Tolerancja transplantacyjna. Grażyna Korczak-Kowalska Zakład Immunologii Klinicznej Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Tolerancja transplantacyjna. Grażyna Korczak-Kowalska Zakład Immunologii Klinicznej Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny"

Robert Barański
6 lat temu
Przeglądów:

1 Tolerancja transplantacyjna Grażyna Korczak-Kowalska Zakład Immunologii Klinicznej Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

2 Darrell J., et al., Transfusion. 2001, 41 :

3 Darrell J., et al., Transfusion. 2001, 41 :

4 Przeszczep B INF-γ IL-2 antygen APC T h T H h Tc T h T h T h NK

5 Immunologia, red. J.Gołąb, i inni, PWN 2006.

6 Immunologia, red. J.Gołąb, i inni, PWN

Aktywacja Tolerancja http://users.path.ox.ac.uk/~scobbold/tig/tolg2.

Dostępność sygnałów kostymulujących Środowisko obecność cytokin prozapalnych lub

8 Aktywacja Tolerancja Główne czynniki decydujące o aktywacji bądź tolerancji Typ komórki prezentującej antygen Dostępność sygnałów kostymulujących Środowisko obecność cytokin prozapalnych lub przeciwzapalnych Liczba limfocytów rozpoznających antygen Powinowactwo receptora do antygenu Stężenie antygenu Stadium różnicowania limfocytu

9 Tolerancja immunologiczna 1. układ odpornościowy nie rozwija odpowiedzi immunologicznej tylko na określony antygen (y) 2. odpowiedź immunologiczna na inne antygeny pozostaje prawidłowa 3. nie jest wymagana egzogenna immunosupresja Do indukcji i utrzymania tolerancji transplantacyjnej niezbędne są mechanizmy immunologiczne uczestniczące w utrzymaniu tolerancji na własne antygeny (autotolerancja)

10 Mechanizmy tolerancji immunologicznej Immunologia, red. J.Gołąb, i inni, PWN 2006.

11 Mechanizmy tolerancji transplantacyjnej: 1. delecja: centralna i obwodowa 2. mechanizmy immunoregulacyjne: anergia klonalna, dewiacja immunologiczna, immunoregulacja, klonalna inaktywacja

12 Delecja Delecja (głw. apoptoza) klonów limfocytów T aktywowanych antygenami dawcy może zachodzić centralnie lub na obwodzie: Centralnie Szpik podawany jest biorcy, któremu zniszczono uprzednio układ krwiotwórczy i odpornościowy (naświetlanie i immunoterapia) umożliwiając komórkom prezentującym (APC) dawcy zasiedlanie grasicy i indukowanie delecji dojrzałych tymocytów rozpoznajacych antygeny dawcy. Obwód Delecja jest indukowana przez rozpoznanie antygenu dawcy w suboptymalnych warunkach (blokada kostymulacji).

Apoptoza Immunologia, red. J.Gołąb, i inni, PWN 2006.

PCD (passive cell death or death by neglect) Komórki po stymulacji wchodzą

13 Apoptoza Immunologia, red. J.Gołąb, i inni, PWN AICD (activation-induced cell death) Fas i inne cząsteczki z rodziny TNFR PCD (passive cell death or death by neglect) Komórki po stymulacji wchodzą w cykl komórkowy. Brak czynników wzrostu (np. IL-2, IL-4, IL-7 i/lub IL-15) indukuje w nich apoptozę.

14 Rola apoptozy w indukcji tolerancji - Eliminacja alloreaktywnych limfocytów T w grasicy i B w szpiku; - eliminacja potencjalnie cytotoksycznych alloreaktywnych obwodowych limfocytów T; - indukcja produkcji cytokin supresyjnych: IL-10 i TGF-.

15 Anergia Jest to funkcjonalna inaktywacja odpowiedzi limfocytów T ( blokada kostymulacji). Xue-Zhong Yu, et al., The Lancet, 2001, 357 : Immunologia, red. J.Gołąb, i inni, PWN Rola cząsteczek z rodziny CD28/CTLA-4/PD-1 w aktywacji limfocytów T

16 Immunoregulacja Aktywny proces, w którym jedna populacja komórek kontroluje lub reguluje aktywność innej populacji.

Komórki regulatorowe Właściwości regulatorowe posiadają limfocyty T CD4+ (Treg, Th1, Th2, Th3, Tr1, Th17, Th9, Th22, Tfh), CD8+ (CD8+CD28-, CD8+CD25+), komórki TCR+CD4-CD8-, komórki dendrytyczne (tol

17 Komórki regulatorowe Właściwości regulatorowe posiadają limfocyty T CD4+ (Treg, Th1, Th2, Th3, Tr1, Th17, Th9, Th22, Tfh), CD8+ (CD8+CD28-, CD8+CD25+), komórki TCR+CD4-CD8-, komórki dendrytyczne (tol DC), komórki NKT, limfocyty Breg, Mreg, MDSC. CD4 + CD25 + FOXP3 + (Treg) CD4 + CD25 + CD127 low FOXP3 (czynnik transkrypcyjny) CTLA4 (CD152; cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)) GITR (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor)) LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3) CD122 (łańcuch receptora dla IL-2) CD103 (integryna E 7) CD45RB (CD45RB low ) CD127 low (IL-7 receptor -chain) Von Herrath M.G., et al., Nature Reviews, 2003, 3:

18 Apoptotyczne i będące w anergii limfocyty T hamują dojrzewanie komórek dendrytycznych (hamują ekspresję cząsteczek MHC oraz kostymulacyjnych) prowadząc do rozwoju stanu tolerancji

19 U człowieka wyróżniono dwie główne subpopulacje DC: - mieloidalne DC (mdc): Lin - /MHCII + /CD11c + /CD123 - (IL-3Rα)/BDCA-1 + W reakcji zapalnej, po aktywacji receptorów TLR, po pochłonięciu antygenu (patogenów, allo-ag) mdc migrują do wtórnych narządów limfatycznych i indukują odpowiedź swoistą. - plazmacytoidalne (pdc): Lin - /MHCII + /CD11c - /CD123 + /BDCA-2 + i Ig-like transkrypt 7 + pdc rozpoznają kwasy nukleinowe (mikroorganizmów i własne) i syntetyzują IFNα.

20 Interakcje komórek dendrytycznych i limfocytów a) DC niedojrzała b) DC dojrzała ). Franzke 2006 Niedojrzałe DC są prototypami tolerogennych DC (tol DC). Fenotyp opisanych pierwotnie niedojrzałych DC o potencjale tolerogennym: CD205 +, MHCII +, CD40 dim CD80 dim CD86 dim.

21 M. Ezzelarab, et al., Sem Immunol, 2011 (23): 252. Rola tol DC w transplantacji narządów allogenicznych Tol DC mogą pochodzić od biorcy lub dawcy narządu. DC biorcy mogą - zawierać lub nie zawierać antygen dawcy - mogą być hodowane w obecności czynników farmakologicznych (np. VitD3/IL-10 w celu hamowania dojrzewania DC).

22 Terapeutyczne zastosowanie tol DC w transplantacji narządów M. Ezzelarab, et al., Sem Immunol, 2011 (23): 252.

IL2,TGF-β IL10 Foxp3 CD122 Naturalne limfocyty Treg rozwiją się w grasicy w trakcie dojrzewania

23 Limfocyty Treg CD4 + CD25 + FOXP3 + TOLERANCJA TRANSPLANTACYJNA AUTOTOLERANCJA ALERGIA CIĄŻA GITR CD25 CTLA4! IL2,TGF-β IL10 Foxp3 CD122 Naturalne limfocyty Treg rozwiją się w grasicy w trakcie dojrzewania limfocytów T, indukowane limfocyty Treg rozwijają się na obwodzie, gdy limfocyty T stymulowane są w nieobecności sygnału kostymulującego (wykazują stałą ekspresję CTLA-4, CD103 i GITR)

24 Mechanizmy działania komórek regulatorowych a) bezpośredni kontakt b) rozpuszczalne czynniki Franzke 2006

26 McHugh R.S., et al., J Allergy Clin Immunol, 2002, 110 : Wood K.J., et al., Nat Rev Immunol. 2003, 3:

27 McHugh R.S., et al., J Allergy Clin Immunol, 2002, 110 :

28 Metody doświadczalne: - tolerancja noworodkowa: podawanie antygenów transplantacyjnych przyszłego dawcy w życiu płodowym lub noworodkowym - podawanie antygenów transplantacyjnych do grasicy w celu wywołania delecji określonych klonów limfocytów T - wywołanie chimeryzmu przez napromieniowanie biorcy promieniami jonizującymi w dużej dawce i podanie mu komórek krwiotwórczych (np. szpik) przyszłego dawcy - podawanie 7 dni przed transplantacją niedojrzałych DC generowanych in vitro przedłużało przeżycie przeszczepu serca - autologiczne DC inkubowane in vitro z allopeptydami powodują ekspansję alloantygenowo specyficznych Treg, które indukują tolerancję na przeszczepy skóry myszy

29 Tolerancja centralna - podawanie antygenów dawcy do grasicy dorosłego biorcy - indukcja mikrochimeryzmu po podaniu komórek hematopoetycznych dawcy.

30 Tolerancja obwodowa - osłabienie funkcji alloreaktywnych limfocytów T - podawanie komórek dawcy - deplecja obwodowych limfocytów T - hamowanie aktywacji limfocytów T poprzez blokowanie lub modulowanie sygnału kostymulacji - wykorzystanie limfocytów Treg - osłabienie zdolności komórek APC (głównie DC) do stymulowania limfocytów T - strategie generowania niedojrzałych tolerogennych DC - działanie czynników farmakologicznych (rapamycyna, dexametazon, witamina D3) - inkubacja z IL-10 i TGF- oraz niedużymi stężeniami czynników wzrostu Proporcje pomiędzy efektorowymi limfocytami T i limfocytami Treg wpływają na rozwój odpowiedzi immunologicznej.

31 Protokoły lekowe wprowadzane są w klinice w celu rozwoju mechanizmów tolerancji obwodowej i redukcji leczenia immunosupresyjnego.

32 Wood K.J., et al., Nat Rev Immunol. 2003, 3:

33 Tolerancja transplantacyjna zwykle rozwija się: - po latach od transplantacji, co sugeruje że jest to proces, a nie nagła indukcja - nie ma związku z chorobą nerek - przeszczepy od dawców młodszych dobrze korelują z rozwojem tolerancji - pacjenci z rozwiniętą tolerancją wykazują liczbę i funkcję Treg podobną do zdrowych osób i chorych z dobrze funkcjonującym przeszczepem na standardowej immunosupresji - wykazują korzystny stosunek Treg do limfocytów T efektorowych w przeszczepie - nadal nie wiadomo dlaczego i jak układ odpornościowy rozwija tolerancję transplantacyjną u danego chorego

34 Etapy rozwoju tolerancji transplantacyjnej: indukcja funkcjonalna ignorancja tolerancja Miejsca immunologicznie uprzywilejowane: - przednia komora oka - jądro - mózg Mechanizmy: - obecność barier (krew-mózg, krew-jądro) utrudniających napływ limfocytów - limfocyty T regulatorowe/ supresorowe - lokalne wytwarzanie cytokin supresyjnych: IL-10 i TGF- - wysoka ekspresja cząsteczek FasL na komórkach obecnych w tych miejscach

Podobne dokumenty

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna autotolerancja, tolerancja na alloantygeny i alergeny dr Katarzyna Bocian Zakład Immunologii kbocian@biol.uw.edu.pl Funkcje układu odpornościowego obrona bakterie alergie wirusy