JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Transkrypt

1 TOM 6 NUMER 3 CZERWIEC 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów i klasyczny chłoniak Hodgkina: kompleksowa analiza German Hodgkin Study Group Lucia Nogová, Thorsten Reineke, Corinne Brillant, Michal Sieniawski, Thomas Rüdiger, Andreas Josting, Henning Bredenfeld, Roman Skripnitchenko, Rolf-Peter Müller, Hans-Konrad Müller-Hermelink, Volker Diehl i Andreas Englert Clinic I for Internal Medicine of University Hospital Cologne, Cologne; Department of Pathology, University Wuerzburg, Wuerzburg; Clinic of Radiotherapy, University Hospital of Cologne; and German Hodgkin Study Group, Cologne, Germany. Otrzymano 8 kwietnia 2007; zaakceptowano 11 października 2007, opublikowano przed drukiem na stronie internetowej 17 grudnia Współfinansowano przez Deutsche Krebshilfe (German Cancer Aid), German Federal Ministry of Education and Research (BMBF) i Kompetentznetz Maligne Lymphome (Competence Network Malignant Lymphoma). Przedstawiono częściowo podczas sesji symultanicznej poświęconej chłoniakowi Hodgkina na 48. dorocznym zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii, 9-12 grudnia 2006, Orlando, FL. L.N. i T.R. w równym stopniu przyczynili się do powstania tego artykułu Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu autorów zamieszczono na końcu artykułu. Autor prowadzący korespondencję: Lucia Nogová, MD, First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Kerpenerstr 62, 50924, Cologne, Germany; lucia.nogova@uk-koeln.de by American Society of Clinical Oncology X/08/ /$20,00 DOI: /JCO S T R E S Z C Z E N I E Cel Chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów (lymphocyte-predominant Hodgkin s lymphoma, LPHL) występuje rzadko i różni się histologią oraz obrazem klinicznym od klasycznego chłoniaka Hodgkina (classical Hodgkin s lymphoma, chl). Aby rzucić więcej światła na rokowanie i przebieg kliniczny LPHL, dokonano analizy danych wszystkich chorych z rozpoznaniem LPHL zarejestrowanych w bazie danych German Hodgkin Study Group (GHSG), porównując charakterystykę chorych i wyniki leczenia z pacjentami z rozpoznaniem chl. Chorzy i metody Przeanalizowano retrospektywnie 8298 chorych na HL leczonych w badaniach GHSG HD4 do HD12. Wśród nich 394 chorowało na LPHL, a 7904 na chl. Wyniki W grupach pacjentów z postacią wczesną bez obciążających czynników prognostycznych LPHL i chl po pierwszej linii leczenia uzyskano odpowiednio 91,6% i 85,9% całkowitych i całkowitych niepotwierdzonych remisji; w grupie z postacią wczesną z obciążającymi czynnikami prognostycznymi odpowiednio 85,7% wobec 83,3% i odpowiednio 76,8% wobec 77,8% u chorych z postacią zaawansowaną LPHL i chl. Kontrola choroby (czas wolny od niepowodzenia leczenia [freedom from treatment failure, FFTF]) po medianie czasu obserwacji wynoszącej 50 miesięcy u chorych na LPHL i chl stanowiła odpowiednio 88% wobec 82% (P = 0,0093), a całkowite przeżycie (overall survival, OS) to odpowiednio 96% wobec 92% (P = 0,0166). U chorych z LPHL stwierdzono, że negatywnymi czynnikami rokowniczymi dla FFTF były: stadium zaawansowane (P = 0,0092), poziom hemoglobiny niższy niż 10,5 g/dl (P = 0,0171) i limfopenia (P = 0,010). Natomiast wiek " 45 lat (P = 0,0125), postać zaawansowana (P = 0,0153) i poziom hemoglobiny niższy niż 10,5 g/dl (P = 0,0014) były niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi dla OS. Wnioski Lepsze rokowanie dla chorych na LPHL w porównaniu z chl pozwoliłoby na odmienne strategie terapeutyczne, zwłaszcza u chorych z wczesną postacią LPHL. J Clin Oncol 26: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów (lymphocyte-predominant Hodgkin s lymphoma, LPHL) jest rzadki, stanowi około 5% wszystkich przypadków chłoniaka Hodgkina (Hodgkin s lymphoma, HL) w krajach zachodnich. 1 LPHL i klasyczny chłoniak Hodgkina (classical HL, chl) różnią się zasadniczo w swojej histopatologii i przebiegu klinicznym. 1,2 Histologicznie LPHL może mieć dwie różne postaci: guzkową i rozlaną. Podtyp guzkowy charakteryzuje się obecnością komórek limfocytowych i histiocytowych (L&H) lub o typie popcorn, które otacza guzkowe środowisko złożone z małych limfocytów B i innych komórek odczynowych. W podtypie rozlanym komórki L&H rozmieszczają się na tle rozlanego środowiska, składającego się głównie z odczynowych komórek T. Przedmiotem kontrowersji pozostaje jednak to, czy podtyp rozlany może zostać jednoznacznie wydzielony. 3 Ponadto czysto rozlany podtyp zostałby sklasyfikowany jako chłoniak B-komórkowy o rozlanym typie wzrostu lub jako bogaty w limfocyty T chłoniak B-komórkowy. 4 Zgodnie z obowiązującą definicją WHO do rozpoznania LPHL konieczna jest przynajmniej częściowa budowa guzkowa. 5 Komórki L&H zazwyczaj wykazują ekspresję B-komórkowego markera CD20 i nie- 216

2 Chłoniak Hodgkina obecność ekspresji CD15 i CD30, które są charakterystycznymi markerami chl. 2,6 W porównaniu z chl, LPHL wiąże się z mniej agresywnym wzrostem guza i limfadenopatią, często o kilka lat poprzedzającą rozpoznanie. 1,7-9 Leczenie LPHL standardowymi schematami dla HL prowadzi do CR u ponad 95% chorych. Zwłaszcza wczesna postać LPHL bez obciążających czynników ryzyka wiąże się z bardzo dobrym rokowaniem w porównaniu z chorymi z wczesną postacią przy obciążających czynnikach ryzyka (wczesna o niekorzystnym rokowaniu) czy z postacią zaawansowaną. 1 Chorzy z postacią wczesną o niekorzystnym rokowaniu i z postacią zaawansowaną są zazwyczaj włączani do protokołów leczenia dla chl. 1,8 Natomiast leczenie wczesnej postaci LPHL jest mniej jednoznacznie zdefiniowane i obejmuje radioterapię, leczenie skojarzone, a ostatnio także przeciwciało monoklonalne anty-cd20 rytuksymab Ponadto w wybranych przypadkach pediatrycznych stosowano strategię bacznej obserwacji ( watch and wait ), aby uniknąć działań niepożądanych leczenia. 13,14 Chcąc rzucić nowe światło na ważne otwarte pytania kliniczne, przejrzeliśmy ponownie naszą bazę danych, by przeanalizować charakterystykę pacjentów, czynniki ryzyka i przebieg kliniczny w dużej kohorcie chorych na LPHL. CHORZY I METODY Dobór chorych Przeanalizowano retrospektywnie przypadki 8298 chorych na HL we wszystkich stadiach klinicznych leczonych w ramach badań German Hodgkin Study Group (GHSG) HD4 do HD12 (załącznik, Tabela A1, dostępna jedynie on-line). W sumie było to 394 chorych na LPHL i 7904 chorych na chl. Do badań GHSG kwalifikowano pacjenów w wieku od 16 do 75 lat, z potwierdzonym biopsją rozpoznaniem histologicznym HL, z prawidłową czynnością narządów, określoną jako klirens kreatyniny powyżej 60 ml/min, osoczowy poziom aminotransferaz niższy niż trzykrotna górna granica normy, poziom bilirubiny poniżej 2 mg/dl, frakcja wyrzutowa lewej komory powyżej 0,45 i natężona objętość wydechowa jednosekundowa lub zdolność dyfuzyjna tlenku węgla wyższa niż 60% przewidzianej wartości. Wymagane wartości komórek krwi obwodowej zdefiniowano jako leukocytoza " 3500/\l, płytki krwi " /\l i poziom hemoglobiny " 8 g/dl. Pacjenci poddani randomizacji mieli ujemne wyniki w kierunku przeciwciał anty-hiv i byli wolni od aktywnych infekcji. Wszyscy chorzy podpisali formularz świadomej zgody oparty na wytycznych lokalnych komisji nadzorujących. Postępowanie z pacjentami było zgodne z deklaracją helsińską. Chorzy w I lub II stadium zaawansowania klinicznego bez czynników ryzyka, takich jak: duża masa w śródpiersiu, zmiany pozawęzłowe, masywne zajęcie śledziony, podwyższona wartość OB (OB " 50 mm bez objawów ogólnych i " 30 mm z objawami ogólnymi) oraz przynajmniej trzy zajęte okolice węzłowe (czynniki ryzyka GHSG) byli włączani do badań dla postaci wczesnej o korzystnym rokowaniu. Chorzy w I lub II stadium zaawansowania klinicznego z czynnikami ryzyka byli leczeni w badaniach dla postaci wczesnej o niekorzystnym rokowaniu, a chorzy w stadium IIB z czynnikami ryzyka (masa w śródpiersiu i/lub pozawęzłowa) oraz w stadiach III i IV zostali włączeni do grupy o dużym zaawansowaniu i odpowiednio leczeni. Procedury oceny zaawansowania klinicznego Stopień zaawansowania choroby oceniano na podstawie badania rentgenowskiego klatki piersiowej, badania ultrasonograficznego jamy brzusznej, scyntygrafii kośćca i biopsji szpiku kostnego. Rozpoznanie histopatologiczne zarówno chl, jak i LPHL było ponownie weryfikowane przez panel ekspertów. Definicje odpowiedzi na leczenie Całkowita remisja (complete remission, CR) została zdefiniowana jako ustąpienie wszystkich objawów (klinicznych i radiologicznych). U chorych z radiologicznymi masami resztkowymi, którzy nie spełniali kryteriów częściowej remisji (partial remision, PR), stwierdzano niepotwierdzoną całkowitą remisję (unconfirmed complete remission, CRu), jeśli nie występowały żadne inne objawy aktywności chłoniaka. PR zdefiniowano jako obecność chłoniaka z istotną redukcją węzłów chłonnych o 50% i redukcją masy w śródpiersiu o co najmniej 25%. Brak zmian zdefiniowano jako obecność mas węzłowych, które nie spełniły kryteriów PR i nie zwiększyły się o więcej niż 25%. Progresja choroby (progressive disease, PD) oznaczała pojawienie się nowych zmian, objawów ogólnych lub powiększenie się wcześniej istniejących zmian o co najmniej 25% w okresie do 3 miesięcy po CR/CRu lub PR. Nawrót choroby zdefiniowano jako pojawienie się objawów ogólnych, a także nowych zmian lub ponowne pojawienie się zmian nowotworowych w miejscach pierwotnie zajętych po okresie remisji (CR lub PR) trwającym co najmniej 3 miesiące. Nawrót w pierwszym roku od ukończenia leczenia został zdefiniowany jako wczesny. Nawrót po roku od ukończenia leczenia zdefiniowano jako późny. Czynniki ryzyka Czynniki ryzyka zostały ocenione za pomocą międzynarodowego indeksu prognostycznego (international prognostic score, IPS) 15 i międzynarodowego indeksu prognostycznego chłoniaka grudkowego (Follicular Lymphoma International Prognostic Score, FLIPI). 16 Ze względu na to, że czynniki ryzyka FLIPI, takie jak wiek, zaawansowanie według Ann Arbor i poziom hemoglobiny, zawierały się już w IPS, dodano liczbę zajętych okolic węzłowych i zwiększony (ponad normę) poziom osoczowej dehydrogenazy mleczanowej do analizy czynników ryzyka. Ponadto zaadaptowano czynnik ryzyka, jakim była liczba zajętych okolic węzłowych i zmodyfikowano go z ponad czterech do liczby " 3 okolice. Oceniliśmy także wartość OB (OB " 50 mm bez objawów ogólnych i " 30 mm z objawami ogólnymi) oraz obecność zmian pozawęzłowych. Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą SAS Software (SAS Institute Inc, Cary, NC) Version 8.2 dla Microsoft Windows. Różnice w rozkładach oceniano testem sumy rang Wilcoxona dla danych liczbowych i dokładnym testem Fishera dla danych jakościowych. Przeżycie całkowite (OS) i czas wolny od niepowodzenia leczenia (FFTF) szacowano metodą Kaplana- Meiera; porównania czasu do niepowodzenia przeprowadzono testem log-rank. Wszystkie przedstawione wartości P były dwustronne. OS i FFTF zostały zdefiniowane jako czas od rozpoznania do odpowiedniego zdarzenia. IPS, FLIPI, OB i lokalizacje pozawęzłowe były oceniane modelem wielokrotnej regresji Coxa

3 Nogová i wsp. Wynik leczenia Tabela 1. Wyniki leczenia chorych na LPHL i chl uczestniczących w badaniach GHSG ( ) Postać kliniczna LPHL (n = 394) chl (n = 7904) P CR/CRu (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 91,6 85,9 0,0145 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 85,7 83,3 0,7335 Zaawansowana 76,8 77,8 0,7896 Łącznie 87,5 81,7 0,0034 PR (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 0,0 0,4 0,9999 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 0,0 0,8 0,9999 Zaawansowana 2,4 0,7 0,1261 Łącznie 0,5 0,7 0,9999 NC (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 0,0 0,1 0,9999 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 0,0 0,2 0,9999 Zaawansowana 0,0 0,2 0,9999 Łącznie 0,0 0,2 0,9999 PD (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 0,0 1,1 0,1533 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 0,0 2,9 0,2621 Zaawansowana 1,2 6,5 0,0614 Łącznie 0,3 3,9!0,0001 Nawroty (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 5,7 8,8 0,1104 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 12,5 7,3 0,1387 Zaawansowana 12,2 8,3 0,2235 Łącznie 8,1 8,0 0,9242 Wczesne nawroty (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 0,8 2,2 0,2212 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 0,0 2,8 0,4197 Zaawansowana 1,2 4,1 0,2596 Łącznie 0,8 3,2 0,0037 Późne nawroty (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 4,8 6,4 0,3991 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 12,5 4,4 0,0077 Zaawansowana 11,0 4,2 0,0087 Łącznie 7,4 4,7 0,0226 Zgony (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 2,4 4,6 0,1329 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 6,3 8,4 0,8180 Zaawansowana 9,8 13,5 0,4117 Łącznie 4,6 9,6 0,0004 Nowotwory wtórne (%) Wczesna o korzystnym rokowaniu 2,8 3,3 0,8482 Wczesna o niekorzystnym rokowaniu 1,6 4,0 0,5174 Zaawansowana 2,4 3,7 0,7688 Łącznie 2,5 3,7 0,2712 Skróty: LPHL chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów; chl klasycznych chłoniak Hodgkina; GHSG German Hodgkin Study Group; CR całkowita remisja, CRu całkowita niepotwierdzona remisja; PR częściowa remisja; NC brak zmian; PD progresja choroby. WYNIKI Charakterystyka chorych Mediana wieku pacjentów chorych na LPHL i chl wynosiła odpowiednio 37 i 33 lata. Pacjenci z LPHL byli w większości płci męskiej (75%); objawy ogólne miało 9% pacjentów z LPHL w porównaniu z 40% pacjentów na chl. Wśród 394 chorych na LPHL u 63% stwierdzono postać wczesną o korzystnym rokowaniu, u 16% postać wczesną o niekorzystnym rokowaniu, a u 21% postać zaawansowaną choroby. Spośród 7904 chorych na chl u 22% stwierdzono postać wczesną o korzystnym rokowaniu, u 39% postać wczesną o niekorzystnym rokowaniu i u 39% postać zaawansowaną choroby. U mniejszej liczby pacjentów chorych na LPHL w porównaniu z chorymi na chl występowało zajęcie " trzech okolic węzłowych (28% wobec 55%), u chorych na LPHL częściej stwierdzano prawidłowe wartości OB (96% wobec 55%) i rzadziej podwyższone wartości dehydrogenazy mleczanowej (84% wobec 68%), masę typu bulky (31% wobec 55%) czy zajęcie lokalizacji pozawęzłowych (6% wobec 14%). Wszystkie te różnice w charakterystyce pacjentów były istotne statystycznie (załącznik, Tabela A2, dostępna on-line). Wyniki leczenia Wyniki leczenia pokazano w Tabeli 1. Wystąpiły istotne różnice w częstości CR/CRu pomiędzy całą grupą chorych z LPHL a chl (87,5% wobec 81,7%; P = 0,0034) i pomiędzy chorymi z postacią wczesną o korzystnym rokowaniu (91,6% wobec 85,9%; P = 0,0145). Inne istotnie różne wyniki leczenia między pacjentami z LPHL i chl to częstość PD (0,3% wobec 3,9%; P! 0,0001), śmiertelność (4,6% wobec 9,6%; P = 0,0004) oraz częstość wczesnych (0,8% wobec 3,2%; P = 0,0037) i późnych nawrotów (7,4% wobec 4,7%; P = 0,0226). 218 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4 Chłoniak Hodgkina Ryc. 1. Czas wolny od niepowodzenia leczenia (FFTF) w chłoniaku Hodgkina z przewagą limfocytów i w klasycznym chłoniaku Hodgkina u chorych w badaniach GHSG ( ). Ryc. 2. Czas wolny od niepowodzenia leczenia (FFTF) w grupach zaawansowania klinicznego w chłoniaku Hodgkina z przewagą limfocytów. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 50 miesięcy odsetki FFTF specyficzne dla HL wynosiły 91% dla LPHL i 85% dla chl (P = 0,0105). Całkowite FFTF u pacjentów z LPHL i chl wyniosło odpowiednio 88% i 82% (P = 0,0093; Ryc. 1). FFTF dla LPHL wyniosło 93% dla postaci wczesnych, 87% dla postaci pośrednich i 77% dla postaci zaawansowanych (P = 0,0239; Ryc. 2). Analiza FFTF w podgrupach pacjentów z LPHL i chl z postacią wczesną o korzystnym rokowaniu (93% wobec 86%; P = 0,0881), z postacią wczesną o niekorzystnym rokowaniu (87% wobec 85%; P = 0,8736) i z postacią zaawansowaną (77% wobec 75%; P = 0,4597) nie wykazała różnic istotnych statystycznie. OS dla chorych z LPHL i chl wyniosło odpowiednio 96% i 92% (P = 0,016; Ryc. 3). Czynniki ryzyka Analiza czynników ryzyka ujawniła zaawansowane stadium choroby (P = 0,0092), poziom hemoglobiny niższy niż 10,5 g/dl (P = 0,0171) i limfopenię (! 8% krwinek białych, P = 0,010) jako negatywne czynniki prognostyczne dla FFPF u chorych z LPHL. Ponadto poziom hemoglobiny niższy niż 10,5 g/dl (P = 0,0014), wiek " 45 lat (P = 0,0125) i zaawansowane stadium choroby (P = 0,0153) były negatywnymi czynnikami ryzyka dla OS (Tabele 2 i 3). DYSKUSJA Według naszej wiedzy, przedstawiamy najbardziej kompleksową analizę porównawczą LPHL i chl z dotychczas opublikowanych badań. Przedstawione wyniki pochodzą z analizy w sumie 8298 chorych. (1) Pacjenci z LPHL wykazali dłuższe FFTF (88% wobec 82%; P = 0,0092) i OS (96% wobec 92%; P = 0,016) w porównaniu z chorymi na chl, co częściowo wiąże się z częstszym rozpoznaniem choroby we wczesnym stadium LPHL (63% wobec 22%). (2) Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 50 miesięcy FFTF pacjentów z LPHL zmieniała się od 93% dla postaci wczesnej o korzystnym rokowaniu, 87% dla postaci wczesnej o niekorzystnym rokowaniu i 77% dla postaci zaawansowanej. (3) Stwierdzono istotne statystycznie różnice w częstości CR/CRu (87,5% dla LPHL wobec 81,7% dla chl; P = 0,0034), częstości PD (0,3% wobec 3,9%; P! 0,0001), śmiertelności (4,6% wobec 9,6%; P = 0,0004), częstości wczesnych nawrotów (0,8% wobec 3,2%; P = 0,0037) i późnych nawrotów (7,4% wobec 4,7%; P = 0,0226). (4) Negatywnymi czynnikami prognostycznymi dla FFTF u chorych na LPHL były: zaawansowane stadium choroby, niski poziom hemoglobiny i limfopenia. Ponadto wiek " 45 lat, zaawansowane 219

5 Nogová i wsp. Tabela 2. Analiza wielozmienna (wartości P) dla FFTF zawierająca Międzynarodowy Indeks Prognostyczny i Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Chłoniaka Grudkowego zmodyfikowany zgodnie z czynnikami ryzyka GHSG Czynnik ryzyka LPHL chl Płeć męska 0,8499!0,0001 Wiek " 45 lat 0,3680!0,0001 Postać zaawansowana 0,0092 0,0098 Albuminy! 4 g/dl 0,8175 0,0762 Hemoglobina! 10,5 g/dl 0,0171 0,0016 Leukocyty /\l 0,9894 0,0057 Limfopenia 0,0100 0,1546 Osoczowe LDH GGN 0,8571 0,6531 " 3 okolice węzłowe 0,0703 0,0001 Podwyższone OB* 0,5776 0,0098 Zajęcie okolicy pozawęzłowej 0,4525!0,0001 UWAGA. Limfopenia! 8% leukocytów. Skróty: FFTF czas wolny od niepowodzenia leczenia; GHSG German Hodgkin Study Group; LPHL chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów; chl klasyczny chłoniak Hodgkina; LDH dehydrogenaza mleczanowa; GGN górna granica normy; OB odczyn Biernackiego. *OB " 50 mm/godz. bez objawów ogólnych i " 30 mm/godz. z objawami ogólnymi. Ryc. 3. Przeżycie całkowite w chłoniaku Hodgkina z przewagą limfocytów (LPHL) i klasycznym chłoniaku Hodgkina (chl) u chorych w badaniach German Hodgkin Study Group ( ) stadium i niski poziom hemoglobiny były niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi dla OS. Wcześniejsze badania sugerowały, że LPHL i chl różnią się obrazem patologicznym i przebiegiem klinicznym oraz że te dwie choroby wymagają prawdopodobnie odmiennych strategii terapeutycznych. Jednak ze względu na rzadkie występowanie LPHL i trudności w wypracowaniu powtarzalnych i pewnych narzędzi diagnostycznych, opublikowano jedynie niewiele badań porównujących charakterystykę chorych, wyniki leczenia i czynniki prognostyczne chorych na LPHL i chl. 1,2,4,8,17 Niewielka ilość danych pozostawiła otwartymi najważniejsze pytania kliniczne na temat najlepszego sposobu leczenia tych chorych. Najobszerniejsze dane na temat chorych na LPHL zebrano w ramach European Task Force on Lymphoma Project, a zawierały dane od 426 chorych z nowo rozpoznanym LPHL z 17 ośrodków z Europy i Stanów Zjednoczonych. 1 Co ważne, po weryfikacji ekspertów patologii, potwierdzono rozpoznanie LPHL jedynie u 219 chorych (51%). Pozostałe rozpoznania obejmowały chl bogaty w limfocyty (n = 115), chłoniaki nieziarnicze (n = 12), chl (n = 19) i zmiany odczynowe (n = 14). Wśród zbadanych 219 chorych na LPHL 74% stanowili mężczyźni, u 53% stwierdzono I stopień zaawansowania klinicznego, u 28% II stopień, u 13% masę bulky, u 10% objawy ogólne choroby, u 7% masę w śródpiersiu, a u 8% zajęcie śledziony. Nie oceniono czynników ryzyka. Najważniejszym wynikiem w tym badaniu był zaskakująco wysoki odsetek pacjentów, u których wykluczono rozpoznanie LPHL (49%). To podkreśla potrzebę weryfikacji przez eksperta patologa celem potwierdzenia rozpoznania LPHL i podważa wagę uzyskiwanych dawniej wyników badań, zwłaszcza tych starszych, w których nie stosowano metod immunohistochemicznych. Inne, późniejsze badanie, w którym pacjentów również poddawano weryfikacji Tabela 3. Analiza wielozmienna (wartości P) dla OS zawierająca Międzynarodowy Indeks Prognostyczny i Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Chłoniaka Grudkowego zmodyfikowany zgodnie z czynnikami ryzyka GHSG Czynnik ryzyka LPHL chl Płeć męska 0,7556!0,0001 Wiek " 45 lat 0,0125!0,0001 Postać zaawansowana 0,0153 0,6858 Albuminy! 4 g/dl 0,6730 0,6759 Hemoglobina! 10,5 g/dl 0,0014 0,0112 Leukocyty /\l 0,1244 0,0209 Limfopenia 0,9946 0,1608 Osoczowe LDH GGN 0,2353 0,0471 " 3 okolice węzłowe 0,1205!0,0001 Podwyższone OB* 0,0894 0,0010 Zajęcie okolicy pozawęzłowej 0,5794!0,0001 UWAGA. Limfopenia! 8% leukocytów. Skróty: OS przeżycie całkowite; GHSG German Hodgkin Study Group; LPHL chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów; chl klasyczny chłoniak Hodgkina; LDH dehydrogenaza mleczanowa; GGN górna granica normy; OB odczyn Biernackiego. *OB " 50 mm/godz. bez objawów ogólnych i " 30 mm/godz. z objawami ogólnymi. 220 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

6 Chłoniak Hodgkina histopatologicznej, zdefiniowało charakterystykę kliniczną i wyniki leczenia u 100 chorych mających potwierdzone rozpoznanie postaci bogatej w limfocyty chl. 18 Do tego badania włączono 2470 chorych z chl i 145 chorych z potwierdzonym LPHL, porównując ich charakterystykę kliniczną. Spośród 145 pacjentów z LPHL u 75% stwierdzono wczesną postać z korzystnymi czynnikami ryzyka, u 10% występowały objawy ogólne, u 6% stwierdzono zajęcie lokalizacji pozawęzłowych, u 35% wystąpiło zajęcie więcej niż trzech okolic węzłowych, a u 3% stwierdzono podwyższone wartości OB. Dane te są podobne do uzyskanych przez nas w prezentowanej pracy. Nie przeprowadzono analizy czynników prognostycznych u tych pacjentów. Wirth i wsp. 19 przeanalizowali 202 australijskich pacjentów z rozpoznaniem LPHL leczonych w latach i zidentyfikowali wiek " 45 lat, występowanie objawów ogólnych i liczbę okolic zajętych jako niekorzystne czynniki prognostyczne dla OS. Jednakże do tej analizy włączono także chorych leczonych jedynie radioterapią i niestety, nie przeprowadzano weryfikacji rozpoznania histopatologicznego z użyciem metod immunohistochemicznych.odnosisiętotakżedowiększościpozostałychopublikowanych badań, które przeprowadzano na małych grupach chorych, co uniemożliwiało analizę czynników ryzyka. 7-9,17,20 Większość opublikowanych badań dotyczących chorych na LPHL odnosi się do różnych opcji terapeutycznych, w tym radioterapii szerokopolowej, radioterapii pól pierwotnie zajętych, leczenia skojarzonego i przeciwciał monoklonalnych ,17,19,20 Grupy pediatryczne publikowały doniesienia oparte na analizie kilku przypadków, sugerujące, że strategia bacznej obserwacji klinicznej po radykalnej limfadenektomii może być właściwa u niektórych, wybranych dzieci. 13,14 Leczenie LPHL u dzieci ma na celu uniknięcie działań niepożądanych, takich jak opóźnienie wzrostu, niepłodność, niedoczynność tarczycy, powikłania krążeniowo-oddechowe i inne, poprzez podawanie tak ograniczonego leczenia, jak to tylko możliwe. U chorych dorosłych z wczesną postacią LPHL o korzystnym rokowaniu radioterapia może prowadzić do wyleczenia, a ostatnie badania donoszą, że radioterapia pól ograniczonych może być stosowana bez utraty skuteczności. 12,17,19 Chociaż potrzebny jest dłuższy czas obserwacji, w GSHG wprowadzono radioterapię pól pierwotnie zajętych jako standard dla chorych na LPHL w stadium zaawansowania I A, opierając się na badaniu H7 ( ) 21 European Organisation for Research and Treatment of Cancer i wcześniejszym badaniu GHSG. 12 Wiedząc, że zarówno nowotworowe komórki L&H, jak i odczynowe komórki środowiska są silnie dodatnie w zakresie CD20 u chorych na LPHL, w badaniach II fazy w tej populacji chorych oceniano skuteczność chimerycznego przeciwciała monoklonalnego anty-cd20, rytuksymabu, uzyskując imponującą aktywność u chorych po kilku nawrotach choroby. 10,11 Ostatnia aktualizacja badania GSHG potwierdziła te wcześniejsze doniesienia, wykazując 92% przeżycie chorych i 50% przeżycie wolne od progresji choroby po medianie czasu obserwacji wynoszącej 63 miesiące w tej grupie chorych. 22 Na podstawie tych obiecujących danych GSHG obecnie prowadzi badanie II fazy nad stosowaniem rytuksymabu w standardowej dawce u chorych na LPHL o zaawansowaniu klinicznym w stopniu IA. Zatem rytuksymab staje się interesującą nową opcją terapeutyczną u chorych na LPHL w postaci wczesnej i zostanie ewentualnie skojarzony z radioterapią niewielkich pól w przyszłych badaniach klinicznych. Rytuksymab w przyszłości może także zostać przebadany w postaci wczesnej o niekorzystnym rokowaniu i postaci zaawansowanej LPHL. Younes i wsp. 23 donosili o leczeniu chorych z nowo rozpoznanym chl za pomocą rytuksymabu z doksorubicyną, bleomycyną, winblastyną i dakarbazyną: 65 chorych w stadiach klinicznych od II do IV otrzymywało standardowe dawki rytuksymabu przez 6 tygodni skojarzone z ABVD. Po medianie obserwacji wynoszącej 32 miesiące oszacowanie czasu wolnego od zdarzenia wyniosło 85%, a OS 98% w całej grupie chorych. Jakkolwiek ten schemat leczenia wymaga dodatkowo oceny w badaniach randomizowanych, to wydaje się interesującą opcją dla chorych z LPHL. Podsumowując, prezentowane badanie wykazało istnienie różnic w zakresie czynników prognostycznych, charakterystyki choroby i wyników leczenia pomiędzy LPHL i chl, co może pozwolić na zmianę algorytmów terapeutycznych, zwłaszcza dla chorych z wczesnymi postaciami LPHL. PIŚMIENNICTWO 1. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin s disease: Report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin s Disease. J Clin Oncol 17: , Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, et al: European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: Histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 96: , Boudová L, Torlakovic E, Delabie J, et al: Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell/histiocyterich B-cell lymphoma: Differential diagnosis between nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma and T-cell/histiocyterich B-cell lymphoma. Blood 102: , Nicholas DS, Harris S, Wright DH: Lymphocyte predominance Hodgkin s disease: An immunohistochemical study. Histopathology 16: , Jaffe E, Harris NL, Stein H, et al: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France, IARC Press, 2001, pp Thomas RK, Re D, Wolf J, et al: Part I: Hodgkin s lymphoma-molecular biology of Hodgkin and Reed- Sternberg cells. Lancet Oncol 5:11-18, Trudel MA, Krikorian JG, Neiman RS: Lymphocyte predominance Hodgkin s disease: A clinicopathologic reassessment. Cancer 59:99-106, Pappa VI, Norton AJ, Gupta RK, et al: Nodular type of lymphocyte predominant Hodgkin s disease: A clinical study of 50 cases. Ann Oncol 6: , Connors JM: Lymphocyte-predominant Hodgkin s lymphoma, in American Society of Hematology Education Program Book, Washington, DC, American Society of Hematology, 2001, pp RehwaldU,SchulzH,ReiserM,etal:Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the 221

7 Nogová i wsp. monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: Results of a phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 101: , Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al: Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: Results of a phase 2 trial. Blood 101: , Nogová L, Reineke T, Eich HT, et al: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin s lymphoma: A retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 16: , Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al: Lymphocyte-predominant Hodgkin s lymphoma in children: Therapeutic abstention after initial lymph node resection- A Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21: , Murphy SB, Morgan ER, Katzenstein HM, et al: Results of little or no treatment for lymphocytepredominant Hodgkin disease in children and adolescents. J Pediatr Hematol Oncol 25: , Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin s disease: International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin s Disease. N Engl J Med 339: , Solal-Celigny P: Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Curr Treat Options Oncol 7: , Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al: European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte very favorable and favorable, lymphocyte-predominant Hodgkin disease. Cancer 94: , Shimabukuro-Vornhage A, Haverkamp H, Engert A, et al: Lymphocyte-rich classical Hodgkin s Lymphoma: Clinical presentation and treatment outcome in 100 patients treated within German Hodgkin s Study Group trials. J Clin Oncol 23: , Wirth A, Yuen K, Barton M, et al: Long-term outcome after radiotherapy alone for lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: A retrospective multicenter study of the Australasian Radiation Oncology Lymphoma Group. Cancer 104: , Schlembach PJ, Wilder RB, Jones D, et al: Radiotherapy alone for lymphocyte-predominant Hodgkin s disease. Cancer J 8: , Raemaekers J, Kluin-Nelemans H, Teodorovic I, et al: The achievements of the EORTC Lymphoma Group: European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Eur J Cancer 38:S107-S113, 2002 (suppl 4) 22. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, et al: Rituximab in relapsed lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: Long-term results of a phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood [epub ahead of print on October 15, 2007] 23. Younes A FL, Goy A, et al: Results of rituximab plus ABVD in 65 newly diagnosed patients with classical Hodgkin lymphoma: Improvement of event free survival in all International Prognostic Score groups. Presented at 48th American Society of Hematology Annual Meeting, December 9-12, 2006, Orlando, FL. Abstract Book, 2006, p 776a (abstr 2742) Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Lucia Nogová, Thorsten Reineke, Corinne Brillant, Andreas Josting, Rolf-Peter Müller, Hans-Konrad Müller-Hermelink, Volker Diehl, Andreas Engert Wsparcie administracyjne: Roman Skripnitchenko Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Lucia Nogová, Michal Sieniawski, Thomas Rüdiger, Andreas Josting, Henning Bredenfeld, Roman Skripnitchenko, Rolf-Peter Müller, Hans-Konrad Müller-Hermelink, Volker Diehl, Andreas Engert Zbieranie i gromadzenie danych: Lucia Nogová, Thorsten Reineke, Corinne Brillant, Michal Sieniawski, Thomas Rüdiger, Henning Bredenfeld, Roman Skripnitchenko, Hans-Konrad Müller-Hermelink, Volker Diehl, Andreas Engert Analiza i interpretacja danych: Lucia Nogová, Thorsten Reineke, Corinne Brillant, Volker Diehl, Andreas Engert Pisanie manuskryptu: Lucia Nogova, Thorsten Reineke, Michal Sieniawski, Andreas Engert Ostateczna akceptacja manuskryptu: Lucia Nogova, Thorsten Reineke, Corinne Brillant, Thomas Rüdiger, Michal Sieniawski, Andreas Engert Załącznik Załącznik zamieszczono w pełnej wersji tego artykułu dostępnej na stronie internetowej JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY