punktowe, chromosomalne APOPTOZA (-) Niekontrolowany proces proliferacji komórkowej Zaburzony mechanizm różnicowania komórkowego Proces neoangiogenezy RAK

6 Indukcja karcinogenezy Ocena statusu metabolicznego schorzenia Elementy modulujące i transformujące informację międzykomórkową Glukoza, kwasy tłuszczowe główne źródło energetyczne w komórce Potencjał proliferacyjny komórki nowotworowej Zwiększony wydatek energetyczny GUZ wysoki Przezbłonowy transport modulowany przez specyficzne białka wskaźnik glikolizy GLUT 1 4 FATP1-6 Fatty Acid Transport Proteins FABPpm- Plasma Membrane Associated Fatty Acid Binding Protein FAT/CD36 Fatty Acid Translocase

7 METABOLOMIKA Ceramidy PPAR funkcja antyproliferacyjna - indukcja apoptozy - zahamowanie cyklu komórkowego - indukcja procesu starzenia się komórki wpływ na telomerazę (-) telomerów w ubikwitynozależnym mechanizmie aktywacji genów c-myc-, Sp1/Sp3 (+) ekspresje RB, p53, cyklinozależny mechanizm indukcji apoptozy przez Bcl-2, kaspazy, proteazy Geny supresorowe guza Lipidowy inhibitor wzrostu masy guza Sfingozyno-1-fosforan (S-1-P) udział w procesach transformacyjnych - proliferacja nowotworowa - neoangiogeneza - hamowanie apoptozy - funkcja immunosupresyjna - indukcja procesów zapalnych

8 Analogi sfingolipidów Ceramidy + - Sfingozyno-1-P p/ciała monoklonalne anty-s-1-p RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA CHEMOPREWENCJA Model doświadczalny Rak endometrium Dane naukowe Zmniejszenie masy guza Udział analogów sfingolipidów w terapii nowotworów

9 Egzogenne ligandy Thiazolidynediony: Rosglitazone Pioglitazone Agoniści PPARγ Proapoptotyczne Antyproliferacyjne Pobudznie różnicowania komórkowego Hamowanie angiogenezy { CHEMOPREWENCJA Model doświadczalny Rak endometrium Dane naukowe Zmniejszenie masy guza Udział PPAR w terapii nowotworów

10 INDYWIDUALIZACJA TERAPII PI3K/PTEN/AKT/mTOR FGFR2 (Fibroblast Growth Factor Receptor 2) EGFR HER2 Aromataza COX-2 - nawrotowe postacie raka endometrium - Everolimus and Letrozole in Women with Previously Treated Reccurent Endometrial Cancer: A Multiinstitutional Phase II Clinical Trial B. Slomovitz et al., USA

11 Inhibitory mtor (ang.: Rapalogs) Immunosupresory makrolidowe Silne działanie antyproliferacyjne Sirolimus Tensirolimus Everolimus Ridaforolimus Rak endometium - Postać zaawansowana - Nawrót Terapia monorapalogiem Średni czas stabilizacji choroby 9.7m-ca + Chemioterapia Hormonoterapia Ridaforolimus (n=114) Choroba stabilna miesiąca PFS 3.9m v. 1.9 (t. hormonalna) [HR] 0.53; 95% CI , p=0.008

12 Porównanie dwóch technik operacyjnych: laparoskopii oraz techniki w leczeniu raka endometrium 6 ośrodków gin.-onkol leczonych pacjentek ( ): 403 laparoskopowo 609 chirurgia klasyczna Analiza retrospektywna: 1. h-p: Ca endo. 2. H+BSO peritonel. washing 3. i/lub PLND; i/lub PALND Analiza wielowariantowa P. Zola (Italy) E. Piovano(Italy)

13 Wiek: śred. 53 v. 58 BMI: 27.4 v [kg/m 2 ] p<0.05 trend Wyższe stopnie klinicznego zaawansowania był znamiennie częściej operowane technika klasyczną 403 laparoskopie 350 (86.8%) ukończonych procedur 53 (13.2%) konwersje Limfadenektomia: miedniczna 47.6% v. 51.2% paraaortalna 10.2% v. 10.5%

14

15 NS p=0.378 NS NS

16 Częstsze lokalne wznowy po Zabiegach klasycznych strach przed niedostatecznością zabiegu laparoskopowego p< znamiennie częściej w grupie po zabiegach laparoskopowych p< znamiennie częściej w grupie po zabiegach chirurgii klasycznej

17 Laparoskopia winna być metodą z wyboru w leczeniu I i II stopnia klinicznego zaawansowania raka endometrium Potwierdzono skuteczność i zasadność tej metody w leczeniu raka błony śluzowej macicy

18 4 główne zmiany

19 The Increasing Credibility of Sentinel Node Mapping(SLN) in Endometrial Cancer Staging N. Abu-Rastum, USA Czy zasadne jest wykonanie limfadenektomii w stagingu raka endometrium? Nie, jeśli usuwamy 20, 30, 40 węzłów i wszystkie są negatywne Zasadność tej procedury to znalezienie choroby przerzutowej: LN(+) Fakt ten uzależniony jest od tego co robimy na sali operacyjnej oraz jak histopatolodzy oceniają węzły chłonne Ifyouwant10lymphnodesI llgiveyou10lymphnodes Dr.R.J.Zaino N. Abu-Rastum, USA, 2012, 2013

20 Algorytm chirurgiczny oceny SLN w raku endometrium Ocena otrzewnej jamy brzusznej & surowicówki narządów & washing Ocena struktur pozaotrzewnowych Usunięcie SLN Jakiekolwiek podejrzane węzły chłonne winny być usunięte niezależnie od mapowania Jeśli brak wyznakowanych węzłów chłonnych po jednej stronie miednicy, wykonać całkowite usunięcie węzłów chłonnych Usunięcie węzłów chłonnych paraaortalnych w zależności od ich stanu klinicznego

21 Todo Y, Kato H, Kaneuchi M at al. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet, 2010; 375: znaczący wzrost przeżyć 5-letnich wynikający z wykonanej limfadenektomii paraaortalnej u pacjentek ze średnim i wysokim ryzykiem nawrotów choroby. stopień histologicznego zróżnicowania (G) głębokie naciekanie mięśnia macicy (>50% grubości) zajęcie przestrzeni limfatycznych poza guzem naciekanie nowotworu poza mięsień macicy WIEK 1. Czas do wystąpienia progresji (PFS) 2. Całkowity czas przeżyć (5-cio i 10-cio letnich)

22 GOG (Gynecology Oncology Group): PORTEC-1 study- Postoperative Radiation Therapy for Endometrial Carcinoma a multicenter randomised phase III trial comparing external beam radiation and vaginal brachytherapy(lancet 2004) ocena wpływu pooperacyjnej radioterapii na kontrolę miejscową nowotworu i przeżycia chorych w stopniu I FIGO (tylko hysterektomia) Radioterapia pooperacyjna zmniejsza ryzyko wznów miejscowych, nie ma jednak wpływu na przeżycia całkowite winna być rozważana tylko u pacjentek z wysokim ryzykiem nawrotu choroby: 1. Wiek>60 lat 2. Cecha G1, G2 przy głębokim naciekaniu mięśniówki macicy lub G3 przy nacieku powierzchownym

23 ASTEC study A Study in the Treatment of Endometrial Cancer (Lancet 2009) Hysterektomia + limfadenektomia miednicy mniejszej + RT Italian Study Group (Panici i wsp.) Hysterektomia + limfadenektomia miednicy mniejszej + ParaA + RT limfadenektomia paraaortalna nie wpływa na całkowite ryzyko wznowy oraz limfadenektomia paraaortalna nie wpływa na całkowite ryzyko wznowy oraz całkowite przeżycie limfadenektomia paraaortalna nie powinna być rutynowo rekomendowana w badaniu ASTEC nie uzyskano jednak trendu czasowego

24 Kryteria odstąpienia od limfadenektomii miednicy mniejszej oraz paraaortalnej w raka błony śluzowej macicy: typ: endometrioides G1 [LN(+) 5%], G2 [LN(+) 23%] FIGO Ia

25 G stopień zróżnicowania histologicznego 0cena głębokości naciekania mięśnia macicy podczas badania śródoperacyjnego W guzach histologicznych innych niż postać endometrioidalna: omentektomia, appendektomia, biopsja otrzewnej Konieczność usunięcia węzłów chłonnych miednicy oraz paraaortalnych jako ocena klinicznego stopnia zaawansowania wg FIGO (FIGO IIIc1, IIIc2)

26 The Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG 2014) - Badanie II fazy: Docetaxel v. Cisplatin; Docetaxel v. Carboplatin; paclitaxel v. Carboplatin The European Organisation for Research and Treatment of Cancer and Nordic Society of Gynecological Oncology GOG 249 badanie porównujące wyniki teleterapii miednicy mniejszej oraz leczenia skojarzonego brachyterapią + Cisplatin-Paclitaxel u pacjentek high-intermediate-risk EC PORTEC-3 (?) GOG GynOncol125 (2012) ; TAP v. TC (7 kursów) PFS (median TC v. TAP, 14 v. 14m.; HR=1.03) OS (median TC v. TAP, 32 v. 38m.; HR=1.01)