(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/51 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4245 ( ) C07D 271/08 ( ) C07D 413/12 ( ) C07D 413/14 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/04 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/05 (73) Uprawniony z patentu: Incyte Corporation, Wilmington, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ANDREW P. COMBS, Kennett Square, US EDDY W. YUE, Landenberg, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak KANCELARIA PATENTOWA KULIKOWSKA & KULIKOWSKI SP.J. SKR. POCZT Warszawa 12 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 23044/PE/13 EP B1 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Wynalazek dotyczy modulatorów 2,3-dioksygenazy indoloaminy (IDO), kompozycji i sposobów farmaceutycznych obejmujących te modulatory. TŁO WYNALAZKU [0002] Tryptofan (Trp) jest podstawowym aminokwasem koniecznym do biosyntezy białek, niacyny i neurotransmitera: 5-hydroksytryptaminy (serotoniny). Enzym 2,3-dioksygenaza indoloaminy (równieŝ znany jako INDO lub IDO) katalizuje pierwszy i ograniczający szybkość reakcji etap w procesie rozkładu L-tryptofanu do N-formylo-kynureniny. Znaczne obniŝenie poziomu (wyczerpanie) Trp wynikające z aktywności IDO jest głównym mechanizmem antybakteryjnym efektora indukowanego interferonem gamma (IFN-γ) w komórkach ludzkich. Stymulacja IFN-γ indukuje aktywację IDO, co prowadzi do znacznego obniŝenia poziomu Trp, i w ten sposób następuje powstrzymanie wzrostu wewnątrzkomórkowych patogenów zaleŝnych od Trp, takich jak Toksoplasma gondii i Chlamydia trachomatis. Aktywność IDO ma równieŝ wpływ na właściwości antyproliferacyjne wielu komórek nowotworowych, a indukcję IDO zaobserwowano in vivo podczas odrzucenia alogenicznych guzów, co wskazuje na moŝliwą rolę tego enzymu w procesie odrzucenia nowotworu (Daubener, i wsp., 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: , Taylor i wsp., 1991, FASEB J., 5: ).

3 2 [0003] Zaobserwowano, Ŝe komórki HeLa hodowane wspólnie z limfocytami krwi obwodowej (PBL) rozwijają fenotyp charkteryzujący się osłabioną odpowiedzią immunologiczną w wyniku regulacji w górę aktywności IDO. UwaŜa się, Ŝe zmniejszenie proliferacji PBL w wyniku traktowania interleukiną-2 (IL2), było wynikiem IDO wydzielanej przez komórki nowotworowe, w odpowiedzi na wydzielanie IFNG przez komórki PBL. Efekt ten został odwrócony przez działanie 1- metylo-tryptofanem (IMT), specyficznym inhibitorem IDO. Zaproponowano, Ŝe aktywność IDO w komórkach nowotworowych moŝe słuŝyć upośledzaniu odpowiedzi przeciwnowotworowych (Logan, i wsp., 2002, Immunology, 105: ). [0004] Ostatnio wiele uwagi skierowano na immunoregulatorową rolę znacznego obniŝenia poziomu Trp. Kilka linii dowodów sugeruje, Ŝe IDO jest zaangaŝowana w indukcji tolerancji immunologicznej. Badania ciąŝy u ssaków, odporności na nowotwór, przewlekłych infekcji i chorób autoimmunologicznych wykazały, Ŝe komórki, w których zachodzi ekspresja IDO mogą tłumić odpowiedzi limfocytów T i wzmacniać tolerancję. Przyspieszony katabolizm Trp zaobserwowano w chorobach i zaburzeniach związanych z immunologiczną aktywacją komórkową, taką jaka występuje w zakaŝeniach, nowotworach złośliwych, chorobach autoimmunizacyjnych i AIDS, a takŝe podczas ciąŝy. Na przykład, zaobserwowano w chorobach autoimmunologicznych zwiększenie stęŝenia IFN i podwyŝszony poziom metabolitów TRP w moczu; postuluje się, Ŝe ogólnoustrojowe lub lokalne zuboŝenie Trp występujące w chorobach autoimmunologicznych moŝe być związane z degeneracją i objawami wyniszczenia w tych chorobach. Na poparcie tej hipotezy, obserwowano wysokie poziomy IDO w komórkach wyizolowanych z mazi stawowej

4 3 z artretycznych stawów. Interferony są równieŝ podwyŝszone u pacjentów zakaŝonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) a zwiększone poziomy IFN są związane z pogorszeniem rokowania. Tak więc zaproponowano, Ŝe IDO jest przewlekle indukowana w zakaŝeniu HIV, i jest jeszcze bardziej zwiększona w wyniku infekcji oportunistycznych, i Ŝe przewlekła utrata Trp inicjuje mechanizmy odpowiedzialne za kacheksje, otępienie i biegunkę, i ewentualnie immunosupresję u pacjentów z AIDS (Brown i in., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294:425-35). W związku z tym, Ŝe ostatnio wykazano, Ŝe hamowanie IDO moŝe zwiększyć ilość limfocytów T specyficznie skierowanych przeciwko wirusowi i, równocześnie, zmniejszyć liczbę makrofagów zakaŝonych wirusem w mysim modelu HIV (Portula i wsp., 2005, Blood, 106: ). [0005] UwaŜa się, Ŝe IDO odgrywa rolę w procesach immunosupresyjnych, które zapobiegają odrzuceniu płodu w łonie matki. Ponad 40 lat temu stwierdzono, Ŝe przeciwnie do przewidywań genetycznie odmienny płód ssaków podczas ciąŝy jest zdolny do przeŝycia, pomimo zaobserowanch procesów immunologicznych zachodzących przy transplantacji tkanek (Medawar 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: ). Nie moŝna w pełni wytłumaczyć przeŝycia przeszczepionego płodu anatomicznym oddzieleniem płodu od matki i niedojrzałością antygenową płodu. Ostatnio uwaga skupiła się na tolerancji immunologicznej u matki. PoniewaŜ IDO ulega ekspresji w ludzkich komórkach syncytiotrofoblastycznych i układowe stęŝenie tryptofanu spada podczas normalnej ciąŝy, wysunięto hipotezę, Ŝe ekspresja IDO na połączeniu ciała matki i płodu jest konieczna w celu zapobiegania odrzuceniu immunologicznemu płodowych przeszczepów. Aby sprawdzić tę

5 4 hipotezę, cięŝarne myszy (mające syngeniczne lub allogeniczne płody) były poddane działaniu 1MT, i zaobserwowano szybkie, indukowane przez limfocyty T odrzucenie wszystkich allogenicznych zarodków. Tak więc, przez katabolizowanie tryptofanu zarodek ssaków wydaje się hamować aktywność limfocytów T i broni się przed odrzuceniem, a blokowanie katabolizmu tryptofanu podczas mysiej ciąŝy umoŝliwia limfocytom T prowokowanie odrzucenia przez matkę przeszczepionego płodu (Munn, i wsp., 1998, Science 281:1191-3). [0006] Dalsze dowody na mechanizm osłabienia odpowiedzi immunologicznej na guza, oparty na degradacji tryptofanu przez IDO, pochodzą z obserwacji, Ŝe w większości ludzkich nowotworów IDO ulega konstytutywnej ekspresji, i Ŝe ekspresja IDO w immunogennych komórkach nowotworowych myszy zapobiega ich odrzuceniu przez wcześniej immunizowane myszy. Efektowi temu towarzyszy brak akumulacji specyficznych limfocytów T w miejscu guza i moŝe on być częściowo odwrócony przez ogólnoustrojowe leczenie myszy inhibitorem IDO, przy braku zauwaŝalnej toksyczności. Tak więc zaproponowano, Ŝe skuteczność szczepienia terapeutycznego u chorych na raka moŝe być poprawiona przez jednoczesne podawanie inhibitora IDO (Uyttenhove i wsp., 2003, Nature Med., 9:1269/74). Wykazano równieŝ, Ŝe inhibitor IDO, 1-MT, moŝe działać synergicznie ze środkami chemoterapeutycznmi prowadząc do ograniczenia wzrostu guza u myszy, co sugeruje, Ŝe hamowanie IDO moŝe równieŝ wzmacniać aktywność przeciwnowotworową konwencjonalnych terapii cytotoksycznych (Muller i in. 2005, Nature Med, 11:312-9).

6 5 [0007] Jednym z mechanizmów przyczyniających się do braku odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzom moŝe być prezentacja antygenów nowotworowych przez indukujących tolerancję gospodarzy APC. Podgrupę komórek prezentujących antygen (APC), w których zachodzi ekspresja ludzkich IDO i w których zachodzi koekspresja CD123 (IL3RA) i CCR6, opisano równieŝ jako hamującą proliferację limfocytów T. Zarówno dojrzałe jak i niedojrzałe CD123-dodatnie komórki dendrytyczne tłumiły aktywność limfocytów T, i ta aktywność hamująca IDO była blokowana przez 1MT (Munn, i wsp., 2002, Science 297: ). Wykazano równieŝ, Ŝe mysie węzły chłonne drenujące nowotwór (TDLNs) zawierają podzbiór plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych (PDC), w których zachodzi konstytutywnie ekspresja IDO na poziomie immunosupresyjnym. Pomimo, Ŝe obecnych jest tylko 0,5% komórek z węzłów chłonnych, in vitro, to te pdc silnie tłumiły odpowiedzi limfocytów T na antygeny prezentowane przez same pdc, jak równieŝ, w sposób dominujący, tłumiły odpowiedzi limfocytów T na pochodzące z zewnątrz antygeny prezentowane przez niesupresyjne APC. W obrębie populacji pdcs większość funkcjonalnej aktywności supresorowej zachodzącej za pośrednictwem IDO była rozdzielana przez nową podgrupę komórek pdcs, w których zachodzi koekspresja markera CD19 z linii B. Tak więc, przyjęto hipotezę, Ŝe supresja w TDLNs przez pdcs, w której pośredniczy IDO, tworzy lokalne mikrośrodowisko, które silnie tłumi odpowiedzi przeciwnowotworowe limfocytów T gospodarza (Munn, i wsp., 2004, J. Clin. Invest., 114 (2):280-90). [0008] IDO powoduje rozkład reszty indolowej tryptofanu, serotoniny i melatoniny, i inicjuje produkcję neuroaktywnych

7 6 i immunoregulacyjnych metabolitów, zwanych pod wspólną nazwą kynureniny. W wyniku wyczerpywania lokalnego tryptofanu i zwiększenia poziomów proapoptotycznych kynurenin, IDO, której ekspresja zachodzi w komórkach dendrytycznych (DC) moŝe znacznie wpłynąć na proliferację i przeŝycie limfocytów T. Indukcja IDO w DC moŝe być zatem wspólnym mechanizmem tolerancji braku tryptofanu kierowanym przez regulatorowe limfocyty T. PoniewaŜ moŝna się spodziewać, Ŝe takie indukujące tolerancję odpowiedzi będą działać w róŝnych fizjopatologicznych warunkach, metabolizm tryptofanu i produkcja kinurenin moŝe stanowić kluczowe połączenie pomiędzy układem immunologicznym a nerwowym (Grohmann, i wsp., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8). W stanach stałej aktywacji immunologicznej, dostępność surowicy wolnej od Trp jest zmniejszona, a w konsekwencji zmniejszenia produkcji serotoniny, mogą być równieŝ zmienione funkcje serotoninergiczne (Wirleitner, i wsp., 2003, Curr. Med. Chem., 10: ). [0009] Co ciekawe zaobserwowano, Ŝe podawanie interferonu α wywołuje neuropsychiatryczne skutki uboczne, takie jak objawy depresyjne i zmiany w funkcjach poznawczych. Do tych objawów moŝe przyczynić się bezpośrednie działanie na neuroprzekaźnictwo serotonergiczne. Ponadto, poniewaŝ aktywacja IDO prowadzi do obniŝonych poziomów tryptofanu, prekursora serotoniny (5-HT), IDO moŝe odgrywać rolę w tych niepoŝądanych neuropsychiatrycznych działaniach ubocznych w wyniku obniŝenia poziomu ogólnej syntezy 5-HT. Ponadto metabolity kinurenin, takie jak 3-hydroksy-kinurenina (3-OH- KYN) i kwas chinolinowy (QUIN) mają toksyczny wpływ na funkcjonowanie mózgu. 3-OH-KYN jest w zdolna do wytworzenia

8 7 stresu oksydacyjnego przez zwiększenie produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) i QUIN moŝe spowodować nadmierną stymulację N-metylo-D-asparaginowych receptorów (NMDA) hipokampa, co prowadzi do apoptozy i atrofii hipokampa. Zarówno nadprodukcja ROS jak i atrofia hipokampa spowodowane przez nadmierną stymulację NMDA były łączone z depresją (Wichers i Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci., 29:11-17). Zatem aktywność IDO moŝe odgrywać rolę w depresji. [0010] Małocząsteczkowe inhibitory IDO są opracowywane w celu leczenia lub zapobiegania chorób związanych z IDO, takich jak te opisane powyŝej. Na przykład, w zgłoszeniu PCT nr WO 99/29310 opisano sposoby metody zmiany odporności, w której pośredniczą limfocyty T, obejmujące zmiany lokalnych zewnątrzkomórkowych stęŝeń tryptofanu i metabolitów tryptofanu stosując inhibitor IDO taki jak 1-metylo-DLtryptofan, p-(3-benzofuranylo)-dl-alaninę, p-[3- benzo(b)tienylo]-dl-alaninę i 6-nitro-L-typtofan) (Munn, 1999). W WO 03/087347, jak równieŝ w opublikowanym patencie europejskim opisano metody wytwarzania komórek prezentujących antygen do poprawy lub zmniejszenia tolerancji limfocytów T (Munn, 2003). Związki wykazujące aktywność hamującą indoloamino-2,3-dioksygenazę (IDO) są ponadto przedstawione w WO 2004/094409, a zgłoszenie patentowe US 2004/ dotyczy metody leczenia pacjenta z rakiem lub zakaŝeniem przez podawanie inhibitora indoloamino-2,3- dioksygenazy w kombinacji z innymi sposobami leczenia. [0011] W świetle danych eksperymentalnych wskazujących na rolę IDO w immunosupresji, oporności na nowotwór i/lub odrzuceniu, przewlekłych infekcjach, zakaŝeniu HIV, AIDS (obejmującym objawy zakaŝenia tym wirusem, takie jak

9 8 wyniszczenie, otępienie i biegunka), chorobach lub zaburzeniach autoimmunologicznych (takich jak reumatoidalne zapalenie stawów), tolerancji immunologicznej i zapobieganiu odrzuceniu płodu w macicy, poszukuje się środków terapeutycznych zapewniających supresję degradacji tryptofanu przez hamowanie aktywności IDO. Inhibitory IDO moŝna stosować do aktywacji limfocytów T i dlatego wzmacniać aktywację limfocytów T, gdy limfocyty T ulegają supresji w wyniku ciąŝy lub nowotworzenia z przerzutami, lub działania wirusa takiego jak HIV. Hamowanie IDO moŝe być równieŝ waŝną strategią w leczeniu pacjentów z chorobami lub zaburzeniami neurologicznymi lub neuropsychiatrycznymi, takimi jak depresja. Związki, kompozycje i sposoby tu opisane pomagają zaspokajać bieŝące zapotrzebowanie na modulatory IDO. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0012] Przedmiotem wynalazku są, inter alia, związki o wzorze I: lub farmaceutycznie dopuszczalne postacie soli lub proleki tych związków. [0013] Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze:

10 9 lub farmaceutycznie dopuszczalne postacie soli tych związków. [0014] Przedmiotem wynalazku są ponadto kompozycje zawierające związek według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. [0015] Przedmiotem wynalazku są ponadto sposoby modulowania aktywności IDO ex vivo obejmujące kontaktowanie z IDO związku według wynalazku. [0016] Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek według wynalazku sposoby leczenia chorób związanych z IDO, obejmujących, na przykład, nowotwór, infekcję wirusową, depresję, chorobę neurodegeneracyjną, uraz, związaną z wiekiem zaćmę, odrzucenie przeszczepionego organu, lub chorobę autoimmunologiczną. [0017] Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek według wynalazku do zastosowania w sposobach zmieniania zewnątrzkomórkowych poziomów tryptofanu u ssaka, obejmujących podawanie ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze L [0018] Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek według wynalazku do zastosowania w sposobach hamowania immunosupresji u pacjenta, takiej jak immunosupresji w której pośredniczy IDO, obejmujących podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze L [0019] Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek według wynalazku, lub jego sól, do zastosowania w terapii.

11 10 [0020] Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek według wynalazku, lub sól jego proleku, do zastosowania w wytwarzaniu leku do stosowania w terapii. SZCZEGÓŁOWY OPIS [0021] Przedmiotem wynalazku są, inter alia, związki o wzorze: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym: W, X 1, i X 2 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej (CR a R b ) t, (CR a R b ) u O(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(O)(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(O)NR c (CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(O)O(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(S)(CR a R b ) u, (CR a R b ) u C(S)NR c (CR a R b ) v, (CR a R b ) u S(O)(CR a R b ) v, (CR a R b ) u S(O)NR c (CR a R b ) v, (CR a R b ) u S(O) 2 (CR a R b ) v, (CR a R b ) u S(O) 2 NR c (CR a R b ) v, (CR a R b ) u NR c (CR a R b ) v, i (CR a R b ) u C(=NR d )NR c (CR a R b ) v ; R 2 oznacza H, C 1-6 alkil, lub C 3-7 cykloalkil; R 3a i R 5a są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, i heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 1, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R b1,

12 11 NR g1 C(=NR i )NR g1 R b1, P(R fl ) 2, p(or e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R b1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; R 3b oznacza aryl lub heteroaryl, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1 i S(O) 2 NR g1 R h1 ; R 5b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkilo, gdzie ten C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil kaŝdy jest ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; Cy 1 i Cy 2 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej aryl, heteroaryl, cykloalkil, i heterocykloalkil, z których kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-4 alkil, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, CN, NO 2, OR e3, SR e3, C(O)R f3, C(O)NR g3 R h3, C(O)OR e3, OC(O)R f3, OC(O)NR g3 R b3, NR g3 R h3, NR g3 C(O)R h3, NR g3 C(O)OR e3, C(=NR i )NR g1 R h1,

13 12 NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f3 ) 2, P(OR e3 ) 2, P(O)R e3 R f3, P(O)OR e3 OR f3, S(O)R f3, S(O)NR g R h3, S(O) 2 R f3, i S(O) 2 NR g3 R h3 ; R a i R b są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil, heterocykloalkiloalkil, CN, NO 2, OR e4, SR e4, C(O)R f4, C(O)NR g4 R h4, C(O)OR e4, OC(O)R f4, OC(O)NR g4 R h4, NR g4 R h4, NR g4 C(O)R h4, NR g4 C(O)OR e4, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f4 ) 2, P(OR e4 ) 2, P(O)R e4 R f4, P(O)OR e4 OR f4, S(O)R f4, S(O)NR g4 R h4, S(O) 2 R f4, i S(O) 2 NR g4 R h4 ; R c oznacza H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, lub cykloalkiloalkil; R d oznacza H, OR d1, CN lub NO 2 ; R d1 oznacza H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, lub cykloalkiloalkil; R e1, R e3, i R e4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, (C 1-6 alkoksy)-c 1-6 alkil, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil i heterocykloalkiloalkil; R f1, R f3, i R f4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl i heterocykloalkil; R g1, R g3, i R g4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, i cykloalkiloalkil;

14 13 R h1, R h3, i R h4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, i cykloalkiloalkil; lub R g1 i R h1 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; lub R g3 i R h3 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; lub R g4 i R h4 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; R i oznacza H, CN, lub NO 2 ; a oznacza 0 lub 1; b oznacza 0 lub 1; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; u oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz v oznacza 0, 1, 2, 3,4, 5 lub 6 r oznacza 0 lub 1; s oznacza 0 lub 1; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; u oznacza 0,1, 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz v oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. [0022] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, gdy pierścień A oznacza R 2 oznacza H; -(Y 1 ) q -(R 4a ) r -(Y 2 ) s -R 4b oznacza H oraz

15 14 -(X 1 ) m -(R 5a ) a -(X 2 ) p -R 5b oznacza H; to -(R 3a ) a -(W)-R 3b oznacza grupę inną niŝ: i) fenyl, 4-jodofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2,5-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2-metoksyfenyl lub 2-dimetyloamino-5- nitrofenyl; ii) -CH 2 CH 2 NR x R y, gdzie kaŝdy R x i R y oznacza, niezaleŝnie, H, etyl, -C(O)-oksadiazol ewentualnie podstawiony przez grupę aminową lub fenyl ewentualnie mający przynajmniej jeden podstawnik który jest grupą nitrową; lub iii) C 1-3 alkil, -C(O)-(C 1-4 fluorowcoalkil), naftyl lub benzyl. [0023] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, gdy pierścień A oznacza fenyl mający przynajmniej dwa podstawniki, które są grupą metylową; -(Y 1 ) q -(R 4a ) r -(Y 2 ) s -R 4b oznacza H oraz -(X 1 ) m -(R 5a ) n- (X 2 ) p -R 5b oznacza H; to -(R 3a ) a -(W)-R 3b jest grupą inną niŝ niepodstawiony fenyl. [0024] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, gdy pierścień A oznacza fenyl mający przynajmniej jeden podstawnik, który jest grupą nitrową; -(Y 1 ) q -(R 4a ) r -(Y 2 ) s -R 4b oznacza H oraz -(X 1 ) m -(R 5a ) n -(X 2 ) p -R 5b oznacza H; to -(R 3a ) a -(W)-R 3b jest grupą inną niŝ pirazolil podstawiony przez C 1-4 alkil. [0025] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, gdy pierścień A oznacza

16 15 R 2 oznacza H; -(Y 1 ) q -(R 4a ) r -(Y 2 ) t -R 4b oznacza H oraz -(X 1 ) m -(R 5a ) n -(X 2 ) p -R 5b oznacza H; to -(R 3a ) a -(W)-R 3b jest grupą inną niŝ: i) fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-4 alkil, i C 1-4 alkoksy; ii) -CH 2 CH 2 NR x R y, gdzie kaŝdy R x i R y oznacza, niezaleŝnie, H, C 1-4 alkil, -C(O)-heteroaryl ewentualnie podstawiony przez grupę aminową, lub fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy nitrowe lub 1 lub 2 fluorowiec lub iii) C 1-4 alkil, -C(O)-(C 1-4 fluorowcoalkil), naftyl, lub benzyl. [0026] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, gdy r oznacza 0, to suma q i s wynosi 0 lub 1. [0027] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, gdy n oznacza 0; to suma m i p wynosi 0 lub 1. [0028] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, Pierścień A oznacza heterocyklil ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników R 6. [0029] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, Pierścień A oznacza 5- lub 6- członową heterocyklil ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników R 6. [0030] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, Pierścień A oznacza 5-członową heterocyklil ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników R 6.

17 16 [0031] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, Pierścień A oznacza 5-członową heterocyklil zawierający przynajmniej jeden atom N tworzący pierścień i Pierścień A jest ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników R 6. [0032] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, Pierścień A oznacza 5-członowy heterocyklil zawierający przynajmniej jeden atom O tworzący pierścień i Pierścień A jest ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników R 6. [0033] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, Pierścień A oznacza 5-członowy heterocyklil zawierający przynajmniej jeden atom O tworzący pierścień i zawierający przynajmniej jeden atom N tworzący pierścień, i Pierścień A jest ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników R 6. [0034] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, Pierścień A oznacza [0035] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, Pierścień A oznacza lub lub [0036] W pewnych przykładach wykonania, Pierścień A oznacza

18 17 [0037] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, R 1 oznacza H, C(O)R 7, C(O)OR 5, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil lub heterocykloalkiloalkil. [0038] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, R 1 oznacza H, C(O)R 7, C(O)NR 8a R 8b, lub C(O)OR 8. [0039] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, R 1 oznacza H, C(O)R 7, lub C(O)OR 8. [0040] W pewnych przykładach wykonania, R 1 oznacza H. [0041] W pewnych przykładach wykonania, R 2 oznacza H. [0042] W pewnych przykładach wykonania, R 3a oznacza aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1,2,3,4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR a1, SR a1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR a1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR 1 )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0043] W pewnych przykładach wykonania, R 3a oznacza aryl lub heteroaryl kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl,

19 18 C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R hi. [0044] W pewnych przykładach wykonania, R 3a oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN,NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR 1 )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0045] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku R 3b oznacza aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR b1 R b1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R b1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR 1 )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR g1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0046] W pewnych przykładach wykonania, R 3b oznacza aryl lub heteroaryl kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1,

20 19 NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0047] W pewnych przykładach wykonania, R 3b oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0048] W pewnych przykładach wykonania, R 3b oznacza aryl, cykloalkil, heteroaryl lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O) f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R b1. [0049] W pewnych przykładach wykonania, R 3b oznacza aryl lub heteroaryl, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1.

21 20 [0050] W pewnych przykładach wykonania, R 3b oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0051] W pewnych przykładach wykonania, W oznacza (CR a R b ) t, (CR a R b ) u O(CR a R b )v, (CR a R b ) u C(O)(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(O)NR o (CR a R b ) v, lub (CR a R b ) u C(O)O(CR a R b ) v. [0052] W pewnych przykładach wykonania, W oznacza (CR a R b ) t lub (CR a R b ) u O(CR a R b ) v, [0053] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, Y 1 oznacza (CR a R b ) t, (CR a R b ) u C(O)(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(O)NR c (CR g R b ) v, lub (CR a R b ) u C(O)O(CR a R b ) v. [0054] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, Y 1 oznacza (CR a R b ) t lub (CR a R b ) d C(O)(CR a R b ) v. [0055] W pewnych przykładach wykonania, X 1 oznacza (CR a R b ) t, (CR a R b ) u C(O)(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(O)NR c (CR a R b ) v, lub (CR a R b ) a C(O)O(CR a R b ) v. [0056] W pewnych przykładach wykonania, X 1 oznacza (CR a R b ) t lub (CR a R b ) u C(O)(CR a R b ) v. [0057] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, R 4a oznacza C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, lub C 2-8 alkinyl, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 1, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1,

22 21 NR g1 C(=NR 1 )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, p(o)or e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0058] W pewnych przykładach wykonania wynalazku, R 4a oznacza aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 1-4 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 1, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1. NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0059] W pewnych przykładach wykonania, R 5a oznacza C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, lub C 2-8 alkinyl, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 1, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0060] W pewnych przykładach wykonania, R 5a oznacza aryl, cykloalkil, heteroaryl lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1,2,3,4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 1, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, p(o)or e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1.

23 22 [0061] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, R 4b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, lub C 2-8 alkinyl, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR 1 )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR e1 R h1. [0062] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, R 4b oznacza aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR c1, SR c1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R e1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1. NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0063] W pewnych przykładach wykonania R 46 oznacza H. [0064] W pewnych przykładach wykonania R 5b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR 1 )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2,

24 23 P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1 i S(O) 2 NR g1 R h1. [0065] W pewnych przykładach wykonania, R 5b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0066] W pewnych przykładach wykonania, R 5b oznacza H. [0067] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, R 4b oznacza H i R 5b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-4 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR 1 )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR 1 )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1, [0068] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, R 4b oznacza H i R 5b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl C 2-6 alkinyl,

25 24 C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R c1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0069] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, -(Y 1 ) q -(R 4a ) r -(Y 2 ) a -R 4b oznacza H oraz -(X 1 ) m -(R 5a ) n -(X 2 ) p -R 5b oznacza H. [0070] W pewnych przykładach wykonania, a i b oba oznaczają 0. [0071] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, r i s oba oznaczają 0. [0072] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, q, r, i s wszystkie oznaczają 0. [0073] W pewnych przykładach wykonania, n i p oba oznaczają 0. [0074] W pewnych przykładach wykonania, a oznacza 0. [0075] W pewnych przykładach wykonania, a oznacza 1. [0076] W pewnych przykładach wykonania, b oznacza 0. [0077] W pewnych przykładach wykonania, b oznacza 1. [0078] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, q oznacza 0. [0079] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, q oznacza 1. [0080] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, r oznacza 0. [0081] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, r oznacza 0. [0082] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, r oznacza 1.

26 25 [0083] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, s oznacza 0. [0084] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, s oznacza 1. [0085] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, m oznacza 0. [0086] W pewnych przykładach wykonania, m oznacza 1. [0087] W pewnych przykładach wykonania, n oznacza 0. [0088] W pewnych przykładach wykonania, n oznacza 1. [0089] W pewnych przykładach wykonania, p oznacza 0. [0090] W pewnych przykładach wykonania, p oznacza 1. [0091] W pewnych przykładach wykonania, t oznacza 1. [0092] W pewnych przykładach wykonania, t oznacza 2. [0093] W pewnych przykładach wykonania, t oznacza 3. [0094] W pewnych przykładach wykonania, t oznacza 4. [0095] W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0. [0096] W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 1. [0097] W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 2. [0098] W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 3. [0099] W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0. [0100] W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1. [0101] W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 2. [0102] W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 3. [0103] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, związki ujawnione w opisie mają wzór II:

27 26 gdzie: X 1 oznacza (CR a R b ), lub (CR a R b ) u C(O)(CR a R b ) v ; R 3a oznacza C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 1, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 -C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; R 3b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R b1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; R 56 oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników

28 27 niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; Cy 1 i Cy 2 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-4 alkil, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, CN, NO 2, OR e3, SR e3, C(O)R f3, C(O)NR g3 R h3, C(O)OR e3, OC(O)R f3, OC(O)NR g3 R h3, NR g3 R h3, NR g3 C(O)R h3, NR g3 C(O)OR e3, P(R f3 ) 2, P(OR e3 ) 2, P(O)R e3 R f3, P(O)OR e3 OR f3, S(O)R f3, S(O)NR g3 R h3, S(O) 2 R f3, i S(O) 2 NR g3 R h3 ; R a i R b są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil, heterocykloalkiloalkil, CN, NO 2, OR e4, SR e4, C(O)R f4, C(O)NR g4 R h4, C(O)OR e4, OC(O)R f4, OC(O)NR g4 R h4, NR g4 R h4, NR g4 C(O)R h4, NR g4 C(O)OR e4, p(r f4 ) 2, p(or e4 ) 2, P(O)R e4 R f4, P(O)OR e4 OR f4, S(O)R f4, S(O)NR g4 R h4, S(O) 2 R f4, i S(O) 2 NR g4 R h4 ; R e1, R e3, i R e4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, (C 1-6 alkoksy)-c 1-6 alkil, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil i heterocykloalkiloalkil; R f1, R f3, i R f4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl i heterocykloalkil;

29 28 R g1, R g3, i R g4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, i cykloalkiloalkil; R h1, R h3, i R h4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, i cykloalkiloalkil; lub R g1 i R h1 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-,5-,6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; lub R g3 i R h3 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; lub R g4 i R h4 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; a oznacza 0 lub 1; m oznacza 0 lub 1; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; u oznacza 0,1, 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz v oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. [0104] W pewnych przykładach wykonania o wzorze II, gdy -(X 1 ) m -R 5b oznacza H; wtedy -(R 3a ) a -R 3b oznacza grupę inną niŝ: i) fenyl, 4-jodofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4- metylofenyl, 3-metylofenyl, 2-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2,5-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2- metoksyfenyl, lub 2-dimetyloamino-5-nitrofenyl; ii) -CH 2 CH 1 NR x R y, gdzie kaŝdy R x i R y oznacza, niezaleŝnie, H, etylo, -C(O)-oksadiazol ewentualnie podstawiony przez grupę aminową, lub fenyl ewentualnie mający przynajmniej jeden podstawnik który oznacza nitro, lub iii) C 1-3 alkil, -C(O)-(C 1-4 fluorowcoalkil), naftyl, lub benzyl.

30 29 [0105] W pewnych przykładach wykonania, R 3a oznacza C 1-8 alkil. [0106] W pewnych przykładach wykonania, R 3b oznacza aryl lub heteroaryl, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-4 alkenyl, C 2-6 alkinyl. C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R ht, NR g1 C(ONR g1 R h1, NR g1,r h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)ORe 1, p(r f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1 i S(O) 2 NR g1 R h1. [0107] W pewnych przykładach wykonania, R 5b oznacza H, aryl, lub heteroaryl, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 2, CN,NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g 1C(O)R f1, NR g1 C(O)OR g1. P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1. [0108] W pewnych przykładach wykonania obecnego wynalazku, związki według wynalazku mają wzór I: gdzie: Pierścień A oznacza 5-członowy karbocykliczny lub heterocykliczny pierścień ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników R 6 ;

31 30 W, X 1, X 2, Y 1, i Y 2 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej (CR a R b ) t, (CR a R b ) u O(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(O)(CR a R b ) v, (CR a ) u C(O)NR c (CR a R b, (CR a R 6 ) u C(O)O(CR a R b ) v, (CR a R b ) u C(S)(CR a R b ) u, (CR a R b ) u C(S)NR c (CR a R b ) v, (CR a R b ) u S(O)(CR a R b ) v, (CR a R b ) u S(O)NR c (CR a Rb v, (CR a R b ) u (O) 2 (CR a R b ) v, (CR a R b ) u S(O) 2 NR c =(CR a R b ) v, (CR a R b ) u NR c (CR a R b ) v, i (CR a R b ) u C(=NR d )NR c (CR a R b ) v ; R 1 oznacza H, C(O)R 7, C(O)NR 8a R 8b, C(O)OR 8, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil, lub heterocykloalkiloalkil; R 2 oznacza H, C 1-6 alkil, lub C 3-7 cykloalkil; R 3a, R 4a, i R 5a są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 1, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1,nr g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR h1, P(R f1 ) 2, P(OR el ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1,s(o) h1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; R 3b oznacza H, C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyakyl, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1,nr g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR e1, C(=NR i )NR g R h1,

32 31 NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR e1 ) 2, p(o)r e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; R 4b oznacza H; R 5b oznacza C 1-8 alkil, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, C 1-4 hydroksyalkil, Cy 2, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(O)OR c1, CC=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f1 ) 2, P(OR c1 ) 2, P(O)R e1 R f1, P(O)OR e1 OR f1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; lub R 2 i -(R 3a ) a -(W) b -R 3b razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą od 4- do 20- członową grupę heterocykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 3, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OCCO)NR g1 R b1, NR g1 C(O)NR g1 R h1, NR g1 R h1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 CCO)OR e1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; lub -(Y 1 ) q -(R 4a ) r (Y 2 ) s -R 4b i -(X 1 ) m -(R 5a ) n -(X 2 ) p -R 5b razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą od 4- do 20- członową grupę heterocykloalkilową ewentualnie podstawioną przez 1, 2, 3, 4 lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, Cy 4, CN, NO 2, OR e1, SR e1, C(O)R f1, C(O)NR g1 R h1, C(O)OR e1, OC(O)R f1, OC(O)NR g1 R h1, NR g1 C(O)NR g1 R h1,

33 32 NR g1, NR g1 C(O)R f1, NR g1 C(CO)OR e1, S(O)R f1, S(O)NR g1 R h1, S(O) 2 R f1, i S(O) 2 NR g1 R h1 ; R 6 oznacza fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil, heterocykloalkiloalkil, CN, NO 2, OR e2, SR e2, CCO)R f2, CCO)NR g2 R h2, CCO)OR e2, OC(O)R f2, OC(O)NR g2 R he2 NR g2 R b2, NR g2 C(O)R f2, NR g2 C(O)OR e2, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f2 ) 2, p(or e2 ) 2, P(O)R e2 R f2, P(O)OR e2 OR f2, S(O)R f2, S(O)NR g2 R h2, S(O) 2 R f2, lub S(O) 2 NR g2 R h2 ; R 7 i R 8 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-8 alkil, aryl, heteroaryl, cykloalkil, heterocykloalkil, aryloalkil, heteroaryloalkil, cykloalkiloalkil i heterocykloalkiloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, CN, NO 2, OH, C 1-4 alkoksy, C 1-4 fluorowcoalkoksy, amino, C 1-4 alkilamino, C 2-8 dialkilamino, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, i C 2-6 alkinyl; R 8a i R 8b są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil i cykloalkiloalkil; Cy 1, Cy 2, Cy 3, i Cy 4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej aryl, heteroaryl, cykloalkil, lub heterocykloalkil, kaŝdy ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4, lub 5 podstawników niezaleŝnie wybranych z grupy obejmującej fluorowiec, C 1-4 alkil, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, CN, NO 2, OR e3, SR e3, C(O)R f3, C(O)NR g3 R h3, CCO)OR e3, OC(O)R f3, OC(O)NR g3 R h3, NR g3 R h3, NR g3 CCO)R h3, NR g3 C(O)OR e3, S(O)R f3, S(O)NR g3 R h3, S(O) 2 R f3, i S(O) 2 NR g3 R h3 ;

34 33 R a i R b są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, fluorowiec, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-4 fluorowcoalkil, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil, heterocykloalkiloalkil, CN, NO 2, OR e4, S e4, C(O)R f4, C(O)NR g4 R h4, CCO)OR e4, OC(O)R f4, OC(O)NR g4 R h4, NR g4 R h4, NR g4 C(O)R h4, NR g C(O)OR e4, C(=NR i )NR g1 R h1, NR g1 C(=NR i )NR g1 R h1, P(R f4 ) 2, p(or e4 ) 2, P(O)R e4 R f4, P(O)OR e4 OR f4, S(O)R f4, S(O)NR g4 R h4, S(O) 2 R f4, i S(O) 2 NR g4 R h4 ; R c oznacza H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, lub cykloalkiloalkil; R d oznacza H, OR d1, CN lub NO 2 ; R d1 oznacza H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, lub cykloalkiloalkil; R e1,r e2, R e3 i R e4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, (C 1-6 alkoksy)- C 1-6 alkil, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, heteroaryloalkil lub heterocykloalkiloalkil; R f1 R f2, R f3, i R f4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, heteroaryl lub heterocykloalkil; R g1, R g2, R g3, i R g4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, lub cykloalkiloalkil; R h1, R h2, R h3, i R h4 są niezaleŝnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, aryl, cykloalkil, aryloalkil, lub cykloalkiloalkil;

35 34 lub R g1 i R h1 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; lub R g2 i R h2 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; lub R g3 i R h3 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; lub R g4 i R h4 razem z atomem N, do którego są one przyłączone, tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykloalkilową; R i oznacza H, CN, lub NO 2 ; a oznacza 0 lub 1; b oznacza 0 lub 1 ; m oznacza 0 lub 1; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 0 lub 1; q oznacza 0; r oznacza 0; s oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; u oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz v oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. [0109] W róŝnych miejscach w niniejszym opisie, podstawniki związków według wynalazku zostały ujawnione w grupach lub w zakresach. Szczególnie zamierzeniem jest, aby wynalazek obejmował kaŝdą i wszystkie poszczególne kombinacje elementów tych grup i zakresów. Na przykład, termin C 1-6 alkil oznacza szczegółowo poszczególnie ujawnione grupy: metyl, etyl, C 3 alkil, C 4 alkil, C 5 alkil i C 6 alkil. [0110] Ponadto zamierzeniem jest, aby związki według wynalazku były stabilne. Zgodnie z opisem stabilne odnosi się do związku, który jest dostatecznie silny, aby przetrwać

36 35 wyodrębnienie go do uŝytecznego stopnia czystości z mieszaniny reakcyjnej, i korzystnie, aby były one odpowiednie do przeprowadzenia w skuteczny terapeutycznie środek. [0111] Ponadto naleŝy uwzględnić, Ŝe pewne cechy według wynalazku, które są, ze względu na jasność opisu, przedstawione w kontekście odrębnych przykładów realizacji wynalazku, mogą być równieŝ dostarczone w kombinacji w pojedyńczym przykładzie wykonania wynalazku. Przeciwnie, róŝne cechy według wynalazku, które są, ze względu na skrótowość opisu, opisane w kontekście pojedyńczego przykładu realizacji wynalazku, mogą równieŝ być dostarczone oddzielnie lub w dowolnej odpowiedniej subkombinacji. [0112] Zgodnie z opisem, termin alkil jest rozumiany jako odnoszący się do nasyconej grupy węglowodorowej, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona. Przykładowe grupy alkilowe obejmują metyl (Me), etyl (Et), propyl (np. n-propyl i izopropyl), butyl (np. n-butyl, izobutyl, t-butyl), pentyl (np. n-pentyl, izopentyl, neopentyl), i tym podobne. Grupa alkilowa moŝe zawierać od 1 do około 20, od 2 do około 20, od 1 do około 10, od 1 do około 8, od 1 do około 6, od 1 do około 4, lub od 1 do około 3 atomów węgla. [0113] Zgodnie z opisem, alkenyl odnosi się do grupy alkilowej mającej jedno lub więcej podwójnych wiązań węgielwęgiel. Przykładowe grupy alkenylowe obejmują etenyl, propenyl, i tym podobne. [0114] Zgodnie z opisem, alkinyl odnosi się do grupy alkilowej mającej jedno lub więcej potrójnych wiązań węgielwęgiel. Przykładowe grupy alkinylowe obejmują etynyl, propynyl, i tym podobne.

37 36 [0115] Zgodnie z opisem, fluorowcoalkil odnosi się do grupy alkilowej mającej jeden lub więcej podstawników flurowcowych. Przykładowe grupy fluorowcoalkilowe obejmują CF 3, C 2 F 5, CHF 2, CCl 3, CHCl 2, C 2 Cl 5, i tym podobne. [0116] Zgodnie z opisem, grupy karbocyklilczne są to nasycone (to jest, nie zawierające podwójnego lub potrójnego wiązania) lub nienasycone (to jest, zawierające jedno lub więcej podwójne lub potrójne wiązanie) cykliczne reszty węglowodorowe. Grupy karbocykliczne mogą być mono- lub policykliczne (np. mające 2, 3 lub 4 skondensowane pierścienie lub układy spirocykliczne). Przykładowe grupy karbocykliczne obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, 1,3- cyklopentadienyl, cykloheksenyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl, fenyl, i tym podobne. Karbocykliczne grupy mogą być aromatyczne (np. arylowe") lub niearomatyczne (np. cykloalkilowe"). W pewnych przykładach wykonania, grupy karbocyklilczne mogą mieć od około 3 do około 30 atomów węgla, od 3 do około 20, od 3 do około 10, lub od 3 do około 7 atomów węgla. [0117] Zgodnie z opisem, aryl odnosi się do monocyklicznych lub policyklicznych (np. mających 2, 3 lub 4 skondensowane pierścienie) aromatycznych węglowodorów takich jak, na przykład, fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl, i tym podobne. W pewnych przykładach wykonania, grupy arylowe obejmują od 6 do około 20 atomów węgla. [0118] Zgodnie z opisem, cykloalkil odnosi się do niearomatycznych grup karbocyklicznych obejmujących cyklizowane grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe. Cykloalkilowe grupy mogą obejmować mono- lub policykliczne

38 37 (np. mające 2, 3 lub 4 skondensowane pierścienie) układy pierścieniowe, obejmujące układy spirocykliczne. W pewnych przykładach wykonania, grupy cykloalkilowe mogą mieć od 3 do około 20 atomów węgla, od 3 do około 14 atomów węgla, od 3 do około 10 atomów węgla, lub od 3 do 7 atomów węgla. Grupy cykloalkilowe mogą ponadto mieć od 0, 1, 2 lub 3 podwójnych wiązań i/lub 0, 1 lub 2 potrójnych wiązań. Definicją objęte są równieŝ reszty cykloalkilowe, które mają jeden lub więcej aromatycznych pierścieni skondensowanych (to jest, mających wspólne wiązanie) z pierścieniem cykloalkilowym, na przykład, pochodne benzo pentanu, pentenu, heksanu, i tym podobne. Jeden lub więcej atomów węgla tworzących pierścień grupy cykloalkilowej moŝe być utleniony, na przykład, moŝe mieć podstawnik tlenowy lub siarczkowy. Przykładowe grupy cykloalkilowe obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, cykloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl, i tym podobne. [0119] Zgodnie z opisem, heterocyklil lub heterocykl odnosi się do nasyconej lub nienasyconej cyklicznej grupy, w której jeden lub więcej atomów tworzących pierścień oznacza heteroatom taki jak O, S, lub N. Heterocykliczne grupy obejmują mono- lub policykliczne układy pierścieniowe. Heterocykliczne grupy mogą być aromatyczne (np. heteroarylowe") lub niearomatyczne (np. heterocykloalkilowe"). Heterocykliczne grupy mogą być charakteryzowane jako mające 3-14, 3-12, 3-10, 3-7, lub 3-6 atomów tworzących pierścień. W pewnych przykładach wykonania, grupy heterocykliczne mogą zawierać, oprócz przynajmniej jednego heteroatomu, od około 1 do około 13, około 2 do około

39 38 10, lub około 2 do około 7 atomów węgla i mogą być połączone/związane poprzez atom węgla lub heteroatom. W dalszych przykładach wykonania wynalazku, heteroatom moŝe być utleniony (np. moŝe mieć podstawinik tlenowy lub siarczkowy) lub atom azotu moŝe być czwartorzędowy. Przykłady grup heterocyklicznych obejmują morfolino, tiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienylo, 2,3- dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperydynyl, pirolidynyl, izoksazolidynyl, izotiazolidynyl, pirazolidynyl, oksazolidynyl, tiazolidynyl, imidazolidynyl, i tym podobne, jak równieŝ mogą to być dowolne z grup wymienionych poniŝej dla heteroarylu i heterocykloalkilu. Dalsze przykłady grup heterocyklilcznych obejmują pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatiynyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, 3,6-dihydropirydyl, 1,2,3,6- tetrahydropirydyl, 1,2,5,6-tetrahydropirydyl, piperydonyl, 4- piperydonyl, piperonyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazolo, pirydotiazolo, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2Hpirolil, pirolil, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrazolil, 6H-1,2,5-tia-diazinyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenyl, tiazolil, tienylo, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenyl, triazynyl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, ksantenyl, oktahydro-izochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5- oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil,

40 39 oksazolidynyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, akrydynyl, azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzoimidazolinyl, metylenodioksyfenyl, morfolinyl, naftyrydynyl, deka-hydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3 b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1Hindazolil, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3Hindolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izotiazolil i izoksazolil. Dalsze przykłady grup heterocykicznych obejmują azetydyn-1-yl, 2,5-dihydro-1H-pirol-1-yl, piperyndyn-lyl, piperazyn-1-yl, pirolidyn-1-yl, izochinol-2-yl, pirydyn-1-yl, 3,6-dihydropirydyn-1-yl, 2,3-dihydroindol-1-yl, 1,3,4,9- tetrahydrokarbolin-2-yl, tieno[2,3-c]pirydyn-6-yl, 3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pirazyno[1,2-a]indol-2-yl, 1,2,4,4a,5,6-heksahydro-pirazyno[1,2-a]chinolin-3-yl, tetrahydro-2h-benzo[f]izochinolin-3-yl, pirazyno[1,2-a]chinolin-3-yl, diazepan-1-yl, 1,4,5,6-1,4,4a,5,6,10bheksahydro-2H-benzo[f]izochinolin-3-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro- 1H-2-aza-cyklopenta[a]inden-2-yl, i 2,3,4,7-tetrahydro-1Hazepin-1-yl, azepan-1-yl. [0120] Zgodnie z opisem, grupa heteroarylowa odnosi się do aromatycznej grupy heterocyklicznej posiadającej co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu, na przykład atom tlenu, siarki lub azotu. Grupy heteroarylowe obejmują układy monocykliczne i policykliczne (np. mające 2, 3 lub 4

41 40 skondensowanych pierścieni). KaŜdy tworzący pierścień atom N w grupie heteroarylowej moŝe być równieŝ utleniony, tworząc ugrupowanie N-okso. Przykłady grup heteroarylowych obejmują, bez ograniczania, pirydyl, N-oksopirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazinyl, triazinyl, furyl, chinolil, izochinolil, tienyl, imidazolil, tiazolil, indolil, piryl, oksazolil, benzofuryl, benzotienyl, benzotiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienyl, purynyl, karbazolil, benzimidazolil, indolinyl, i tym podobne. W niektórych przykładach realizacji wynalazku, heteroarylowa grupa zawiera od 1 do około 20 atomów węgla i w innych wykonaniach od około 3 do około 20 atomów węgla. W niektórych przykładach realizacji wynalazku, hetero arylowa grupa zawiera 3 do około 14, 3 do około 7, lub od 5 do 6 atomów tworzących pierścień. W niektórych przykładach realizacji wynalazku, heteroarylowa grupa zawiera od 1 do około 4, od 1 do około 3, lub 1 do 2 heteroatomów. [0121] Zgodnie z opisem, heterocykloalkil odnosi się do niearomatycznego heterocyklu, w którym jeden lub więcej atomów tworzących pierścień jest heteroatomem takim jak atom O, N, lub S. Grupy heterocykloalkilowe mogą obejmować monolub policykliczne układy pierścieniowe (np. mające 2, 3 lub 4 skondensowane pierścienie) jak i układy spirocykliczne. Przykład grup heterocykloalkilowych obejmują morfolino, tiomorfolino, piperazynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperydynyl, pirolidynyl, izoksazolidynyl, izotiazolidynyl, pirazolidynyl, oksazolidynyl, tiazolidynyl, imidazolidynyl, i tym podobne. Atomy węgla i heteroatomy

42 41 tworzące pierścień grupy heterocykloalkilowej mogą bć ewentualnie podstawione grupą okso lub sulfido. Definicją heterocykloalkilu objęte są równieŝ ugrupowania, które mają jeden lub więcej pierścieni aromatycznych skondensowanych (to jest, mające wspólne wiązanie) z niearomatycznym heterocyklicznym pierścieniem, na przykład ftalimidyl, naftalimidyl i benzenowe pochodne heterocykli takie jak grupy indolenowe i izoindolenowe. W pewnych przykładach wykonania, grupa heterocykloalkilowa zawiera od 1 do około 20 atomów węgla, i w dalszych przykładach wykonania wynalazku zawiera od około 3 do około 20 atomów węgla. W pewnych przykładach wykonania, grupa heterocykloalkilowa zawiera od 3 do około 20, 3 do około 14, 3 do około 7, lub 5 do 6 atomów tworzących pierścień. W pewnych przykładach wykonania grupa heterocykloalkilowa zawiera od 1 do około 4, od 1 do około 3, lub od 1 do 2 heteroatomów. W pewnych przykładach wykonania, grupa heterocykloalkilowa zawiera 0 do 3 podwójnych wiązań. W pewnych przykładach wykonania, grupa heterocykloalkilowa zawiera od 0 do 2 potrójnych wiązań. [0122] Zgodnie z opisem, fluorowco lub halogen obejmuje fluoro, chloro, bromo i jodo. [0123] Zgodnie z opisem, fluorowcoalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez przynajmniej jeden atom fluorowca. Przykład grup fluorowcoalkilowych obejmuje fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, i tym podobne. [0124] Zgodnie z opisem, alkoksy odnosi się do grupy -Oalkilowej. Przykład grupy alkoksylowej obejmuje metoksy, etoksy, propoksy (np. n-propoksy i izopropoksy), t-butoksy, i tym podobne.

43 42 [0125] Zgodnie z opisem, alkoksyalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez grupę alkoksylową. [0126] Zgodnie z opisem, fluorowcoalkoksy odnosi się do grupy -O-fluorowcoalkilowej. Przykładem grupy fluorowcoalkoksylowej jest OCF 3. [0127] Zgodnie z opisem, aryloalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez aryl, a cykloalkiloalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez cykloalkil. Przykładem grupy aryloalkilowej jest benzyl. [0128] Zgodnie z opisem, heteroaryloalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez heteroaryl, a heterocykloalkiloalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez heterocykloalkil. [0129] Zgodnie z opisem, amino odnosi się do NH 2. [0130] Zgodnie z opisem, alkiloamino odnosi się do grupy aminowej podstawionej przez grupę alkilową. [0131] Zgodnie z opisem, dialkiloamino odnosi się do grupy aminowej podstawionej przez dwie grupy alkilowe. [0132] Zrozumiałe jest, Ŝe gdy podstawnik jest przedstawiony strukturalnie jako grupa łącznikowa, jest ona zawsze co najmniej dwuwartościowa. Na przykład, gdy zmienna R 3a w strukturze przedstawionej we wzorze I oznacza grupę alkilową, grupę alkilową rozumie się jako grupę alkilową, taką jak ugrupowanie łącznikowe -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, CH 3 CH<, itp. [0133] Związki tu opisane mogą być asymetryczne (np., mające jeden lub więcej centra stereogeniczne). Wszystkie stereoizomery, takie jak enancjomery i diastereomery, mają być objęte, chyba Ŝe wskazano inaczej. Związki według wynalazku, które zawierają asymetrycznie podstawione atomy węgla, mogą być wydzielone w postaciach optycznie czynnych

44 43 lub racemicznych. Sposoby, w jaki przygotowywane są formy optycznie czynne z optycznie czynnych materiałów wyjściowych są znane w stanie techniki, na przykład przez rozdzielanie mieszaniny racemicznej lub w wyniku syntezy stereoselektywnej. W związkach opisanych w dokumencie moŝe równieŝ być obecnych wiele geometrycznych izomerów olefin, wiązań podwójnych C=N, i tym podobne, i wszystkie takie trwałe izomery są rozwaŝane w niniejszym wynalazku. Geometryczne izomery cis i trans związków według wynalazku są opisane i mogą być wydzielone w postaci mieszaniny izomerów lub jako oddzielne formy izomeryczne. [0134] Związki według wynalazku takŝe obejmują postacie tautomeryczne, np. jako tautomery keto-enolowe. [0135] Związki według wynalazku mogą równieŝ zawierać wszystkie izotopy atomów występujących w związkach pośrednich i końcowych. Izotopy zawierają atomy o tej samej liczbie atomowej, lecz róŝnej liczbie masowej. Na przykład, izotopy wodoru obejmują tryt i deuter. [0136] Wynalazek obejmuje takŝe farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku. Stosowane tu określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do pochodnych ujawnionych związków, przy czym macierzysty związek jest zmodyfikowany poprzez przekształcenie istniejącej grupy kwasowej lub zasadowej w postać soli. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują, ale nie są ograniczone do mineralnych lub organicznych kwaśnych soli reszt zasadowych takich jak aminy; alkalicznych lub organicznych soli reszt kwasowych takich jak kwasy karboksylowe, i tym podobne. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku obejmują typowe nietoksyczne sole lub

45 44 czwartorzędowe sole amoniowe macierzystego związku utworzone np. z nietoksycznych nieorganicznych lub organicznych kwasów. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą być syntetyzowane znanymi metodami chemicznymi ze związku macierzystego, który zawiera ugrupowanie zasadowe lub kwasowe. Ogólnie, takie sole moŝna wytworzyć w wyniku reakcji wolnego kwasu lub zasady tych związków ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym lub w ich mieszaninie, na ogół, niewodnym takim jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Wykaz odpowiednich soli moŝna znaleźć w opracowaniu Remington s Pharmaceutical Sciences, wydanie 17., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), z których kaŝdy załącza się tu w całości jako odnośnik. [0137] Określenie farmaceutycznie dopuszczalny stosowane w niniejszym opisie odnosi się do tych związków, materiałów, kompozycji i/lub postaci dawkowania, które są, w zakresie rozsądnego osądu medycznego, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzi i zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podraŝnienia, odpowiedzi alergicznej lub innego problemu lub powikłania, współmierne z rozsądnym stosunkiem korzyść/ryzyko. [0138] Wynalazek obejmuje takŝe proleki związków według wynalazku. Zgodnie z opisem, proleki odnoszą się do kowalencyjnie związanych nośników, które uwalniają aktywny lek macierzysty po podaniu ssakowi Proleki moŝna wytwarzać przez modyfikację grup funkcyjnych obecnych w związkach w taki sposób, Ŝe zmodyfikowane reszty są odcinane, albo w wyniku rutynowych manipulacji albo in vivo, do związków

46 45 macierzystych. Proleki obejmują związki, w których, grupy hydroksylowe, aminowe, sulfhydrylowe lub karboksylowe są związane z dowolną grupą, która po podaniu ssakom, jest odcinana tworząc odpowiednio wolną grupę aminową, hydroksylową, tiolową lub grupę karboksylową. Przykłady proleków obejmują, ale nie są ograniczone do wymienionych, pochodne octanowe, mrówczanowe i benzoesanowe grup funkcyjnych alkoholowych i aminowych w związkach według wynalazku. Przygotowanie i zastosowanie proleków omówiono w pracy T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 w A.C.S. Symposium Series, w Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, z których oba są niniejszym włączone jako odnośniki w całości. Synteza [0139] Związki według wynalazku mogą być wytwarzane w róŝny sposób znany specjalistom w dziedzinie syntezy organicznej. Związki według wynalazku mogą być syntetyzowane przy uŝyciu metod opisanych w dalszej części poniŝej, wraz z metodami syntezy znanymi w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej, lub jej odmian zgodnie z wiedzą specjalistów w dziedzinie. [0140] Związki według wynalazku moŝna wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych z wykorzystaniem następujących ogólnych metod i procedur. NaleŜy uwzględnić, Ŝe gdy podane są typowe lub korzystne warunki procesu (to jest, temperatury reakcji, czasy, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia, itp.), mogą być równieŝ zastosowane inne warunki procesów, chyba Ŝe zaznaczono inaczej. Optymalne warunki reakcji mogą się zmieniać

47 46 w zaleŝności od zastosowanych poszczególnych reagentów lub rozpuszczalnika, lecz takie warunki moŝe określić specjalista w dziedzinie na podstawie rutynowych procedur optymalizacji. [0141] Procesy opisane w opisie wynalazku mogą być kontrolowane dowolną odpowiednią metoda znaną w dziedzinie. Na przykład, tworzenie produktu moŝe być monitorowane metodami spektroskopowymi, takimi jak spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego (np., 1 H i 13 C) Spektroskopia w podczerwieni, spektrofotometria (np. w światle widzialnym-uv), lub spektrometria masowa, lub metodą chromatografii na przykład wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) i chromatografii cienkowarstwowej. [0142] Wytwarzanie związków moŝe wymagać zabezpieczania i odbezpieczania róŝnych grup chemicznych. Potrzeba zabezpieczania i odbezpieczenia, a takŝe wybór odpowiednich grup zabezpieczających mogą być łatwo określone przez specjalistę w dziedzinie. Opis chemii grup zabezpieczających moŝna znaleźć, na przykład, w pracy Greene i in., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, która jest tu włączona w całości jako odnośnik. [0143] Reakcje w procesach opisanych w niniejszym dokumencie moŝna prowadzić w odpowiednich rozpuszczalnikach, które mogą być łatwo wybrane przez specjalistę w dziedzinie syntezy organicznej. Odpowiednie rozpuszczalniki zasadniczo powinny być niereaktywne z materiałami wyjściowymi (substratami), związkami pośrednimi i produktami, w temperaturach, w których przeprowadzane są reakcje, tj. temperaturach, które mogą być w zakresie od temperatury krzepnięcia rozpuszczalnika do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Dana reakcja moŝe być przeprowadzana w jednym rozpuszczalniku lub mieszaninie lub

48 47 w więcej niŝ jednym rozpuszczalniku. W zaleŝności od konkretnego etapu reakcji, moŝna wybrać odpowiednie rozpuszczalniki dla danego etapu reakcji. [0144] Rozdzielczość mieszanin racemicznych związków moŝna prowadzić dowolnym z wielu sposobów znanych w dziedzinie techniki. Przykładowa metoda obejmuje rekrystalizację frakcyjną z uŝyciem chiralnego kwasu do rozdziału, który jest tworzącym sól, optycznie czynnym kwasem organicznym. Odpowiednie środki do rozdziału w metodach rekrystalizacji frakcyjnej obejmują, na przykład, optycznie czynne kwasy, takie jak formy D i L kwasu winowego, kwasu dibenzoilowinowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu migdałowego, kwasu mlekowego lub róŝne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe. Rozdział mieszanin racemicznych moŝna przeprowadzić przez elucję na kolumnie wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dinitrobenzoilofenylogliciną). Odpowiedni skład rozpuszczalnika do elucji moŝe być określony przez fachowca w dziedzinie techniki. [0145] Związki według wynalazku moŝna wytworzyć, na przykład, stosując drogi reakcji i techniki, jak opisano poniŝej. [0146] Związki o wzorze I mogą być zsyntetyzowane przez specjalistów w dziedzinie techniki. Przykład pokazany na schemacie 1 (Q oznacza N{(X 1 ) m (R 53 ) n (X) p R 5b } {Y 1 ) q (R 4a ) r (Y 2 ) s R 4b } i NR'R oznacza N(R 2 ){(R 3a ) a (W) b R 3b }). Nitryle (1) mogą być przekształcane w amido oksymy (2). Chlorowanie amido oksymów moŝe prowadzić do chloro oksymów (3), które mogą być poddane reakcji z róŝnymi aminami aby otrzymać podstawione amido oksymy (4).

49 48 Schemat 1 [0147] Przykładowa synteza rdzeni oksadiazoli została pokazana na schemacie 2. 4-Amino-N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid (5) [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] moŝe być przekształcony w chloro oksym 6 [Synth. Commun. (1988), 18, 1427]. Dodanie róŝnych amin do 6 moŝe prowadzić do podstawionych amido oksymów (7). Schemat 2

50 49 [0148] Dalsze związki o wzorze I mogą być zsyntetyzowane jak przedstawiono na schemacie 3. Zabezpieczenie amido oksymu 7 moŝe dać 8, które mogą ulegać reakcji z wieloma halogenkami alkilowymi, kwasowymi halogenkami, sulfonylowymi halogenkami, izocyjanianami i fluorowco mrówczanami, itp. (X oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca), aby otrzymać odpowiadające im alkilo aminy, amidy, sulfonoamidy, pochodne mocznika i karbaminiany (9). Schemat 3 [0149] Amido oksymy mogą być równieŝ wytwarzane jak przedstawiono na schemacie 4. Sprzęganie kwasu takiego jak 10 z aminą moŝe prowadzić do amidu 11. Amid 11 moŝe być przekształcony w tioamid 12, który moŝna poddać etylowaniu do uzyskania metylo tioiminoeter 13. Reakcja związku 13 z hydroksylaminą moŝe prowadzić do amido oksymu 14. Alternatywnie, amido oksym 14 moŝe być utworzony z chloroiminoeterem 15, który moŝe być zsyntetyzowany z amidu 11 stosując pentachlorek fosforu.

51 50 Schemat 4 sprzęganie amidu odczynnik Lawessona [0150] Dalsze amido oksymy mogą być zsyntetyzowane jak opisano na schemacie 5 (X jest grupą opuszczającą). PrzearanŜowanie amido oksymu 7 moŝe doprowadzić do związku 16, który moŝe być przekształcony w związek 17 z azotynem sodu w HCl. Reakcja związku 17 z aminami moŝe dać związki takie jak 18.

52 51 Schemat 5 [0151] Dalsze związki mogą być zsyntetyzowane jak przedstawiono na schemacie 6. Sprzęganie amidu 8 moŝe prowadzić do 19, który moŝe być traktowany pentachlorkiem fosforu, a następnie redukowany wodorkiem takim jak cyjanoborowodorek sodu lub boran aby otrzymać 20. Odbezpieczenie 20 wodorotlenkiem sodu moŝe prowadzić do amido oksymu 21. Amid 19 moŝe równieŝ być odbezpieczony, aby otrzymać 22. Związek 8 moŝe równieŝ być przekształcany w 23, który moŝe sprzęgany z odpowiednimi alkoholami w sprzęganiu Mitsunobu aby otrzymać 24 po odbezpieczeniu. Alternatywnie, związek 23 moŝe być alkilowany aby otrzymać 25, które moŝe być odbezpieczony aby otrzymać 26.

53 52 Schemat 6 Sprzęganie amidu 1.Sprzęganie Mitsunobu Sposoby zastosowania [0152] Związki według wynalazku mogą modulować aktywność enzymu indoloamino-2,3-dioksygenazy (IDO). Termin modulacja oznacza odniesienie do zdolności do zwiększania lub zmniejszania aktywności enzymu lub receptora. Odpowiednio, związki według wynalazku mogą być stosowane w sposobach modulacji IDO przez kontaktowanie enzymu z jednym lub większą liczbą związków lub kompozycji tu opisanych. W niektórych przykładach wykonania, związki według wynalazku mogą działać jako inhibitory IDO. W dalszych przykładach wykonania, związki według wynalazku mogą być stosowane do modulowania aktywności IDO w komórkach lub u osoby potrzebującej takiej modulacji enzymu, przez podawanie ilości modulującej (np. hamującej) związku według wynalazku. [0153] Wynalazek dostarcza ponadto sposoby hamowania rozkładu tryptofanu w układzie zawierającym komórki, w których zachodzi ekspresja IDO np. w tkance, Ŝywym organizmie lub w hodowli komórek. W niektórych realizacjach, wynalazek

54 53 dostarcza sposobów zmian (np. zwiększania) poziomów tryptofanu pozakomórkowego u ssaka, przez podawanie skutecznej ilości związku o składzie według wynalazku. Sposoby pomiaru poziomu tryptofanu i rozkładu tryptofan są stosowane rutynowo w stanie techniki. [0154] Wynalazek dostarcza związki według wynalazku do zastosowania w sposobach hamowania u pacjenta immunosupresji, takiej jak immunosupresji w której pośredniczy IDO, przez podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku lub kompozycji opisanej tutaj. Immunosupresja, w której pośredniczy IDO jest związana z, na przykład, rakiem, wzrostem nowotworu, przerzutami, zakaŝeniem wirusowym, replikacją wirusa, itp. [0155] Wynalazek dostarcza takŝe związki według wynalazku do zastosowania w sposobach leczenia chorób związanych z aktywnością lub ekspresją, w tym zaburzeniami aktywności i/lub nadekspresją IDO u osobnika (np. pacjenta), przez podawanie osobie potrzebującej takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości lub dawki związku według wynalazku lub jego farmaceutycznej kompozycji. Przykłady chorób mogą obejmować dowolną chorobę, zaburzenie lub stan chorobowy, który jest bezpośrednio lub pośrednio związany z ekspresją lub aktywnością enzymu IDO, takimi jak nadekspresja lub nieprawidłowe działanie. Choroba związana z IDO moŝe równieŝ obejmować dowolną chorobę, zaburzenie lub stan, któremu moŝna zapobiec, złagodzić lub wyleczyć przez modulowanie aktywności enzymu. Przykłady chorób związanych z IDO obejmują nowotwór, infekcje wirusowe, takie jak zakaŝenia HIV, depresję, choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i choroba Huntingtona, uraz, związaną z wiekiem zaćmę, przeszczepianie narządów (np. odrzucenie przeszczepu

55 54 narządów) i choroby autoimmunologiczne, obejmujące astmę, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, chorobę zapalną jelit, łuszczycę i toczeń rumieniowaty układowy. Przykład nowotworów leczonych metodami według wynalazku obejmują raka okręŝnicy, trzustki, sutka, prostaty, płuc, mózgu, jajnika, macicy, jąder, nerek, głowy i szyi, chłoniaka, białaczkę, czerniaka, i tym podobne. [0156] Zgodnie z opisem, termin komórka ma odnosić się do komórki, która jest, w warunkach in vitro, in vivo lub ex vivo. W niektórych realizacjach wynalazku, komórki ex vivo mogą być częścią próbki tkanki wyciętej z organizmu takiego jak ssak. W niektórych realizacjach wynalazku, komórki in vitro mogą być komórkami w hodowli komórkowej. W niektórych wykonaniach, komórki in vivo to komórki Ŝyjące w organizmie, takim jak ssak. [0157] Zgodnie z opisem, określenie kontaktowanie oznacza doprowadzenie do połączenia reszt wskazanych w układzie in vitro lub w układzie in vivo. Na przykład, kontaktowanie enzymu IDO ze związkiem według wynalazku obejmuje podawanie związku według wynalazku do jednostki lub pacjenta, takiego jak człowiek, mającego IDO, jak równieŝ, na przykład, wprowadzenie związku według wynalazku do próbki zawierającej komórkowy lub oczyszczony preparat zawierający enzym IDO. [0158] Zgodnie z opisem, określenia jednostka, osobnik lub pacjent stosuje się wymiennie i odnoszą się do wszystkich zwierząt, w tym ssaków, korzystnie myszy, szczurów, królików, innych gryzoni, psów, kotów, bydła, świń, owiec, koni, lub naczelnych, a najkorzystniej ludzi. [0159] Zgodnie z opisem, określenie terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku czynnego lub środka

56 55 farmaceutycznego, która wywołuje biologiczną lub leczniczą odpowiedź, która jest wymagana w tkance, układzie, u zwierzęcia, jednostki lub człowieka, przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę, która obejmuje jedno lub więcej z następujących: (1) zapobieganie chorobie, na przykład, zapobieganie chorobie, stanowi lub zaburzeniu u osobnika, który moŝe być predysponowany do choroby, stanu lub zaburzenia, ale jeszcze nie doświadcza lub nie występuje patologia lub objawy choroby; (2) hamowanie choroby, na przykład, hamowanie choroby, stanu lub zaburzenia u osobnika, który doświadcza lub u którego występuje patologia lub objawy choroby, stanu lub zaburzenia, (3) łagodzenia choroby, na przykład łagodzenia choroby, stanu lub zaburzenia u osobnika, który doświadcza lub u którego występuje patologia lub objawy choroby, stanu lub zaburzenia (tj. odwrócenie patologii i/lub objawów), takie jak zmniejszenie nasilenia choroby. Terapia skojarzona [0160] W połączeniu ze związkami według wynalazku mogą być stosowane jeden lub więcej dodatkowych środków farmaceutycznych lub metody leczenia, takie jak, na przykład, środki przeciwwirusowe, środki chemoterapeutyczne i inne leki przeciwnowotworowe, środki wzmacniające układ immunologiczny, immunosupresanty, napromieniowanie, szczepionki przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe, terapia cytokinami (np. IL2, GM-CSF, itp.) i/lub inhibitory kinazy tyrozynowej, do leczenia chorób, zaburzeń lub stanów związanych z IDO. Środki mogą być połączone ze związkami według wynalazku w postaci

57 56 pojedynczej dawki, lub środki mogą być podawane jednocześnie lub kolejno, jako oddzielne postacie dawek. [0161] Odpowiednie rozwaŝane środki przeciwwirusowe do stosowania w połączeniu ze związkami według wynalazku mogą obejmować nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory proteazy i inne leki przeciwwirusowe. [0162] Przykładowe odpowiednie NRTI obejmują zydowudynę (AZT); dydanozynę (ddl); zalcytabinę (ddc); stawudynę (d4t); lamiwudynę (3TC); abakawir (1592U89); adefowir dipiwoksylo [bis(pom)-pmea]; lobukawir (BMS ), BCH-10652; emitricytabinę[(-)-ftc]; beta-l-fd4 (zwany równieŝ beta-l-d4c i nazwane beta-l-2,3 -dikleoksy-5-fluoro-cytyden), DAPD (dioksolan (-)-beta-d-2,6,-diamino-puryny) oraz lodenozyna (FddA). Typowe odpowiednie NNRTI obejmują newirapinę (BI-RG- 587); delawiradynę (BHAP, U-90152); efawirenz (DMP-266); PNU ; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksy-metylo)-5-(1- metyloetylo)-6-(fenylometylo)-(2,4(1h,3h)-pirymidynodion) i (+)-kalanolid A (NSC ) i B. Typowe odpowiednie inhibitory proteazy obejmują sakwinawir (Ro ), rytonawir (ABT-538), indynawir (MK-639); nelfnawir (AG-1343); amprenawir (141W94), lazynavir (BMS ), DMP-450, BMS , ABT-378; i AG Inne środki przeciwwirusowe obejmują hydroksymocznik, rybawirynę, IL-2, IL-12, pentafuzyd i Yissum Projekt Nr [0163] Inne odpowiednie chemoterapeutyczne lub przeciwrakowe środki obejmują, na przykład, środki alkilujące (obejmujące, bez ograniczeń, iperyty azotowe, pochodne etylenoiminy, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki i triazeny) takie jak

58 57 uramustyna (uracil mustard), chlorometyna, cyklofosfamid (Cytoxan ), ifosfamid, melfalan, chlorambucyl, pipobroman, trietyleno melaminę, trietylenotiofosforaminę, busulfan, karmustynę, lomustynę, streptozocynę, dakarbazynę i temozolomid. [0164] Odpowiednie chemoterapeutyczne lub inne środki przeciwrakowe, obejmują, na przykład, (antymetabolity w tym, bez ograniczeń, związki antagonistyczne kwasu foliowego, analogi pirymidyny, analogi puryny i inhibitory deaminazy adenozyny), takie jak metotreksat, 5-fluorouracyl, cytarabina, floksurydyna, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, fosforan fludarabiny, pentostatyna i gemcytabina. [0165] Odpowiednie chemoterapeutyczne lub inne przeciwrakowe środki ponadto zawierają, na przykład, pewne produkty naturalne i ich pochodne (na przykład, alkaloidy Vinca, antybiotyki, enzymy, przeciwnowotworowe limfokiny i epipodofilotoksyny), takie jak winblastyna, winkrystyna, windezyna, bleomycyna, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, Ara-C, paklitaksel (Taxol ), mitramycyna, deoksyko-formycyna, mitomycyna-c, L- asparaginaza, interferony (zwłaszcza IFN-a), etopozyd i tenipozyd. [0166] Inne środki cytotoksyczne obejmują nawelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecytabinę, reloksafinę, cyklofosfamid, ifosamid i droloksafinę. [0167] Odpowiednie są takŝe środki cytotoksyczne, takie jak epidofilotoksyna; przeciwnowotworowy enzym; inhibitor topoizomerazy, prokarbazyna, mitoksantron, kompleksy koordynacyjne platyny, takie jak cis-platyna, karboplatyna i modyfikatory odpowiedzi biologicznej, inhibitory wzrostu;

59 58 antyhormonalne środki terapeutyczne, leukoworyny, tegafur; i hematopoetyczne czynniki wzrostu. [0168] Inny środek przeciwnowotworowy lub środki przeciwnowotworowe obejmuje terapeutyczne przeciwciała, takie jak trastuzumab (Herceptin), przeciwciała przeciwko cząsteczkom kostymulującym, takie jak, CTLA-4 i 4-1BB i PD-1 lub przeciwciała przeciwko cytokinom (IL-10, TGF-β, itp.). [0169] Inne środki przeciwrakowe takŝe obejmują te, które blokują migrację komórek odpornościowych, takie jak antagoniści receptorów chemokin, w tym CCR2 i CCR4. [0170] Inne środki przeciwrakowe obejmują takŝe te, które wzmacniają system immunologiczny, takie jak adjuwanty lub adoptywny transfer limfocytów T. [0171] Szczepionki przeciwnowotworowe obejmują komórki dendrytyczne, syntetyczne peptydy, szczepionki DNA i rekombinowane wirusy. [0172] Sposoby bezpiecznego i skutecznego podawania większości z tych środków chemoterapeutycznych znane są specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto ich podawanie opisano w standardowej literaturze. Na przykład, podawanie wielu chemoterapeutycznych środków opisano w Physicians Desk Reference (PDR, np., wydanie 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), którego ujawnienie jest włączone do niniejszego opisu jako odnośnik tak jakby ujawnienie zostało zamieszczone tutaj w całości. Preparaty farmaceutyczne i formy dawkowania [0173] Gdy stosuje się jako środki farmaceutyczne, związki według wynalazku moŝna podawać w postaci kompozycji farmaceutycznej, która jest połączeniem związku według wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

60 59 Kompozycje te mogą być wytwarzane w sposób dobrze znany w technice farmaceutycznej i mogą być podawane róŝnymi drogami, w zaleŝności od tego, czy poŝądane jest miejscowe lub ogólnoustrojowe leczenie i od obszaru, który ma być leczony. Podawanie moŝe być miejscowe (w tym do oczu i do błon śluzowych obejmujących śluzówki donosowe, dopochwowe i doodbytnicze), dopłucne (np. przez inhalację lub wdmuchiwanie proszków lub aerozoli, w tym przez rozpylacz; dotchawiczno, donosowo, naskórkowo i przezskórnie), do oczu, doustnie albo pozajelitowo. Sposoby podawania do oczu mogą obejmować podawanie miejscowe (krople do oczu), około-oczne podspojówkowe lub wstrzyknięcie do ciała szklistego lub wprowadzenie przez cewnik balonowy lub wstawki okulistyczne umieszczone chirurgicznie do worka spojówkowego. Podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie doŝylne, dotętnicze, podskórne, dootrzewnowe lub domięśniowe lub infuzję, albo wewnątrzczaszkowe, na przykład, podawanie dooponowe lub dokomorowe. Podawanie pozajelitowe moŝe być w postaci jednej dawki preparatu, lub moŝe obejmować, na przykład, sposób ciągły przez pompę do perfuzji. Kompozycje farmaceutyczne i preparaty do podawania miejscowego mogą obejmować plastry przezskórne, maści, balsamy, kremy, Ŝele, krople, czopki, aerozole, płyny i proszki. Mogą być konieczne lub poŝądane konwencjonalne nośniki farmaceutyczne, wodne, proszek, lub oleiste bazy zagęszczacze i tym podobne. [0174] Wynalazek obejmuje równieŝ kompozycje farmaceutyczne, które zawierają, jako składnik czynny, jeden lub więcej związków według wynalazku, w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Przy wytwarzaniu kompozycji według wynalazku, składnik aktywny typowo miesza

61 60 się z zaróbką, rozcieńcza rozczynnikiem lub zamyka w takim nośniku, w postaci, na przykład, kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. Gdy zaróbka słuŝy jako rozcieńczalnik, moŝe to być stały, półstały lub ciekły materiał, który działa jako podłoŝe, nośnik lub środowisko dla składnika aktywnego. Tak więc, kompozycje mogą być w postaci tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku), maści zawierających, na przykład, do 10% wagowych związku aktywnego, miękkich i twardych kapsułek Ŝelatynowych, czopków, sterylnych roztworów do iniekcji oraz sterylnie pakowanych proszków. [0175] Podczas wytwarzania preparatu, związek czynny moŝe być mielony, aby zapewnić odpowiednią wielkość cząstek przed połączeniem z innymi składnikami. Jeśli składnik aktywny jest zasadniczo nierozpuszczalny, moŝe on być zmielony do wielkości cząstek poniŝej 200 mesh. Jeśli składnik aktywny jest w zasadzie rozpuszczalny w wodzie, to cząstki mogą być przez mielenie doprowadzane do wielkości zapewniającej zasadniczo jednolity rozkład w preparacie, np. około 40 mesh. [0176] Przykłady odpowiednich substancji pomocniczych obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie, gumę arabską, fosforan wapnia, alginiany, tragakant, Ŝelatynę, krzemian wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidon, celulozę, wodę, syrop i metylocelulozę. Preparaty mogą dodatkowo zawierać: środki poślizgowe, takie jak talk, stearynian magnezu i olej mineralny, środki zwilŝające, emulgujące i zawieszające, środki konserwujące, takie jak metylo- i-propylohydroksy benzoesany, środki słodzące i środki smakowo-zapachowe. Kompozycje według

62 61 wynalazku mogą być wytwarzane w taki sposób, aby zapewnić szybkie, przedłuŝone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi, przez zastosowanie procedur znanych w technice. [0177] Kompozycje mogą być wytwarzane w postaci dawek jednostkowych, przy czym kaŝda dawka zawiera od około 5 do około 100 mg, częściej od około 10 do około 30 mg, substancji czynnej. Termin formy dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe dla ludzi i innych ssaków, z których kaŝda zawiera z góry określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania poŝądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym rozczynnikiem. [0178] Związek czynny moŝe być skuteczny w szerokim zakresie dawek i ogólnie podawany jest w farmaceutycznie skutecznej ilości. NaleŜy rozumieć, jednak, Ŝe ilość związku rzeczywiście podawanego będzie zwykle określana przez lekarza, w zaleŝności od odpowiednich okoliczności, w tym leczonej choroby, wybranej drogi podawania, rzeczywiście podawanego związku, wieku, masy ciała i reakcji danego pacjenta, nasilenia objawów u pacjenta i tym podobnych. [0179] W celu wytworzenia kompozycji stałych, takich jak tabletki, główny aktywny składnik miesza się z farmaceutyczną zaróbką, z wytworzeniem stałej preformulacji kompozycji zawierającej jednorodną mieszaninę związku według wynalazku. Odnosząc się do tych preformulacji kompozycji jako jednorodnych, aktywny składnik jest zwykle rozproszony równomiernie w kompozycji tak, aby kompozycję moŝna łatwo podzielić na równie skuteczne jednostkowe postaci dawkowania, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Tę stałą

63 62 preformulację dzieli się następnie na jednostkowe postaci dawkowania typu opisanego powyŝej, zawierające, na przykład, od 0,1 do około 500 mg składnika czynnego według wynalazku. [0180] Tabletki lub pigułki według wynalazku mogą być powlekane lub w inny sposób przygotowywane w celu dostarczenia postaci dawkowania zapewniającej korzyści z przedłuŝonego działania. Na przykład, tabletka lub pigułka moŝe zawierać składnik wewnętrznej dawki i zewnętrznej dawki, przy czym ten ostatni w postaci otoczki ponad pierwszym. Dwa składniki moŝna rozdzielić warstwą dojelitową, której celem jest nadanie odporności na rozkład w Ŝołądku i umoŝliwia ona przejście składnika wewnętrznego w stanie nienaruszonym do dwunastnicy lub opóźnione uwalnianie. RóŜne materiały mogą być stosowane w tych warstwach lub powłokach jelitowych, takie materiały obejmują wiele polimerowych kwasów i mieszanin polimerowych kwasów z materiałami takimi jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy. [0181] Ciekłe postacie, w których związki i kompozycje według wynalazku mogą być wykorzystywane do podawania doustnego lub przez iniekcję obejmują wodne roztwory, odpowiednio aromatyzowane syropy, wodne lub olejowe zawiesiny i aromatyzowane emulsje z jadalnymi olejami takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, jak równieŝ eliksiry i podobne farmaceutyczne nośniki. [0182] Kompozycje do inhalacji lub wdmuchiwania obejmują roztwory i zawiesiny w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach, wodnych lub organicznych roztworach, lub ich mieszaninach, i proszki. Ciekłe lub stałe kompozycje mogą zawierać odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki,

64 63 jak opisano powyŝej. W pewnych przykładach wykonania, kompozycje podaje się doustnie lub przez drogi oddechowe przez nos w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnoustrojowego. Kompozycje mogą być w rozpylone z zastosowaniem gazów obojętnych. Rozpylane roztwory mogą być wdychane bezpośrednio z urządzenia rozpylającego lub urządzenie rozpylające moŝe być dołączone do namiotowej maski na twarz, lub z uŝyciem przerywanej maszyny do oddychania z nadciśnieniem. Kompozycje w postaci roztworów, zawiesin lub proszków mogą być podawane doustnie lub donosowo z urządzeń, które dostarczają preparat w odpowiedni sposób. [0183] Ilość związku lub kompozycji podawana pacjentowi będzie róŝna w zaleŝności od tego, co jest podanwane, celu podawania leku, np. terapii lub profilaktyki, stanu pacjenta, sposobu podawania i tym podobnych. W zastosowaniach terapeutycznych, kompozycje mogą być podawane pacjentowi, juŝ cierpiącemu na chorobę, w ilości wystarczającej do wyleczenia lub co najmniej częściowego zatrzymania objawów choroby i jej powikłań. Skuteczne dawki będą zaleŝeć od leczonego stanu chorobowego, jak równieŝ od oceny przez lekarza prowadzącego w zaleŝności od czynników, takich jak nasilenie choroby, wiek, masy ciała i ogólnego stanu pacjenta, i tym podobne. [0184] Kompozycje podawane pacjentowi mogą być w postaci kompozycji farmaceutycznych, opisanych powyŝej. Kompozycje te moŝna wyjaławiać konwencjonalnymi technikami wyjaławiania, lub mogą być sterylizowane przez filtrowanie. Roztwory wodne mogą być opakowane do zastosowania w takiej postaci w jakiej są, lub liofilizowane, preparat liofilizowany jest łączony z jałowym wodnym nośnikiem przed podaniem. Wartość ph zestawionych preparatów typowo będzie wynosić od 3 do 11,

65 64 korzystniej od 5 do 9, a najkorzystniej od 7 do 8. NaleŜy rozumieć, Ŝe zastosowanie niektórych z powyŝszych substancji pomocniczych, nośników lub stabilizatorów będzie powodować wytwarzanie farmaceutycznych soli. [0185] Dawki terapeutyczne związków według wynalazku mogą być róŝne w zaleŝności od, na przykład, danego zastosowania, dla którego dane leczenie jest przeznaczone, sposobu podawania związku, zdrowia i stanu pacjenta, oraz oceny lekarza prowadzącego. Stosunek lub stęŝenie związku według wynalazku w kompozycji farmaceutycznej moŝe się zmieniać w zaleŝności od wielu czynników, w tym dawki, charakterystyki chemicznej (np., hydrofobowości) i sposobu podawania. Na przykład, związki według wynalazku mogą być dostarczane w wodnym roztworze buforu fizjologicznego zawierającego około 0,1 do około 10% masa/obj. związku podawanego pozajelitowo. Typowe zakresy dawek to od około 1 µg/kg do około 1 g/kg masy ciała na dzień. W niektórych przykładach wykonania, zakres dawek wynosi od około 0,01 mg/kg do około 100 mg/kg masy ciała na dzień. Dawka moŝe zaleŝeć od takich zmiennych jak, rodzaj i zakres postępu choroby lub zaburzenia, ogólny stan zdrowia pacjenta, w szczególności, względnej skuteczności biologicznej wybranego związku, składu substancji pomocniczej i drogi podawania. Skuteczne dawki mogą być ekstrapolowane z krzywych odpowiedzi na dawkę pochodzących z systemów in vitro lub zwierzęcych modeli testowych. [0186] Związki według wynalazku mogą być równieŝ przygotowywane w połączeniu z jednym lub więcej dodatkowych składników aktywnych, które mogą zawierać dowolny farmaceutyczny środek, taki jak środki przeciwwirusowe, szczepionki, przeciwciała, środki wzmacniające odporność

66 65 immunologiczną, zmniejszające odporność immunologiczną, środki przeciwzapalne i tym podobne. Związki znakowane i metody oznaczania [0187] W innym aspekcie wynalazek dotyczy fluorescencyjnych barwników, znacznika spinowego lub metali cięŝkich, radioaktywnie znakowanych związków według wynalazku, które byłyby uŝyteczne nie tylko w obrazowaniu, ale równieŝ w testach in vitro i in vivo, do lokalizacji i oznaczenia ilościowego enzymu IDO w próbkach tkanek, w tym ludzkich, i do identyfikowania ligandów enzymu IDO przez hamowanie wiązania znakowanego związku. W związku z powyŝszym, wynalazek obejmuje testy enzymatyczne IDO, które zawierają takie znakowane związki. [0188] Wynalazek obejmuje izotopowo znakowane związki o wzorze I. Znakowany izotopowo lub radioaktywny związek to związek według wynalazku, w którym jeden lub więcej atomów są zastąpione lub podstawione atomem o masie atomowej lub liczbie masowej róŝnej od masy atomowej lub liczby masowej zazwyczaj występującej w naturze (np. naturalnej). Odpowiednie radionuklidy, które mogą być wprowadzane do związków według wynalazku obejmują, nie ograniczając się, 2 H (równieŝ zapisywany jako D dla deuteru), 3 H (równieŝ zapisywany jako T dla trytu), C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 18 F, 35 S, 36 Cl, 82 Br, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 123 I, 124 I, 125 I i 131 I. Radionuklid, który jest wbudowany w obecnych radioaktywnych związkach zaleŝy od konkretnego zastosowania tego znakowanego radioaktywnie związku. Na przykład, do znakowania in vitro enzymu IDO i oznaczeń korepetycyjnych, związki które zawierają 3 H, 14 C, 82 Br, 125 I, 131 I lub 35 S ogólnie będą najbardziej uŝyteczne. W przypadku zastosowań obrazowania

67 66 radiacyjnego, ogólnie najbardziej uŝyteczne będą 11 C, 18 F, 125 I, 123 I, 124 I, 131 I, 75 Br, 76 Br lub 77 Br. [0189] Zrozumiałe jest, Ŝe związek znakowany radioaktywnie lub związek znakowany to związek, do którego wbudowano przynajmniej jeden radionuklid. W pewnych przykładach wykonania radionuklid jest wybrany z grupy obejmującej 3 H, 14 C, 125 I, 35 S i 82 Br. [0190] Metody syntezy wbudowywania radioaktywnych izotopów do związków organicznych stosuje się do związków według wynalazku i metody te są dobrze znane w dziedzinie. [0191] Radioaktywnie znakowany związek według wynalazku moŝe być stosowany w teście przesiewowym w celu identyfikacji/ oceny związków. W ujęciu ogólnym, nowo syntetyzowany lub zidentyfikowany związek (tj. związek testowy) moŝna ocenić pod kątem jego zdolności do zmniejszania wiązania radioaktywnie znakowanego związku według wynalazku z enzymem IDO. W związku z tym zdolność badanego związku do konkurowania z radioaktywnie znakowanym związkiem w wiązaniu enzymu IDO koreluje bezpośrednio jego powinowactwem wiązania. Zestawy [0192] Wynalazek obejmuje równieŝ zestawy farmaceutyczne uŝyteczne, na przykład, w leczeniu lub zapobieganiu chorób związanych z IDO lub zaburzeń, otyłości, cukrzycy i innych chorób, o których mowa w opisie, które to zestawy zawierają jeden lub więcej pojemników zawierających środek farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku. Zestawy te mogą ponadto zawierać, w razie potrzeby, jeden lub więcej składników z róŝnych konwencjonalnych zestawów farmaceutycznych, takich jak, na przykład, pojemniki zawierające jeden lub więcej

68 67 farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, dodatkowe pojemniki, itd., jak to będzie oczywiste dla specjalisty w dziedzinie. Instrukcje, zarówno jako ulotki lub jako etykiety, wskazujące ilości składników do podawania, wytyczne podawania, i/lub wytyczne do mieszania składników, mogą być równieŝ obecne w zestawie. [0193] Wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo na podstawie konkretnych przykładów. PoniŜsze przykłady są przeznaczone dla celów ilustracyjnych, a nie mają na celu ograniczenia wynalazku w jakikolwiek sposób. Specjaliści w tej dziedzinie łatwo rozpoznają rozmaite niekrytyczne parametry, które mogą być zmieniane lub modyfikowane w celu uzyskania w zasadzie takich same wyników. PoniŜsze przykładowe związki okazały się być inhibitorami IDO według jednego lub więcej z opisanych tu testów. PRZYKłADY [0194] Jak wykryto metodą 1 H NMR, preparaty z przykładów związków opisanych poniŝej obejmowały oba izomery E i Z. Nie chcąc wiązać się teorią, uwaŝano, Ŝe główynym izomerem był izomer Z w oparciu na, na przykładach danch opisanych w pracy Zh. Org. Chim. (1993), 29, Przykład odniesienia 1 4-Amino-N-(3--N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0195]

69 68 Etap 1. Chlorek 4-amino-N-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidoilu [0196] [0197] Roztwór 3 M chlorowodoru w wodzie (190 ml) traktowano 4-amino-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidem [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] (7,3 g, 0,051 mola) w temperaturze 0 C. Mieszaninę reakcyjną traktowano wystarczającą ilością 12 M chlorowodoru (~19 ml) aby rozpuścić ciało stałe, a następnie traktowano wkraplając roztworem azotynu sodu (4,4 g, 0,063 mola) w wodzie (Z4 ml) jednocześnie utrzymując wewnętrzną temperaturę 0-5 C stosując łaźnię lodową/solankową. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 C przez 1,5 godziny i filtrowano uzyskując beŝowe ciało stałe. Oczyszczenie surowej mieszaniny preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanego produktu (1,7 g, 21%) jako białawego ciała stałego. Etap 2: 4-Amino-N-(3--N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0198] Roztwór 3-fluoroaniliny (36 µl, 0,37 mmola) w etanolu (0,5 ml) traktowano roztworem chlorku 4-amino-N-hydroksy- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidoilu (50 mg, 0,31 mmola) w etanolu (1,5 ml) a następnie wkraplając trietyloaminą (51 µl, 0,37 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25 C przez 1 godzinę i oczyszczono preparatywną LCMS

70 69 uzyskując Ŝądany produkt(21 mg, 29%). LCMS dla C 9 H 9 FN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 238,0. Przykład odniesienia 2 4-Amino-N'-hydroksy-N-fenylo-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0199] [0200] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując anilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 10 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 220,0. Przykład odniesienia 3 4-Amino-N-(2-chlorofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0201] [0202] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 2-chloroanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 9 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 254,0. Przykład odniesienia 4 4-Amino-N-(3-chlorofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid

71 70 [0203] [0204] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-chloroanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 9 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 254,1. Przykład odniesienia 5 4-Amino-N-(4-chlorofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0205] [0206] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-chloroanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 9 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z = Przykład odniesienia 6 4-Amino-N-(4-bromofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid

72 71 [0207] [0208] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-bromoanilinę jako materiał wyjściowy LCMS dla C 9 H 9 BrN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 297,9. Przykład odniesienia 7 4-Amino-N'-hydroksy-N-(2-metylofenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0209] [0210] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 2-metyloanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 12 N 5 O 2 (M+H) + : m/z= 234,1. Przykład odniesienia 8 4-Amino-N'-hydroksy-N-(3-metylofenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0211]

73 72 [0212] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-metyloanilinę, jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 12 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 234,0. Przykład odniesienia 9 4-Amino-N'-hydroksy-N-(4-metylofenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karbozoimidamid [0213] [0214] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-metyloanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 12 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 234,0. Przykład odniesienia 10 4-Amino-N'-hydroksy-N-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0215] [0216] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-(trifluorometylo)anilinę jako materiał wyjściowy LCMS dla C 10 H 9 F 3 N 5 O 2 (M+H) + : m/z=288,0. Przykład odniesienia 11 4-Amino-N'-hydroksy-N-(1-metoksyfenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid

74 73 [0217] [0218] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 2-metoksyanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 12 N 5 O 3 (M+H) + : m/z = 250,0. Przykład odniesienia 12 4-Amino-N'-hydroksy-N-(3-metoksyfenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidad [0219] [0220] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-metoksyanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 12 N 5 O 3 (M+H) + : m/z=250,0. Przykład odniesienia 13 4-Amino-N'-hydroksy-N-metoksyfenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0221]

75 74 [0222] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-metoksyanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 12 N 5 O 3 (M+H) + : m/z = 250,0. Przykład odniesienia 14 4-Amino-N-[3-(benzyloksy)fenylo]-N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0223] [0224] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-(benzyloksy)anilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 16 H 16 N 5 O 3 (M+H) + : m/z=326,2. Przykład odniesienia 15 N-(3-Acetylofenylo)-4-amino-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0225] [0226] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-aminoacetofenon jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 11 H 12 N 5 O 3 (M+H) + : m/z = 262,2.

76 75 Przykład odniesienia 16 4-Amino-N-(3-cyjanofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0227] [0228] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-aminobenzonitryl jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 9 N 6 O 2 (M+H) + : m/z = 245,0. Przykład odniesienia 17 4-Amino-N-(3,4-di-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo- 3-karboksyimidamid [0229] [0230] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3,4-difluoroanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 8 F 2 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 256,1. Przykład odniesienia 18 4-Amino-N-(4-bromo-3--N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid

77 76 [0231] [0232] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-bromo-3-fluoroanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 8 BrFN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 316,0, 318,0. Przykład odniesienia 19 4-Amino-N-(3-chloro-4--N'-hyroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0233] [0234] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-chloro-4-fluoroanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 8 ClFN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 272,0. Przykład odniesienia 20 4-Amino-N-(3-chloro-4-metylofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5- ozadiazolo-3-karboksyimidamid [0235]

78 77 [0236] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-chloro-4-metyloanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 11 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z= 268,1. Przykład odniesienia 21 4-Amino-N-(3,4-dimetylofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo- 3-karboksyimidamid [0237] [0238] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3,4-dimetyloanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 11 H 14 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 248,0. Przykład odniesienia 22 4-Amino-N-[4-(benzyloksy)3-chlorofenylo]-N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0239] [0240] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-(benzyloksy)-3-chloroanilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 16 H 15 ClN 5 O 3 (M+H) + : m/z = 360,0.

79 78 Przykład odniesienia 23 4-Amino-N-[4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-hydoksy- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0241] [0242] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-fluoro-3-(trifluorometylo)anilinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 8 F 4 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 306,1. Przykład odniesienia 24 4-Amino-N-benzylo-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0243] [0244] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując benzyloaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 12 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 234,2. Przykład odniesienia 25 4-Amino-N-(2-fluorobenzylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid

80 79 [0245] [0246] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 2-fluorobenzyloaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 11 FN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 252,0. Przykład odniesienia 26 4-Amino-N-(2-chlorobenzylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0247] [0248] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 2-chlorobenzyloaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 11 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 268,1. Przykład odniesienia 27 4-Amino-N-(3-chlorobenzylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid

81 80 [0249] [0250] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-chlorobenzyloaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 11 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z=268,0. Przykład odniesienia 28 4-Amino-N-(4-chlorobenzylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid. [0251] [0252] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 4-chlorobenzyloaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 11 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z= 268,1. Przykład odniesienia 29 4-Amino-N'-hydroksy-N-[3-trifluorometylo)benzylo]-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid

82 81 [0253] [0254] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 3-(trifluorometylo)benzyloaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 11 H 11 F 3 N 5 O 2 (M+H) + : m:z = 302,2. Przykład odniesienia 30 4-Amino-N'-hydroksy-N-(2-metoksybenzylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0255] [0256] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 2-(metoksy)benzyloamino jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 11 H 14 N 5 O 3 (M+H) + : m/z = 264,0. Przykład odniesienia 31 4-Amino-N'-hydroksy-N-(pirydyn-2ylometylo)-1,2,5-oksadiazolo- 3-karboksyimidamid

83 82 [0257] [0258] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 2-(aminometylo)pirydynę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 11 N 6 O 2 (M+H) + : m/z = 235,0. Przykład odniesienia 32 4-Amino-N'-hydroksy-N-(2-fenyletylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0259] [0260] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując fenetyloaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 11 H 14 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 248,0. Przykład odniesienia 33 4-Amino-N'-hydroksy-N-1H-indol-5-ylo-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0261]

84 83 [0262] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując 5-aminoindol jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 11 H 11 N 6 O 2 (M+H) + : m/z=259,2. Przykład odniesienia 34 4-Amino-N-butylo-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0263] [0264] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując butylaminę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 7 H 14 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 200,2. Przykład 35 N-{4-[[(3-Chlorofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5- oksadiazol-3-ylo}-2-fenyloacetamid [0265] Etap 1: 3-(4-Amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3- chlorofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-on

85 84 [0266] [0267] Roztwór 4-amino-N-(3-chlorofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamidu (540 mg, 2,1 mmola) i N,Nkarbonylodiimidazolu (380 mg, 2,3 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 80 C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przemywano 0,1 N HCl (3 x 75 ml) i roztworem soli (75 ml). Warstwę organiczną wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano i zatęŝono uzyskując Ŝądany produkt(560 mg, 94%) jako białe ciało stałe które stosowano bez dalszego oczyszczenia. LCMS dla C 10 H 7 ClN 5 O 3 (M+H) + : m/z = 279,9. Etap 2: N-{4-[[(3-Chlorofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-2-fenyloacetamid [0268] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3- chlorofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-onu (30,0 mg, 0,107 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (2,6 mg, 0,021 mmola) w pirydynie (0,50 ml) traktowano chlorkiem benzenoacetylu (42,6 µl, 0,322 mmola) i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i ponownie rozcieńczono etanolem (1,0 ml) i mieszano z 2 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,30 ml) przez 45 min. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanego produktu (18 mg, 45%). LCMS dla C 17 H 15 ClN 5 O 3 (M+H) + : m/z= 371,9.

86 85 Przykład 36 N-{4-[((3-Chlorofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5- oksadiazol-3-ylo}benzamid [0269] [0270] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 35 stosując chlorek benzoilu jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 16 H 13 ClN 5 O 3 (M+H) + : m/z = 358,1. Przykład 37 N-{4-[(Benzyloamino)(hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol- 3-ylo}benzamid [0271] [0272] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 35 stosując 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-benzylo- 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i chlorek benzoilu jako materiały wyjściowe. LCMS dla C 17 H 16 N 5 O 3 (M+H) + : m/z= 338,2. Przykład 38 N-benzylo-4-(benzyloamino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid

87 86 [0273] Etap 1. 4-Benzylo-3-[4-(benzyloamino)-1,2,5-oksadiazol-3- ylo]-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-on [0274] [0275] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-benzylo- 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onu (60,0 mg, 0,231 mmola) i bromobenzyl (28 µl, 0,23 mmola) ogrzewano w temperaturze 150 C przez 5 godzin. Dodano dodatkową ilość bromobenzylu (28 µl) do niezakończonej mieszaniny reakcyjnej i ogrzewanie kontynuowano przez kolejne 16 godzin. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanego produktu (12 mg, 15%). LCMS dla C 18 H 16 N 5 O 3 (M+H) + : m/z= 349,9. Etap 2. N-benzylo-4-(benzyloamino)-N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid. [0276] Roztwór 4-benzylo-3-[4-(benzyloamino)-1,2,5- oksadiazol-3-ylo]-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-onu (12 mg, 34 µmoli) w etanolu (1 ml) traktowano 2 M wodorotlenku sodu w wodzie (300 µl) i mieszano w temperaturze 25 C przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym i oczyszczono

88 87 preparatywną HPLC uzyskując Ŝądany produkt(10 mg, 90%) jako białe ciało stałe. LCMS dla C 17 H 18 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 324,2. Przykład 39 4-[(Anilinokarbonylo)amino]-N-(3-chlorofenylo)-N'-hydroksy- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0277] Przykład odniesienia 40 4-[Bis(anilinokarbonylo)amino]-N-(3-chlorofenylo)-N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0278] Etap 1. N-{4-[4-(3-Chlorofenylo)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4- oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-n'-fenylomocznik i

89 88 N-{4-[4-(3-chlorofenylo)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol- 3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-N,N'-difenylodikarbonimido diamid [0279] [0280] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3- chlorofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-onu (30 mg, 0,1 mmola) w pirydynie (0,5 ml, 6,2 mmoli) traktowano izocyjanianem fenylu (12 µl, 0,1 mmola) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną traktowano 4-dimetyloaminopirydyną (3 mg, 24 µmoli) i dodatkową ilość izocyjanianu fenylu (10 µl, 92 µmoli) i mieszano przez kolejne 2 godziny. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanych produktów N-{4-[4-(3-chlorofenylo)-5-okso-4,5- dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-n'- fenylomocznika (5 mg, 12%) i N {4-[4-(3-chlorofenylo)-5-okso- 4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}- N,N'-difenyldikarbonimido diamidu (7 mg, 12 %). LCMS dla C 17 H 12 ClN 6 O 4 (M+H) + : m/z = 398,9 i LCMS dla C 24 H 16 ClN 7 O 5 Na (M+H) + : m/z = 540,0. Etap 2. 4-[(Anilinokarbonylo)amino]-N-(3-chlorofenylo)-N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid

90 89 i 4-[Bis(anilinokarbonylo)amino]-N-(3-chlorofenylo)-N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0281] Roztwór N-{4-[4-(3-chlorofenylo)-5-okso-4,5-dihydro- 1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-N'- fenylomocznika (17 mg, 43 µmol) w etanolu (1,5 ml) traktowano 2,0 M wodorotlenku sodu w wodzie (0,3 ml) i mieszano przez 30 min. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanego produktu 4- [(anilinokarbonylo)amino]-n-(3-chlorofenylo)-n'-hydroksy- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid (6 mg, 38%). LCMS dla C 16 H 14 ClN 6 O 3 (M + H) + : m/z = 373,0. [0282] 4-[Bis(anilinokarbonylo)amino]-N-(3-chlorofenylo)-Nhydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid wytworzono w podobny sposób z N-{4-[4-(3-chlorofenylo)-5-okso-4,5-dihydro- 1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-N,N'- difenyldikarbonimido diamid. LCMS dla C 23 H 19 ClN 7 O 4 (M+H) + : m/z = 492,0. Przykład 41 tert-butylo {4-[({4-((E,Z)-[(3- chlorofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}amino)karbonylo]benzylo}karbaminian

91 90 [0283] Etap 1. tert-butylo {4-[({4-[4-(3-chlorofenylo)-5-okso-4,5- dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}amino)karbonylo]benzylo}karbaminian [0284] [0285] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3- chlorofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-onu (50 mg, 0,18 mmola) i kwas 4-{[(tert-butoksykarbonylo)amino]metylo}benzoesowy (49 mg, 0,2 mmola) w dichlorometanie (3,5 ml) traktowano 4-dimetyloaminopirydyną (13 mg, 0,1 mmola)

92 91 i N,N-diizopropyloetyloaminą (93 µl, 0,54 mmola). Gdy mieszanina reakcyjna stała się przejrzysta, traktowano ją bromotris(pirolidyno)fosfonio heksafluorofosforanem (50 mg, 0,11 mmola) i dodatkową N,N-diizopropyloetyloaminą (93 µl, 0,54 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, traktowano dodatkową ilością bromotris(pirolidyno)fosfonio heksafluorofosforanem (50 mg, 0,11 mmola), i mieszano przez kolejne 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (60 ml) i przemywano 0,1 M HCl (2 x 25 ml) i roztworem soli (25 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano i zatęŝono. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną LCMS doprowadziło do Ŝądanego produktu (22 mg, 24%). LCMS dla C 19 H 14 ClN 6 O 6 ([M-tBu+H]+H) + : m/z = 457,1. Etap 2. tert-butylo {4-[({4-[(E,Z)-[(3- chlorofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}amino)karbonylo]benzylo}karbaminian [0286] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 38, Etap 2, stosując tert-butylo {4-[({4-[4-(3-chlorofenylo)- 5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol- 3-ylo}amino)karbonylo]benzylo}karbaminian jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 22 H 24 ClN 6 O 5 (M + H) + : m/z = 487,0. Przykład 42 Trifluorooctan 4-(Aminometylo)-N-{4-[(E,Z)-[(3- chlorofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}benzamidu

93 92 [0287] Etap 1. Trifluorooctan 4-(aminometylo)-N-{4-[4-(3- chlorofenylo)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}benzamidu [0288] [0289] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3- chlorofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-onu (0,5 g, 1,8 mmola) i kwas 4-{[(tert-butoksykarbonylo)amino]metylo}benzoesowy (0,67 g, 2,7 mmoli) w dichlorometanie (35 ml) traktowano 4- dimetyloaminopirydyną (0,13 g, 1,1 mmola) i N,Ndiizopropyloetyloaminą (0,93 ml, 5,4 mmoli) a następnie bromotris(pirolidyno)fosfonio heksafluorofosforanem (1,3 g, 2,7 mmoli) i dodatkowo N,N-diizopropyloetyloaminą (0,93 ml, 5,4 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin,

94 93 rozcieńczono octanem etylu (~200 ml) i przemywano 0,1 M HCl (2 x 100 ml) i roztworem soli (25 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano i zatęŝono. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej na Ŝelu krzemionkowej dało związek pośredni tert-butylo {4-[({4-[4-(3-chlorofenylo)-5-okso-4,5- dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}amino)karbonylo]benzylo}karbaminian. Materiał ten rozcieńczono dichlorometanem (30 ml), traktowano 4,0 M HCl w 1,4-dioksanie (4,5 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(542 mg, 58%). LCMS dla C 18 H 14 ClN 6 O 4 (M+H) + : m/z = 413,0. Etap 2. Triflurorooctan 4-(aminontetylo)-N-{4-[(E,Z)-[(3- chlorofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}benzamidu [0290] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 38, Etap 2, stosując trifluorooctan 4-(aminometylo)-N-{4-[4- (3-chlorofenylo)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}benzamidu jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 17 H 16 ClN 6 O 3 (M + H) + : m/z = 387,0. Przykład 43 4-{[(Benzyloamino)karbonylo]amino}-N-(3-bromo-4- -N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid

95 94 [0291] [0292] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3-bromo- 4--1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onu (30 mg, 88 µmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (5 mg, 40 µmoli) w pirydynie (0,5 ml) traktowano benzylo izocyjanianem (29 mg, 0,2 mmola) i ogrzewano w mikrofalówce w temperaturze 150 C przez 20 min. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i oczyszczono preparatywną LCMS otrzymując związek pośredni N-benzylo-N'-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}mocznik. Materiał ten rozcieńczono etanolem (1,5 ml), traktowano 2.0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,3 ml), i mieszano przez 30 min. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanego produktu (11 mg, 28%). LCMS dla C 17 H 15 BrFN 6 O 3 (M+H) + : m/z = 448,9, 451,0. Przykład odniesienia 44 4-Amino-N-(3-bromo-4--N'-hydroksy-1,2,5- tiadiazolo-3-karboksyimidamid

96 95 [0293] Etap 1. 4-Amino-N-(3-bromo-4--1,2,5-tiadiazolo- 3-karboksyamid [0294] [0295] Roztwór kwasu 4-amino-1,2,5-tiadiazolo-3- karboksylowego (250 mg, 1,7 mmola) i 3-bromo-4-fluoroanilinę (393 mg, 2,1 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) traktowano O-(benzotriazol-1ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouronio heksafluorofosforanem (784 mg, 2,1 mmola) a następnie N,Ndiizopropyloetyloaminą (0,36 ml, 2,1 mmola) i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono roztworem soli (50 ml) i 0,1 N HCl (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywano roztworem soli (50 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano i zatęŝono. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej w Ŝelu krzemionkowym doprowadziło do Ŝądanego

97 96 produktu (414 mg, 76%). LCMS dla C 9 H 7 BrFN 4 OS(M+H) + : m/z = 316,9, 318,8. Etap 2. 4-Amino-N-(3-bromo-4--1,2,5-tiadiazolo- 3-karbotioamid [0296] [0297] Roztwór 4-amino-N-(3-bromo-4--1,2,5- tiadiazolo-3-karboksyamidu (225 mg, 0,7 mmola) i 2,4-bis(4- metoksyfenylo)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfoetanu (570 mg, 1,4 mmola) w toluenie (6,8 ml) mieszano w temperaturze 95 C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i nierozpuszczalne sole odfiltrowano. Filtrat zatęŝono do surowej pozostałości oczyszczono w Ŝelu krzemionkowym uzyskując Ŝądany produkt(130 mg, 55%). LCMS dla C 9 H 7 BrFN 4 S 2 (M+H) + : m/z = 332,8, 334,9. Etap 3. Metylo 4-amino-N-(3-bromo-4--1,2,5- tiadiazolo-3-karbimidotionian [0298]

98 97 [0299] Roztwór 4-amino-N-(3-bromo-4--1,2,5- tiadiazolo-3-karbotioamid (130 mg, 0,4 mmola) w dichlorometanie (5,2 ml) traktowano metylo trifluorometanosulfonianem (64 µl, 0,6 mmola) a następnie N,N-diizopropyloetyloaminą (102 µl, 0,6 mmola) i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (100 ml), przemywano wodą (50 ml) i roztworem soli (50 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano, i zatęŝono uzyskując Ŝądany produkt(133 mg, 98%). LCMS dla C 10 H 9 BrFN 4 S 2 (M+H) + : m/z= 346,8, 348,8. Etap 4. 4-Amino-N-(3-bromo-4--N'-hydroksy-1,2,5- tiadiazolo-3-karboksyimidamid [0300] Roztwór metylo 4-amino-N-(3-bromo-4-- 1,2,5-tiadiazolo-3-karbimidotioester (78 mg, 0,22 mmola) w etanolu (2,3 ml) traktowano chlorowodorkiem hydroksyloaminy (62 mg, 0,9 mmola) a następnie N,N-diizopropyloetyloaminą (180 µl, 1,0 mmola) i mieszano w temperaturze 90 C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono preparatywną HPLC uzyskując Ŝądany produkt(58 mg, 78%). LCMS dla C 9 H 8 BrFN 5 OS (M+H) + : m/z = 331,9, 333,9. Przykład odniesienia 45

99 98 Trifluorooctan 4-amino-N-(6-chloropirydyn-2-ylo)-N'-hydroksy- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu [0301] Etap 1. 4-Amino-N-(6-chloropirydyn-2-ylo)-1,2,5-oksadiazolo- 3-karboksyamid [0302] karboksylowego (0,4 g, 3,1 mmola) i 6-chloropirydyno-2-aminy (0,56 g, 4,3 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (6,2 ml) traktowano [0303] Roztwór kwasu 4-amino-1,2,5-oksadiazolo-3- N,N,N',N'-tetrametylo-O-(7-azabenzotriazol-1- ylo)uronio heksafluorofosforanem (1,4 g, 3,7 mmoli) a następnie N,N-diizopropyloetyloaminą (0,76 ml, 4,3 mmola) w temperaturze 0 C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25 C przez 2 godziny, przelano do nasyconego NaHCO 3 (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną rozdzielno i przemywano roztworem soli (25 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano, i zatęŝono do surowego ciała stałego. Surowe ciało stałe przemywano octanem etylu i filtrowano. Filtrat zatęŝono i oczyszczono w Ŝelu krzemionkowym uzyskując Ŝądany produkt z pewnymi

100 99 zanieczyszczeniami. Zanieczyszczenia usuwano przez przemywanie ciała stałego chloroformem uzyskując Ŝądany produkt (65 mg, 9 %). LCMS dla C 8 H 7 ClN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 240,1. Etap 2. Chlorek 4-amino-N-(6-chloropirydyn-2-ylo)-1,2,5- oksadiazolo-karboksyimidoilu [0304] [0305] Roztwór 4-amino-N-(6-chloropirydyn-2-ylo)-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyamid (62 mg, 0.26 mmol) w benzenie (5 ml) traktowano pentachlorkiem fosforu (0,12 g, 0,57 mmola) i mieszano w warunkach refluksu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i ponownie rozcieńczono benzenem i zatęŝono (3X) uzyskując Ŝądany produkt, który stosowano natychmiast w następnym etapie. Etap 3. Trifluorooctan 4-amino-N-(6-chloropirydyn-2-ylo)-N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu [0306] Roztwór chlorku 4-amino-N-(6-chloropirydyn-2-ylo)- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidoilu (67 mg, 0,26 mmola) w tetrahydrofuranie (3 ml) traktowano 20 M hydroksylaminą w wodzie (0,26 ml, 5 mmoli) i mieszano w temperaturze 60 C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną traktowano dodatkową 20 M hydroksylaminą w wodzie (0,13 ml, 2,5 mmola) i ogrzewano w temperaturze 70 C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono do surowej pozostałości, którą oczyszczano

101 100 preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(12 mg, 12%). LCMS dla C 8 H 8 ClN 6 O 2 (M+H) + :m/z = 255,0. Przykład odniesienia 46 Trifluorooctan 4-amino-N-(3-bromo-4--N'- hydrosyizotiazolo-3-karboksyimidamidu [0307] Etap 1. 4-Amino-N-(3-bromo-4-izotiazolo-3- karboksyamid [0308] [0309] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 44, Etap 1, stosując chlorowodorek kwasu 4-aminoizotiazolo-3- karboksylowego i 3-bromo-4-fluoroanilinę jako materiały wyjściowe. LCMS dla C 10 H 8 BrFN 3 OS (M+H) + : m/z = 315,9, Etap 2. Chlorek 4-amino-N-(3-bromo-4-izotiazolo- 3-karboksyimidoilu

102 101 [0310] [0311] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 45, Etap 2, stosując 4-amino-N-(3-bromo-4- izotiazolo-3-karboksyamid jako materiał wyjściowy i stosowano natychmiast w następnym etapie. Etap 3. Trifluorooctan 4-amino-N-(3-bromo-4--N'- hydroksyizotiazolo-3-karboksyimidamid [0312] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 45, Etap 3, stosując chlorek 4-amino-N-(3-bromo-4- izotiazolo-3-karboksyimidoilu jako materiał wyjściowy, LCMS dla C 10 H 9 BrFN 4 OS (M+H) + : m/z= 330,9, 332,9. Przykład odniesienia 47 4-Amino-N-(2,5-dichlorofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazolo- 3-karboksyimidamid [0313] Etap 1. 4-Amino-N-(2,5-dichlorofenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyamid

103 102 [0314] [0315] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 45, Etap 1, stosując kwas 4-amino-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksylowy i 2,5-dichloroanilinę jako materiały wyjściowe. LCMS dla C 9 H 7 Cl 2 N 4 O 2 (M+H) + ; m/z = 273,0. Etap 2. 4-Amino-N-(2,5-dichlorofenylo)-1,2,5-oksadiazolo-3- karbotioamid [0316] [0317] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 44, Etap 2, stosując 4-amino-N-(2,5-dichlorofenylo)-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyamid jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 7 Cl 2 N 4 OS (M+H) + : m/z = 289,0. Etap 3. Metylo 4-amino-N-(2,5-dichlorofenylo)-1,2,5- oksadiazolo-3-karboimidotioester

104 103 [0318] [0319] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 44, Etap 3, stosując 4-amino-N-(2,5-dichlorofenylo)-1,2,5- oksadiazolo-3-karbotioamid jako materiał wyjściowy i stosowano go natychmiast w następnym etapie. Etap 4. 4-Amino-N-(2,5-dichlorofenylo)-N'-hydroksy-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0320] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 44, Etap 4, stosując metylo 4-amino-N-(2,5-dichlorofenylo)- 1,2,5-oksadiazolo-3-carbimidotioester jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 9 H 8 Cl 2 N 5 O 2 (M+H) + : m/z = 288,0. Przykład 48 N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}morfolino-4-karboksyamid [0321]

105 104 Etap 1. Fenylo {4-[4-(3-bromo-4-fluoorofenylo)-5-okso-4,5- dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}karbaminian [0322] [0323] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 35 stosując 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-bromo-4- -1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i chloromrówczan fenylu jako materiały wyjściowe. LCMS dla C 17 H 10 BrFN 5 O 5 (M+H) + : m/z = 461,9, 463,7. Etap 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}morfolino-4-karboksyamid [0324] Roztwór fenylo {4-[4-(3-bromo-4--5-okso- 4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}karbaminianu (25 mg, 54 µmo) w dichlorometanie (1 ml) traktowano morfoliną (14 µl, 0,16 mmola) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono do surowej pozostałości, którą rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,15 ml, 3 mmole), i mieszano przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono

106 105 preparatywną HPLC uzyskując Ŝądany produkt(6 mg, 26%). LCMS dla C 14 H 15 BrFN 6 O 4 (M+H) + : m/z = 428,9, 430,9. Przykład 49 N-(3-Bromo-4--N'-hydroksy-4-(metyloamino)-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0325] Etap 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4--5-okso-4,5-dihydro- 1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-2,2,2- trifluoroacetamid [0326] [0327] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3-bromo- 4--1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onu (0,4 g, 1,2 mmola) w pirydynie (6,5 ml) traktowano 4-dimetyloaminopirydyną (71 mg, 0,6 mmola) i bezwodnikiem trifluorooctowym (0,41 ml, 2,9 mmola) i mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono do surowej reszty, którą oczyszczono w Ŝelu

107 106 krzemionkowym uzyskując Ŝądany produkt(0.46 g, 89%). LCMS dla C 12 H 5 BrF 4 N 5 O 4 (M+H) + : m/z = 438,0, Etap 2. 4-(3-Bromo-4--3-[4-(metyloamino)-1,2,5- oksadiazol-3-ylo]-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-on [0328] [0329] Roztwór N-{4-[4-(3-bromo-4--5-okso-4,5- dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}- 2,2,2-trifluoroacetamidu (0,59 mg, 1,3 mmola) w N,Ndimetyloformamidzie (3 ml) traktowano węglanem potasu (0,28 g, 2,0 mmoli) a następnie jodkiem metylu (125 µl, 2 mmoli) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną traktowano dodatkową ilością jodku metylu (200 µl, 3,2 mmoli) i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml) i roztworem soli (25 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywano wodą (3 x 100 ml) i roztworem soli (100 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano, i zatęŝono do surowej reszty, którą oczyszczono w Ŝelu krzemionkowym uzyskując Ŝądany produkt(0,39 g, 81 %). LCMS dla C 11 H 8 BrFN 5 O 3 (M+H) + : m/z = 355,9, 358,0. Etap 3. N-(3-Bromo-4--N'-hydroksy-4- (metyloamino)-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0330] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 38, Etap 2, stosując 4-(3-bromo-4--3-[4-

108 107 (metyloamino)-1,2,5-oksadiazol-3-ylo]-1,2,4-oksadiazol-5(4h)- on jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 10 H 10 BrFN 5 O 2 (M+H) + : m/z = 329,9, 332,0. Przykład 50 Trifluorooctan N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}piperydyno-4-karboksyamid [0331] Etap 1. N-{4-[4-(3-Bromo-4--5-okso-4,5-dihydro- 1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazolo 3-ylo}-1- (trifluoroacetylo)piperydyno-4-karboksyamid [0332] [0333] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 35 stosując 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3-bromo-4- -1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on i chlorek 1- (trifluoroacetylo)piperydyno-4-karbonylu jako materiały

109 108 wyjściowys. LCMS dla C 18 H 14 BrF 4 N 6 O 5 (M+H) + : m/z = 549,0, 550,9. Etap 2. Trifluorooctan N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}piperydyno-4-karboksyamid [0334] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 38, Etap 2, stosując N-{4-[4-(3-bromo-4--5-okso- 4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}- 1-(trifluoroacetylo)piperydyno-4-karboksyamid jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 15 H 17 BrFN 6 O 3 (M+H) + : m/z = 427,0, 429,9. Przykład 51 Trifluorooctan tert-butylo 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}amino)karbonylo]benzylo)piperazyno-1-karboksylanu [0335] 4--1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onu (30 mg, 88 µmoli), kwasu [0336] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3-bromo- 4-{[4-(tert-butoksykarbonylo)piperazin-1- ylo]metylo}benzoesowego (84 mg, 0,26 mmola), i 4- dimetyloaminopirydyny (6.4 mg, 53 µmol) w pirydynie (0,75 ml) traktowano chlorkiem fosforylu (25 µl, 0,27 mmola) kroplami w temperaturze -15 C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w mikrofalowym piecu w temperaturze 100 C przez 5 min.

110 109 Mieszaninę reakcyjną zatęŝono do pozostałości, którą ponownie rozcieńczono metanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (03 ml, 0,6 mmola), i mieszano przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym (50 µl, 0,9 mmola), filtrowano i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(29 mg, 45%). LCMS dla C 26 H 30 BrFN 7 O 5 (M+H) + : m/z = 618,0, 620,0. Przykład 52 Bis(trifluorooctan) N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}-4-(piperazin-1-ylmetylo)benzamidu [0337] [0338] Roztwór trifluorooctanu tert-butylo 4-{4-[({4-[(E,Z)- [(3-bromo-4-aminol-(hydroksyimino)-metylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}amino)karbonylo]-benzylo}piperazyno-1- karboksylanu (25 mg, 34 µmoli) w dichlorometanie (2 ml) traktowano 4,0 M HCl w 1,4-dioksanie (1 ml), i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i oczyszczono preparatywną HPLC uzyskując Ŝądany produkt(15 mg, 59%). LCMS dla C 21 H 22 BrFN 7 O 3 (M+H) + : m/z = 518,0, 520,0. Przykład 53

111 110 1-Benzoilo-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}piperydyno-4-karboksyamid [0339] [0340] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 35, Etap 2, stosując trifluorooctan N-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}piperydyno-4-karboksyamidu i chlorek benzoilu jako materiały wyjściowe. LCMS dla C 22 H 21 BrFN 6 O 4 (M+H) + : m/z = 531,0, 533,0. Przykład 54 N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-ozadiazol-3- ylo}-n(1)-fenylopiperydyno-1,4-dikarboksyamid [0341] [0342] Roztwór trifluorooctanu N-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-

112 111 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}piperydyno-4-karboksyamidu (20 mg, 35 µmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (2 mg, 20 µmol) w acetonitrylu (0,13 ml) traktowano fenyloizocyjanianem i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, ponownie rozcieńczono etanolem (0,4 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,12 ml, 024 mmola), i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym (20 µl, 0,35 mmola), filtrowano, i oczyszczono preparatywną HPLC uzyskując Ŝądany produkt (6 mg, 31%). LCMS dla C 22 H 22 BrFN 7 O 4 (M+H) + : m/z = 546,0, 548,0. Przykład 55 Trifluorooctan N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}-1-etylopiperydyno-4-karboksyamid [0343] [0344] Roztwór trifluorooctan N-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}piperydyno-4-karboksyamidu (20 mg, 35 µmol) w acetonitrylu (1 ml) traktowano N,Ndiizopropyloetyloaminą (12 µl, 71 µmoli) a następnie jodoetanem (4 µl, 53 µmoli) i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, ponownie rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,2 ml, 0,4 mmola), i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę

113 112 reakcyjną gaszono kwasem octowym (50 µl, 0,88 mmola), filtrowano, i oczyszczono preparatywną HPLC uzyskując Ŝądany produkt(5 mg, 25%). LCMS dla C 17 H 21 BrFN 6 O 3 (M+H) + : m/z= 455,0, 457,0. Przykład 56 4-[(Benzoiloamino)metylo]-N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}benzamid [0345] [0346] Roztwór trifluorooctanu 4-(aminometylo)-N-{4-[(E,Z)- [(3-bromo-4-amino]-(hydroksyimino)metylo]-1,2,5- oksadiazol-3-ylo}benzamid (30 mg, 51 µmol) i kwas benzoesowy (9,3 mg, 76 µmoli) w dichlorometanie (0,4 ml) i N,Ndimetyloformamidzie (0,1 ml) traktowano N,Ndiizopropyloetyloaminą (22 µl, 0,1 mmola) i 0,6 M 1-hydroksy- 7-azabenzotriazolą w N,N-dimetyloformamidzie (20 µl, 10 µmoli) a następnie chlorowodorkiem N-(3- dimetyloaminopropylo)-n'-etylokarbodiimidu (14,5 mg, 76 µmoli) i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, ponownie rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano

114 113 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,3 ml, 0,6 mmola), i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym (50 µl, 0,88 mmola), filtrowano, i oczyszczono preparatywną HPLC uzyskując Ŝądany produkt(4 mg, 14%). LCMS dla C 24 H 19 BrFN 6 O 4 (M+H) + : m/z = 553,0, 555,0. Przykład 57 N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- fluprofenylo)amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}-2-(2-cyjanofenoksy)acetamid [0347] [0348] Roztwór kwasu (2-cyjanofenoksy)octowego (62 mg, 0,35 mmol) w dichlorometanie (3 ml) traktowano chlorkiem oksalilu (60 µl, 0,7 mmola) a następnie N,N-dimetyloformamidem (10 µl) w temperaturze 0 C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25 C przez 2 godziny i zatęŝono do surowej reszty, którą rozcieńczono pirydyną i traktowano 3-(4-amino- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3-bromo-4--1,2,4- oksadiazol-5(4h)-onem (40 mg, 0,12 mmola) i 4- dimetyloaminopirydyną (7 mg, 58 µmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 150 C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, ponownie rozcieńczono etanolem (1,45 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,3 ml, 0,6 mmola), i mieszano przez 30 minut.

115 114 Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym (50 µl, 0.88 mmola), filtrowano, i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(4 mg, 7%). LCMS dla C 18 H 13 BrFN 6 O 4 (M+H) + : m/z = 474,9, 477,0. Przykład 58 Trifluorooctan N-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}-4-fenylopiperydyno-4-karboksyamid [0349] Etap 1. Trifluorooctan N-{4-[4-(3-Bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}-4-fenylopiperydyno-4-karboksyamidu [0350] [0351] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3-bromo- 4--1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onu (0,15 g, 0,44 mmola), kwasu 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-fenylopiperydyno-4- karboksylowego (0,4 g, 1,3 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny

116 115 (32 mg, 0,26 mmola) w acetonitrylu (2 ml) traktowano chlorkiem fosforylu (0,13 ml, 1,4 mmola) i ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 100 C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i pozostałość rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemywano wodą (25 ml) i roztworem soli (25 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano i zatęŝono do surowej reszty, którą oczyszczono w Ŝelu krzemionkowym otrzymując sprzęŝony produkt, tert-butylo 4-[({4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}amino)karbonylo]-4-fenylopiperydyno-1- karboksylan. Materiał ten rozcieńczono dichlorometanem (5 ml) i traktowano 4,0 M HCl w 1,4-dioksanie (3 ml) i mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i surową pozostałość oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(10 mg, 4%). LCMS dla C 22 H 19 BrFN 6 O 4 (M+H) + : m/z = 529,0, 531,0. Etap 2. Trifluorooctan N-{4-[(E,Z)-[(3-bromo-4- amino](hydroksyimino)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}-4-fenylopiperydyno-4-karboksyamidu [0352] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 38, Etap 2, stosując trifluorooctan N-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-4-fenylopiperydyno-4-karboksyamidu jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 21 H 21 BrFN 6 O 3 (M+H) + : m/z = 503,0, 504,9. Przykład 59 Trifluorooctan N-(3-Bromo-4--4-({4-[(1,1- dioksydotiomorfolino-4-ylo)metylo]benzylo}amino)-n'-hydroksy- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu

117 116 [0353] Etap 1. Trifluorooctan N-{4-[4-(3-Bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazolo]-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol- 3-ylo}-4-[(1,1-dioksydotiomorfolino-4-yl)metylo]benzamidu [0354] [0355] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)-4-(3-bromo- 4--1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onu (0,50 g, 1,5 mmola), kwasu 4-[(1,1-dioksydotiomorfolino-4- ylo)metylo]benzoesowego (1,0 g, 3,7 mmoli), i 4- dimetyloaminopirydyny (110 mg, 0,88 mmola) w acetonitrylu (8,3 ml) i pirydynie (1,2 ml) traktowano chlorkiem fosforylu (0,42 ml, 4,5 mmoli) kroplami w temperaturze 0 C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 120 C przez 20 minut, rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przemywano wodą (50 ml), nasyconym wodorowęglanem sodu (50 ml) i roztworem soli (50 ml), wysuszono w obecności siarczanu sodu, filtrowano i zatęŝono. Oczyszczenie surowej mieszaniny

118 117 reakcyjnej preparatywną LCMS doprowadziło do Ŝądanego produktu (0,36 g, 35%). LCMS dla C 22 H 19 BrFN 6 C 6 S (M+H) + : m/z = 593,0, 595,0. Etap 2. Trifluorooctan N-(3-bromo-4--4-({4- [(1,1-dioksydotiomorfolino-4-ylo)metylo]benzylo}amino)-N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu [0356] Roztwór trifluorooctanu N-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5- oksadiazol-3-ylo}-4-[(1,1-dioksydotiomorfolino-4-yl)metylo]- benzamidu (20 mg, 28 µmol) w tetrahydrofuranie (0,83 ml) traktowano 2,0 M kompleksem boranu-dimetylo siarczku w toluenie (42 µl, 85 µmoli) ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 130 C przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną traktowano dodatkowo 2,0 M kompleksu boranu-dimetylo siarczku w toluenie (40 µl, 80 µmoli) i ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 130 C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym, zatęŝono i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt (1 mg, 5%). LCMS dla C 21 H 23 BrFN 6 C 4 S (M+H) + : m/z= 553,0, 554,9. Przykład 60 Trifluorooctan N-(3-bromo-4--N'-hydroksy-4-{[4- (morfolino-4-ylmetylo)benzylo]amino}-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamidu

119 118 [0357] Etap 1. Trifluorooctan N-{4-{4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}-4-(morfolino-4-ylometylo)benzamidu [0358] [0359] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 59, Etap 1, stosując kwas 4-(morfolino-4-ylometylo)benzoesowy jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 22 H 19 BrFN 6 O 5 (M+H) + : m/z = 544,9, 547,0. Etap 2. Trifluorooctan N-(3-bromo-4--N'- hydroksy-4-{[4-(morfolino-4-ylometylo)benzylo]amino}-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamidu [0360] Roztwór trifluorooctanu N-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-4-(morfolino-4-ylometylo)benzamidu (60 mg, 91 µmol) w benzenie (1,8 ml) traktowano

120 119 pentachlorkiem fosforu (76 mg, 0,36 mmola) i mieszano w warunkach refluksu przez 2,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono do pozostałości, którą rozcieńczono etanolem (1,4 ml), traktowano cyjanoborowodorkiem sodu (17 mg, 0,27 mmoli), i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym (50 µl) i oczyszczono preparatywną LCMS otrzymując związek pośredni, 4-(3-bromo-4--3-(4- {[4-(morfolino-4-ylometylo)benzylo]amino}-1,2,5-oksadiazol-3- ylo)-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-on. Materiał ten rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,2 ml, 4 mmoli) i mieszano przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(15 mg, 27%). LCMS dla C 21 H 23 BrFN 6 O 3 (M+H) + : m/z = 505,0, 507,0. Przykład 61 Trifluorooctan N-(3-cyjano-4--4-({4-[(1,1- dioksydotiomorfolino-4-ylo)metylo]benzylo}amino)-n'-hydroksy- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu [0361] Etap 1. Trifluorooctan 4-(3-bromo-4--3-[4-({4- [(1,1-dioksydotiomorfolino-4-ylo)metylo]benzylo}amino)-1,2,5- oksadiazol-3-ylo]-1,2,4-oksadiazol-5-(4h)-onu

121 120 [0362] [0363] Roztwór trifluorooctanu N-{4-[4-(3-bromo okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-4-[(1,1-dioksydotiomorfolino-4- yl)metylo]benzamidu (20 mg, 28 µmoli) w pirydynie (0,5 ml) traktowano pentachlorkiem fosforu (18 mg, 85 µmol) i mieszano w temperaturze 0 C przez 4,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano cyjanoborowodorkiem sodu (5 mg, 85 µmoli) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(9 mg, 47%). LCMS dla C 22 H 21 BrFB 6 O 5 S (M+H) + : m/z = 579,0, 581,0. Etap 2. Trifluorooctan N-(3-cyjano-4--4-({4- [(1,1-dioksydotiomorfolino-4-ylo)metylo]benzylo}amino)-N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu [0364] Roztwór trifluorooctanu 4-(3-bromo [4-({4-[(1,1-dioksydotiomorfolino-4- ylo)metylo]benzylo}amino)-1,2,5-oksadiazol-3-ylo]-1,2,4- oksadiazol-5(4h)-onu (10 mg, 14 µmoli), cyjanek cynku (5 mg, 43 µmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (8 mg, 7 µmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (0,25 ml) ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 150 C przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 3:1 acetonitrilem/wodą (2 ml),

122 121 filtrowano i oczyszczono preparatywną LCMS aby otrzymać związek pośredni trifluorooctan 5-[3-[4-({4-[(1,1- dioksydotiomorfolino-4-ylo)metylo]benzylo}amino)-1,2,5- oksadiazol-3-ylo]-5-okso-1,2,4-oksadiazol-4(5h)-ylo]-2- fluorobenzonitrylu. Materiał ten rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,1 ml), i mieszano przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną gaszono kwasem octowym (50 µl, 0,9 mmola), filtrowano i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(1 mg, 11%). LCMS dla C 22 H 23 FN 7 O 4 S (M+H) + : m/z = 500,0. Przykład 62 Trifluorooctan N-(3-bromo-4--N'-hydroksy-4- [(pirydyn-3-ylmetylo)amino]-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamidu [0365] Etap 1. Trifluorooctan 4-(3-bromo-4--3-{4- [(pirydyn-3-ylometylo)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-1,2,4- oksadiazol-5(4h)-onu

123 122 [0366] [0367] Roztwór N-{4-[4-(3-bromo-4--5-okso-4,5- dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}- 2,2,2-trifluoroacetamidu (50 mg, 0,11 mmola), nikotynylowego alkoholu (14 µl, 0,15 mmola) i trifenylofosfiny (42 mg, 0,16 mmola) w tetrahydrofuranie (0z35 ml) w temperaturze 0 C traktowano diizopropylo azodikarboksylanem (34 µl, 0,17 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25 C przez 16 godzin i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(4 mg, 6%). LCMS dla C 16 H 11 BrFN 6 O 3 (M+H) + : m/z=432,9, 434,9. Etap 2. Trifluorooctan N-(3-bromo-4--N'- hydroksy-4-[(pirydyn-3-ylometylo)amino]-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamidu [0368] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 38, Etap 2, stosując trifluorooctan 4-(3-bromo {4-[(pirydyn-3-ylometylo)amino]-1,2,5- oksadiazol-3-ylo}-1,2,4-oksadiazol-5(4h)-onu jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 15 H 13 BrFN 6 O 2 (M+H) + : m/z = 406,9, 408,9. Przykład 63 Trifluorooctan N-(3-cyjano-4--N'-hydroksy-4- [(pirydyn-4-ylometylo)amino]-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamidu

124 123 [0369] trifluorooctan [0370] Roztwór trifluorooctan N-{4-[4-(3-cyjano okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo}izonikotynoamidu (37 mg, 72 µmoli) w pirydynie (1,5 ml) w temperaturze 0 C traktowano pentachlorkiem fosforu (45 mg, 0,22 mmola) i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, rozcieńczono etanolem (2,5 ml), traktowano cyjanoborowodorkiem sodu (14 mg, 0,22 mmola), i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono preparatywną LCMS aby otrzymać związek pośredni 2-fluoro-5-[5-okso-3-{4-[(pirydyn-4- ylometylo)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-1,2,4-oksadiazol- 4(5H)-ylo]benzonitrylu. Materiał ten rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,2 ml), i mieszano przez 45 min. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanego produktu (8 mg, 24%). LCMS dla C 16 H 13 FN 7 O 2 (M+H) + : m/z = 354,0. Przykład 64 4-[(3-Cyjanobenzylo)amino]-N-(3-cyjano-4--N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid

125 124 [0371] [0372] Roztwór 3-cyjano-N-{4-[4-(3-cyjano okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3- ylo}benzamidu (30 mg, 72 µmol) w benzenie (2 ml) w temperaturze 0 C traktowano pentachlorkiem fosforu (45 mg, 0,22 mmola) i mieszano w temperaturze 90 C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, rozcieńczono etanolem (2,5 ml), traktowano cyjanoborowodorkiem sodu (14 mg, 0,22 mmola), i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono preparatywną LCMS aby otrzymać związek pośredni 5-[3-{4-[(3- cyjanobenzylo)amino]-1,2,5-oksadiawl-3-ylo}-5-okso-1,2,4- oksadiazol-4(5h)-ylo]-2-fluorobenzonitryl. Materiał ten rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0.2 ml), i mieszano przez 45 min. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną HPLC doprowadziło do Ŝądanego produktu (3 mg,11%). LCMS dla C 18 H 13 FN 7 O 2 (M+H) + : m/z = 378,0. Przykład 65 N-(3-Bromo-4--N'-hydroksy-4-[(1H-tetrazol-5- ylometylo)amino]-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid

126 125 [0373] Etap 1. N-{4-(4-(3-Bromo-4--5-okso-4,5-dihydro- 1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-1H-tetrazolo- 5-karboksyamid [0374] [0375] Roztwór 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-ylo)4-(3-bromo- 4--1,2,4-oksadiazol-5(4H)-onu (50 mg, 0,15 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (11 mg, 88 µmoli) w acetonitrylu (0,8 ml) i pirydynie (0,12 ml) traktowano chlorkiem fosforylu (42 µl, 0,45 mmola) i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, rozpuszczno w 3:1 acetonitrylu/wodzie, i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(14 mg, 22%). LCMS dla C 12 H 6 BrFN 9 O 4 (M+H) + : m/z= 437,8, 439,9.

127 126 Etap 2. N-(3-Bromo-4--N'-hydroksy-4-[(1H- tetrazol-5-ylometylo)amino]-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0376] Roztwór N-{4-[4-(3-bromo-4--5-okso-4,5- dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ylo]-1,2,5-oksadiazol-3-ylo}-1htetrazole-5-karboksyamidu (12 mg, 27 µmoli) w pirydynie (0,3 ml) traktowano pentachlorkiem fosforu (13 mg, 60 µmol) w temperaturze 25 C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 C przez 2 godziny, zatęŝono, ponownie rozcieńczono w toluenie i zatęŝono do pozostałości. Materiał ten rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano cyjanoborowodorkiem sodu (5 mg, 82 µmola), i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono, rozcieńczono etanolem (1 ml), traktowano 2,0 M wodorotlenkiem sodu w wodzie (0,2 ml), i mieszano przez 45 minut. Oczyszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej preparatywną LCMS doprowadziło do Ŝądanego produktu (2 mg, 19%). LCMS dla C 11 H 10 BrFN 9 O 2 (M+H) + : m/z = 398,0, Przykład odniesienia 66 N-(Acetyloksy)-4-amino-N-(3-chloro-4--1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0377]

128 127 [0378] Roztwór 4-amino-N-(3-chloro-4-fluomfenylo)-N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidaarydu (0,1 g, 0,37 mmola) w bezwodniku octowym mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(625 mg, 54%). LCMS dla C 11 H 10 ClFN 5 O 3 (M+H) + : m/z = 314,1. Przykład odniesienia 67 4-Amino-N-(3-chloro-4--N'-(propionyloksy)-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0379] [0380] Roztwór 4-amino-N-(3-chloro-4--N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu (0,1 g, 0,37 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,16 ml, 0,92 mmola) w dichlorometanie (4 ml) traktowano chlorkiem propanoilu (38 µl, 0,44 mmola) i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(57 mg, 47%). LCMS dla C 12 H 12 ClFN 5 O 3 (M+H) + : m/z= 328,0. Przykład odniesienia 68 4-Amino-N'-{[(benzyloamino)karbonylo]oksy}-N-(3-chloro-4- -1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid

129 128 [0381] [0382] Roztwór 4-amino-N-(3-chloro-4--N'- hydroksy-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamidu (50 mg, 0,18 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (64 µl, 0,37 mmola) w dichlorometanie (2 ml) traktowano benzylo izocyjanianem (29 mg, 0,22 mmola) i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęŝono i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(18mg, 24%). LCMS dla C 17 H 15 ClFN 6 O 3 (M+H) + : m/z= 405,0. Przykład odniesienia 69 N-(3-Bromo-4--N'-hydroksy-4-morfolino-4-ylo- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0383]

130 129 Etap 1. 4-[(E,Z)-(Hydroksyimino)(morfolino-4-ylo)metylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-amina [0384] [0385] Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1 stosując morfolinę jako materiał wyjściowy. LCMS dla C 7 H 12 N 5 O 3 (M+H) + : m/z = 214,0. Etap 2. N'-Hydroksy-4-morfolino-4-ylo-1,2,5-oksadiazolo-3- karboksyimidamid [0386] [0387] Roztwór 4-[(E,Z)-(hydroksyimino)(morfolino-4- yl)metylo]-1,2,5-oksadiazol-3-aminy (0,1 g, 0,47 mmola) w 1,2-etanodiolu (1,6 ml) traktowano wodorotlenkiem potasu (94 mg, 1,7 mmola) i mieszano w temperaturze 130 C przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną traktowano dodatkowo wodorotlenkiem potasu (94 mg, 1,7 mmola) i mieszano w temperaturze 130 C przez 7 (53 mg, 0,94 mmola) i mieszano w temperaturze 140 C przez 5,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0 C, zobojętniono 6,0 M HCl i

131 130 oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt (70 mg, 70%). LCMS dla C 7 H 12 N 5 O 3 (M+H) + : m/z = 214,1. Etap 3. Chlorek N-hydroksy-4-morfolino-4-ylo-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidoilu [0388] [0389] Roztwór N'-hydroksy-4-morfolin4-ylo-1,2,5-oksadiazolo- 3-karboksyimidamidu (66 mg, 0,3 mmola) w 6,0 M HCl (0,62 ml) w temperaturze 5-10 C traktowano roztworem azotynu sodu (32 mg, 0,47 mmola) w wodzie (0,5 ml) kroplami i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0 C. Zawiesinę filtrowano i ciało stałe przemywano lodowato zimną wodą aby otrzymać Ŝądany produkt (22 mg, 30%). Filtrat ekstrahowano octanem etylu (30 ml) który przemywano roztworem soli (10 ml), filtrowano i zatęŝono aby otrzymać dodatkowy produkt (23 mg, 32%), który zawierał mniejsze zanieczyszczenia. Połączony materiał uŝywano natychmiast w następnym etapie. Etap 4. N-(3-Bromo-4--N'-hydroksy-4-morfolino-4- yl-1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0390] Roztwór chlorku N-hydroksy-4-morfolino-4-ylo-1,2,5- oksadiamle-3-karboksyimidoilu (40 mg, 0,17 mmola) i 3-bromo- 4-fluoroaniliny (49 mg, 0,26 mmola) w etanolu (1 ml) traktowano roztworem N,N-diizopropyloetyloaminy (45 µl, 0,26 mmola) w acetonitrylu (1 ml) i mieszano przez 62 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono preparatywną HPLC uzyskując

132 131 Ŝądany produkt(32 mg, 48%). LCMS dla C 13 H 14 ClFN 5 O 3 (M+H) + : m/z = 386,0, 388,0. Przykład odniesienia 70 4-Amino-N'-hydroksy-N-[3-(3-hydroksyprop-1-yn-1-ylo)fenylo]- 1,2,5-oksadiazolo-3-karboksyimidamid [0391] [0392] Roztwór 4-amino-N'-hydroksy-N-(3-jodofenylo)-1,2,5- oksadiazolo-3-karboksyimidamidu (19 mg, 55 µmoli), 2-propyn- 1-olu (3,6 µl, 62 µmoli), chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(ii) (1 mg, 2 µmol), i jodku miedzi (I) (0,4 mg, 2 µmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml) traktowano N,N-dietyloaminą (74 µl, 0,72 mmola) i ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 120 C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono stosując 1:1 acetonitryl/wodę (1,5 ml), filtrowano, i oczyszczono preparatywną LCMS uzyskując Ŝądany produkt(4 mg, 28%). LCMS dla C 12 H 12 N S O 3 (M+H) + : m/z= 274,0. [0393] Dalsze przykłady związków według wynalazku zostały przedstawione poniŝej w Tabeli 1. [0394] Przykłady 81-97, , , 118, 176, 182, , 229, 270, 273, 274, i są przykładami odniesienia. Tabela 1

133 Przy kł. nr 132 Struktura Nazwa Sposób otrzy mywania MS (M+1) 71 N-{4-[(E,Z)- [(3- Chlorofenylo) amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}cyklopentanokarboksyamid 72 trifluoroocta n N-{4- [(E,Z)-[(3- Chlorofenylo) amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- yl)nikotynoamidu ,0 359,0

134 Trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-[(3- Chlorofenylo) amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}izonikotynoamidu 74 N-{4-[(E,Z)- [(3- Chlorofenylo) amino](hydrok syimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2- metoksybenzamid 75 N-{4-[(E,Z)- [(3- Chlorofenylo) amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2, ,0 388,1 387,9

135 134 oksadiazol-3- ylo}-3- metoksybenzamid 76 N-{4-[(E,Z)- [(3- Chlorofenylo) amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-4- metoksybenzamid 77 2-Chloro-N- {4-[(E,Z)- [(3-chlorofenylo)amino] (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}benzamid 78 3-Chloro-N- {4-[(E,Z)- [(3-chlorofenylo)amino] (hydroksy ,0 391,9 391,9

136 135 imino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}benzamid 79 4-Chloro-N- {4-[(E,Z)- [(3-chlorofenylo)amino] (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}benzamid 80 N-{4-[(E,Z)- [(3- Chlorofenylo)amino] (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3,3- dimetylobutanoamid 81 4-Amino-N-(3- bromofenylo)- N- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksy ,9 352,0 298,0, 300,0

137 136 imidamid 82 4-Amino-N-(3- bromo-4- metylofenylo) -N'-hydroksy- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid 83 4-Amino-N-(3- chloro-4- metoksy- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 84 4-Amino-N- (3,5- dinietylo- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid ,1, 314,1 284,1 248,2

138 Amino-N'- hydroksy-n- (2-metylo- benzylo)- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid 86 4-Amino-N'- hydroksy-n- (3-metylo- benzylo)- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 87 4-Amino-N'- hydroksy-n- (4-metylo- benzylo)- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 88 4-Amino-N'- hydroksy-n- [2- (trifluoro- metylo) ,2 248,2 248,2 302,1

139 138 benzylo]- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 89 4-Amino-N'- hydroksy-n- [4-(trifluorometylo)- benzylo]- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid 90 4-Amino-N-(3- etylofenylo)- N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 91 4-Amino-N- (3,4- dichloro- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo ,1 248,1 288,1

140 139 karboksyimidamid 92 4-Amino-N- (3,5- dichloro- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksadia zolo-3-karboksyimidamid 93 4-Amino-N- bifenylo-3- ylo-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 94 4-Amino-N-(2- -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid ,1 296,1 238,1

141 Amino-N-(3- chloro-4- metylo- benzylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 96 4-Amino-N-(4- -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 97 4-Amino-N- (2,3- dimetylo- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid ,1 238,1 248,2

142 N-{4-[(E,Z)- [(3-Chlorofenylo)amino] (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-4- jodobenzamid 99 4-Amino-N-(4- chloro-3- metylofenylo) -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n- [3-(metylo- tio)fenylo]- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid ,8 268,2 266,0

143 Amino-N-(3- chloro-2- metylofenylo) -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N-(3- fluoro-2- metylofenylo) -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n- (3-winylo- fenylo)- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N-(3- ethynylo- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2, ,1 252,1 246,1 244,0

144 143 oksadiazolo- 3-karboksyimidamid Amino-N-(4- fluoro-3- metylofenylo) -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n- (3-jodo- fenylo)- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n- (3- izopropylo- fenylo)- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid ,0 345,9 2622

145 Amino-N-(3- bromo-4- -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n- (4-fenylo- butyl)-1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n- [3-(1,3- oksazol-5- yl)fenylo]- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid ,1 276,2 287,0

146 N-{4-[(E,Z)- [(3-Chlorofenylo)amino] (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-4- cyjanobenzamid Amino-N'- hydroksy-n- [1-fenylo- etylo]-1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n-1- naftylo- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid Amino-N'- hydroksy-n-2- naftylo- 1,2,5- oksadiazolo ,9 248,2 270,2 270,2

147 146 3-karboksyimidamid Amino-N-(3- chloro-2- -N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 116 Trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-{[4- Fluoro-3- (trifluoro- metylo)- fenylo]amino} (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}nikotynoamidu ,1 411,1

148 Trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-{[4- fluoro-3- (trifluoro- metylo)- fenylo]amino} (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}izonikotynoamidu Amino-N-(3- cyklopropylo- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 119 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol ,1 260,2 420,0, 421,9

149 148 ylo}benzamid 120 Trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}nikotynoamidu 121 Trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}izonikotynoamidu ,9, 422,9 421,0, 422,9

150 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- aminohydroksy imino)metylo] -1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-4- cyjanobenzamid ,9, 446,9 123 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3- cyjanobenzamid 124 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksy- imino)- metylo]- 1,2,5-oksa ,0, 447,0 470,0, 472,0

151 150 diazol-3- ylo}-2- naftyloamid 125 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-1- naftyloamid Acetylo-N- {4-[(E,Z)- [(3-bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}pipery- dyno-4- karboksyamid ,0, 472,0 469,0, 471,0

152 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2- furamid 128 N-[4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}tiofeno- 2- karboksyamid 129 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol ,9, 411,9 425,9, 427,9 553,9, 556,0

153 152 ylo}-1- fenylo-5- (trifluorometylo)-1hpirazolo-4- karboksyamid (Acetylo- amino)-n-{4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}benzamid 131 tert-butylo {4-[({4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}amino)- karbonylo] ,9, 479,0 548,9, 551,0

154 153 benzylo}- karbaminian 132 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-1-benzo- tiofeno-2- karboksyamid 133 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-1,3- tiazolo-4- karboksyamid ,9, 477,9 426,9, 428,9

155 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-1-benzo- tiofeno-3- karboksyamid 135 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}tiofeno- 3-karboksyamid 136 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2, ,9, 477,9 425,8, 427,9 409,9, 411,9

156 155 oksadiazol-3- ylo}-1h- imidazolo-2- karboksyamid 137 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-4- metylo-1,2,3- tiadiazolo-5- karboksyamid 138 N-{4-[(E,Z)- [(3,-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-1,2,3- tiadiazolo-4- karboksyamid ,9, 443,9 427,9, 429,9

157 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2,1- benzo- izoksazolo-3- karboksyamid 140 Trifluorooctan 4- (aminometylo) -N-{4-[(E,Z)- [(3-bromo-4- amino]- (hydroksyimino)metylo] -1,2,5- oksadiazol-3- ylo}benzamidu ,9, 462,9 448,9, 450,9

158 N-(3-Bromo-4- -N'-hydroksy- 4-({[(2- fenyletylo)- amino]karbo- nylo}amino)- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 142 N-(3-Bromo {[(cyklopentyloamino)karbonylo]amino}- N'-hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 143 N-(3-Bromo ({[(3- cyjanofenylo) amino]karbo- nylo}amino)- N'-hydroksy ,0, 465,0 426,9, 428,9 459,9, 461,9

159 158 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 144 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-tert- butylo-1- metylo-1h- pirazolo-5- karboksyamid 145 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-metoksyacetamid ,0, 482,0 387,9, 389,9

160 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}cyklopentanokarboksyamid 147 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}butanoamid 148 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol ,0, 413,9 385,9, 388,0 386,0, 387,9

161 160 ylo}-2-metylopropanoamid 149 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}propanoamid 150 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksadiazol-3-ylo} cykloheksanokarboksyamid Amino-N- (2,3-dichlo- rofenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksy ,9, 373,9 426,0, 427,9 288,0

162 161 imidamid Amino-N-(3- chlorofenylo) -N'-hydroksy- N-metylo- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 153 Trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-1h-benz- imidazolo-5- karboksyamidu 154 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa ,1 460,0, 462,0 449,9, 451,8

163 162 diazol-3- ylo}-2-fenoksyacetamid 155 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}cyklobutanokarboksyamid 156 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3- metylobutanoamid 157 Trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-[(3- bromo ,0, 400,0 400,0, 402,0 449,0, 450,9

164 163 amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3- pirydyn-3- ylopropanoamidu 158 N-{4-[(E,Z)- [(3-bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}chinolino karboksyamid 159 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-( ,9, 472,9 483,9, 485,9

165 164 chlorofenoksy )acetamid 160 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(4- bromofenoksy) acetamid 161 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(4- fluorofenoksy )acetamid 162 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino) ,8, 529,9, 531,8 468,0, 470,0 506,0, 508,0

166 165 metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(4- tert-butylo- fenoksy)- acetamid 163 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(3- chlorofenoksy )acetamid 164 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(3,4- dichloro- fenoksy) ,9, 485,9 518,4, 519,9, 522,0

167 166 acetamid 165 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(2- naftyloksy)- acetamid 166 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(2,3- dichloro- fenoksy)- acetamid 167 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino) ,1, 502,0 517,8, 519,8, 521,8 511,9, 513,9

168 167 metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(4- chlorofenoksy )-2-metylopropanoamid 168 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(2- chlorofenoksy )acetamid 169 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(3- metoksyfenoksy)acetamid ,8, 485,9 480,0, 481,9

169 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(4- metoksyfenoksy)acetamid 171 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(2- metoksyfenoksy)acetamid 172 Benzylo {4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo] ,9, 481,9 480,0, 482,0 449,9, 451,9

170 169 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}- karbaminian 173 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}acetamid 174 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}- piperydyno-1- karboksyamid 175 N-(3-Bromo ({[(3- cyjanofenylo) (metylo) ,9, 359,9 427,0, 429,0 473,9, 476,0

171 170 amino]karbo- nylo}amino)- N'-hydroksy- 1,2,5-oksadi- azolo-3- karboksyimidamid 176 Trifluorooctan 4- amino-n'- hydroksy-n- (6-metylo- pirydyn-2- yl)-1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamidu ({[Benzylo- (metylo)- amino]karbo- nylo}amino)- N-(3-bromo- 4-fluoro- fenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid ,1 463,0, 464,9

172 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2- fenyloacetamid 179 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(3- metoksyfenylo )acetamid 180 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa ,0, 436,0 464,0, 466,0 464,0, 466,0

173 172 diazol-3- ylo}-2-(4- metoksyfenylo )acetamid 181 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2-(2- metoksyfenylo )acetamid Amino-N- (2,4-dichlo- rofenylo)-n'- hydroksy- 1,2,5-oksa- diazolo-3- karboksyimidamid 183 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo] ,0, 466,0 288,0 444,9, 446,9

174 173 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-2- cyjanobenzamid 184 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-(3- bromofenylo)- propanoamid 185 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-(4- bromofenylo)- propanoamid ,9, 527,8, 529,8 525,8, 527,8, 529,8

175 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- dinol-3-ylo}- 3-(4-chloro- fenylo)- propanoamid 187 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo)- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-(3- chlorofenylo) propanoamid 188 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa ,9, 483,9 481,9, 483,9 466,0, 467,9

176 175 diazol-3- ylo}-3-(2- propanoamid 189 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-(3- propanoamid 190 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-(2- chlorofenylo) propanoamid ,9, 467,9 481,9, 483,9

177 N-{4-[(E,2)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-(3- metylofenylo) propanoamid 192 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-3-(3- (trifluorometylo)fenylo )propanoamid 193 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo] ,0, 464,0 515,9, 517,9 465,9, 468,0

178 177 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3-(4- propanoamid 194 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3-(2- metoksyfenylo )propanoamid 195 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3-(3- metoksyfenylo )propanoamid ,9, 479,9 477,9, 480,0

179 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3-(4- metoksyfenylo )propanoamid 197 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3-(4- metylofenylo) propanoamid 198 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- - amino](hydro- ksyimino)- metylo]-1,2,5- oksadiazol ,9, 479,9 462,0, 463,9 515,9, 517,9

180 179 ylo}-3-[4- (trifluorometylo)fenylo] propanoamid [2,5- Bis(trifluorometylo)fenylo] -N-{4-[(E,Z)- [(3-bromo-4- - amino](hydro- ksyimino)- metylo]-1,2,5- oksadiazol-3- ylo}propanoamid [3,5- Bis(trifluoro metylo)fenylo ]-N {4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}propano ,9, 585,9 583,9, 585,9

181 180 amid 201 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2- metylo-3- fenylopropanoamid Benzylo-N- {4-[(E,Z)- [(3-bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3,3- dimetylobutanoamid ,0, 464,0 504,0, 506,0

182 Amino-N-(5- chloro-2- metoksyfenylo )-N-hydroksy- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid Amino-N-(5- chloro-2- metylofenylo) -N'-hydroksy- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid Amino-N-(5- chloro-2- nitrofenylo)- N'-hydroksy- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid ,1 268,1 299,0

183 Amino-N-(5- chloro-2- -N'-hydroksy- 1,2,5- oksadiazolo- 3-karboksyimidamid 207 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}-1-[4- (trifluorometylo)pirymidyn-2- yl0]pipery- dyno-4- karboksyamid ,1 573,0, 575,0

184 Benzylo-N- {4-[(E,Z)- [(3-bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3-tertbutyl-1hpirazolo-5- karboksyamid (Benzyl- oksy)-n-{4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}acetamid 210 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydrok syimino) ,0, 558,0 463,9, 466,0 521,9, 523,9

185 184 metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-1-(4- chlorofenylo) cyklopentanokarboksyamid 211 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3- fenoksybenzamid 212 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2,4,6- trichlorobenzamid ,9, 513,9 521,8, 523,8, 525,8

186 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo)-2- metoksybenzamid 214 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3- metoksybenzamid 215 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2, ,9, 451,9 449,9, 451,9 510,0, 512,0

187 186 oksadiazol-3- ylo}-2,2- difenyloacetamid 216 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-4- (trifluoro- metoksy)- benzamid 217 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-4- metoksybenzamid ,9, 505,9 449,9, 451,8

188 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3,4- dimetoksybenzamid 219 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2-(2- nitrofenoksy) acetamid 220 trifluorooctan N-{4- [(E,Z)-[(3- Bromo-4- amino](hydro- ksyimino) ,9, 481,9 494,9, 496,9 454,9, 456,9

189 188 metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2- chloronikotynoamidu 221 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5-oksa- diazol-3- ylo}bifenylo- 4- karboksyamid 222 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2-(2,6- dichloro- benzylo)-1,3- tiazolo ,0, 497,9 584,8, 586,8, 588,8

190 189 karboksyamid 223 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2,6- dimetoksybenzamid 224 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydro- ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-4-nitrobeozamid 225 trifluorooctan 5- bromo-n-{4- [(E,Z)-[(3- bromo-4- amino](hydro ,9, 482,0 464,9, 466,9 498,8, 500,8, 502,8

191 190 ksyimino)- metylo]- 1,2,5- oksadiazol-3- ylo}nikotynoamidu 226 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydrok syimino)metyl o]-1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-3,3- dimetylobutan oamid 227 N-{4-[(E,Z)- [(3-Bromo-4- amino](hydrok syimino)metyl o]-1,2,5- oksadiazol-3- ylo}-2-(2- tienylo)aceta mid ,9, 415,9 439,9, 441,9