(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/07852 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/07852 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO01/13953 PCT Gazette nr 09/01 (51) Int.Cl. A61K 31/44 ( ) A61K 31/138 ( ) A61P 11/00 ( ) (54) Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptora β 2 -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu (73) Uprawniony z patentu: NYCOMED GmbH,Konstancja,DE (30) Pierwszeństwo: ,EP, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 13/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 02/09 (72) Twórca(y) wynalazku: Ulrich Kilian,Reichenau,DE Rolf Beume,Konstanz,DE Daniela Bundschuh,Konstanz,DE Armin Hatzelmann,Konstanz,DE Christian Schudt,Konstanz,DE Christian Weimar,Konstanz,DE (74) Pełnomocnik: Sławomira Łazewska, Łazewska i Łazewski Spółka Jawna (57) Wynalazek dotyczy leku zawierającego inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego wybrany z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora p β 2 -adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej, charakteryzujący się tym, że inhibitor PDE stanowi roflumilast, jego farmakologicznie tolerowalna sól i/albo N-tlenek, zaś agonistę, receptora β 2 -adrenergicznego stanowi salmeterol albo jego farmakologicznie tolerowalna sól. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania roflumilastu, jego farmakologicznie tolerowalnej soli i/albo N-tlenku, przeznaczonego do podawania doustnego w połączeniu z salmeterolem albo jego farmakologicznie tolerowalna solą do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy leku zawierającego inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego, wybranego z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora β 2 -adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu lub ich soli, do wytwarzania leku. W publikacji autorstwa D. Raeburn i współprac.,,anti inflammatory and bronchidilator properties of RP a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor", British Journal of Pharmacology 1994, Vol. 113 (4) str , w publikacji autorstwa K.Blease i współprac. "Modulation of cell adhesion molecule expression and function on human lung microvascular endothelial cells by inhibition of phosphodiesterase 3 and 4", British Journal of Pharmacology, 1998, Vol. 124 (1) str , oraz w publikacji autorstwa J.M. Planquois i współprac. "Salbutamol potentiates the relaxant effects of selective phosphodiesterase inhibitors on guinea pig isolated trachea", Fundam. Clin. Pharmacol (1996), 10(4), str opisują synergiczne połączenia związku z grupy inhibitorów PDE4 - rolipramu oraz agonisty receptora β 2 -adrenergicznego - salbutamolu, oraz ich zastosowania w leczeniu chorób dróg oddechowych. Substancje stosowane w połączeniu według wynalazku obejmuje znany związek aktywny z klasy inhibitorów PDE - roflumilast i związek aktywny z klasy agonistów receptora β 2 -adrenergicznego - salmeterol. Ich połączone zastosowanie do celów terapeutycznych w rozumieniu według wynalazku nie było do tej pory opisywane w stanie techniki. Przedmiotem wynalazku jest lek zawierający inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego wybrany z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora β 2 -adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej, charakteryzujący się tym, że inhibitor PDE stanowi roflumilast, jego farmakologicznie tolerowania sól i/albo N-tlenek, zaś agonistę receptora β 2 -adrenergicznego stanowi salmeterol albo jego farmakologicznie tolerowania sól. Korzystnie, lek stanowi ustaloną kombinację do podawania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest również lek określony powyżej do zastosowania jako lek do leczenia chorób dróg oddechowych. Korzystnie, chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie roflumilastu, jego farmakologicznie tolerowalnej soli i/albo N-tlenku, przeznaczonego do podawania doustnego w połączeniu z salmeterolem albo jego farmakologicznie tolerowalną solą do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych. Korzystnie, chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD. Środki terapeutyczne do leczenia dróg oddechowych według wynalazku spełniają następujące warunki: - Dobre działanie przeciwzapalne - Znaczne rozluźnienie i poszerzenie oskrzeli - Dobra dostępność przy podaniu doustnym, przynajmniej w odniesieniu do inhibitora PDE - Niewielkie działanie uboczne - Dobre dostosowanie do długoterminowego leczenia - korzystny wpływ na korzystną nadreaktywność oskrzeli. W przedmiotowym wynalazku stosowany jest Inhibitory PDE - roflumilast (poniżej), który może być stosowany jako środek terapeutyczny dróg oddechowych. Spowalnia on rozpad cyklicznego AMP (camp) lub cyklicznego GMP (cgmp) poprzez hamowanie fosfodiesteraz, co może prowadzić do względnego podwyższenia śródkomórkowego stężenia camp lub cgmp.

3 PL B1 3 Zastosowany w wynalazku agonista receptora β 2 -drenergicznego - salmeterol, jest substancją działającą selektywnie, która wykazuje jedynie niewielkie działanie nasercowe i dlatego są również stosowane w terapii, w szczególności w leczeniu doustnym chorób dróg oddechowych. Szczególnie korzystną cechą salmeterolu jest długie działanie. Inhibitor PDE i agonista receptora β 2 -adrenergicznego mogą być obecne w postaci związanej chemicznie. Zatem zrozumiałe jest, że wymienione związki aktywne również mogą być obecne na przykład, w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i/lub jako solwaty (np. wodziany), i/lub w postaci ich N-tlenków itp.. Odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi solami są w szczególności rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takie jak na przykład, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)-kwas benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwasy 1-hydroksy-2-naftoilowy, kwasy do otrzymywania soli - w zależności czy są to jedno- lub wielozasadowe kwasy i w zależności jakie sole są żądane - stosowane są w równomolowych lub w różnomolowych stosunkach ilościowych. Ponadto, wymienione związki aktywne mogą również być obecne jako czyste enancjomery lub jako mieszaniny enancjomeryczne w każdym dowolnym stosunku mieszania. Choroby dróg oddechowych, które można wymienić obejmują w szczególności choroby oskrzeli indukowane przez alergen i zapalenie (zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli z niedrożności, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, alergiczna astma, astma oskrzelowa, COPD), które mogą być leczone kombinacją według wynalazku również w rozumieniu długoterminowej terapii (jeśli jest to pożądane z odpowiednim dostosowaniem poszczególnych składników do potrzeb w zależności od czasu, na przykład potrzeby pacjenta zmieniają się w zależności od pory roku). Połączone zastosowanie lub połączenie według określenia w niniejszym wynalazku oznacza, że poszczególne składniki mogą być podawane jednocześnie (w postaci złożonego leku), bardziej lub mniej jednocześnie (z oddzielnych jednostek opakowań) lub kolejno po sobie (bezpośrednio po sobie lub w innym przypadku przy stosunkowo długim oddziale czasowym) w sposób, który jest znanych per se i tradycyjny. Według niniejszego wynalazku, określenie zastosowanie korzystnie oznacza doustne podawanie obu związków aktywnych. Jeśli tylko inhibitor PDE jest podawany doustnie, zastosowanie w odniesieniu do agonisty receptora β 2 -adrenergicznego jest rozumiany w szczególności jako oznaczający podawanie miejscowe w postaci wziewnej. W tym celu agonista receptora β 2 -adrenergicznego jest korzystnie podawany przez inhalację w postaci aerozolu, a cząsteczki aerozolu ciała stałego, płynu lub zmieszanej kompozycji mają średnicę 0,5 do 10 μm, korzystnie 2 do 6 μm. Tworzenie aerozolu może być prowadzone na przykład, przez atomizery strumieniowe napędzane ciśnieniem lub ultradźwiękowe atomizery, ale korzystnie przez napędzane propelentem dozowane aerozole lub podawanie bez propelenta rozdrobnionych aerozoli związków aktywnych do cząstek mikronowej wielkości z kapsułek wziewnych. Związki aktywne są dawkowane o rzędzie wielkości typowej dla dawek indywidualnych, jest bardziej możliwe, ze względu na poszczególne działania, które na siebie wzajemnie pozytywnie wpływają i wzmacniają, obniżenie odpowiednich dawek przy połączonym podawaniu związków aktywnych w porównaniu z normą. Zazwyczaj, agonista receptora β 2 -adrenergicznego (w zależności od mocy) jest podawany w dawce, na przykład, 0,002 do 2,0 mg na dzień przy podawaniu przez inhalację. W zależności od stosowanego układu wziewnego, oprócz związków aktywnych formy podawania dodatkowo zawierają wymagane zaróbki takie jak na przykład, propelenty (np. Frigen w przypadku aerozoli dozowanych substancje aktywne powierzchniowo, środki emulgujące, stabilizujące, konserwujące, smakowe, wypełniacze (np. laktoza w przypadku proszkowych inhalatorów) lub, jeśli wskazane, inne związki aktywne. Do inhalacji dostępnych jest wiele urządzeń, w których aerozole o optymalnej wielkości cząsteczek mogą być wytwarzane i podawane, przy użyciu technik wziewnych, które są najodpowiedniejsze dla pacjenta. Oprócz zastosowania elementów pośredniczących (elementów odległościowych, ekspanderów) i pojemników o kształcie gruszki (np. Nebulator, Volutnatic ), i automatycznych urządzeń emitujących rozpylony wydmuch (Autohaler ), do dozowanych aerozoli, w szczególności w przypadku inhalatorów proszkowych, dostępnych jest wiele roztworów technicznych (np. Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler lub inhalatory opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP ). Przy użyciu wymienionych środków można uzyskać optymalne podawanie związku aktywnego.

4 4 PL B1 W przypadku podawania doustnego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego z inhibitorem PDE, która to forma jest korzystną postacią podawania, agonista receptora β 2 -adrenergicznego jest podawany w dziennych dawkach na przykład, 0,05 do 60 mg. W przypadku inhibitorów PDE, możliwe jest w przypadku podawania doustnego zmieniać dawki - w zależności od związku aktywnego - w szerokim zakresie. Możliwe jest, gdy wiąże się, rozpocząć od dawki μg/kg masy ciała. Korzystnie, dawka mieści się w zakresie od 2 do 20 μg/kg masy ciała. Inhibitory PDE, które mają być podawane doustnie są wytwarzane - jeśli jest to wskazane z agonistami receptora β 2 -adrenergicznego otrzymując środki medyczne według sposobów znanych per se i z którymi są zaznajomieni specjaliści w tej dziedzinie. Związki aktywne farmakologicznie są stosowane jako środki medyczne, korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi zaróbkami lub nośnikami, w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, emulsji, zawiesin lub roztworów, zawartość związku aktywnego korzystnie zawiera się pomiędzy 0,1 a 95% i, w wyniku odpowiedniego doboru zaróbek i nośników, możliwe jest uzyskanie farmaceutycznych postaci podawania dokładnie dopasowanych do związku (ów) aktywnego (nych) i/lub do żądanego zapoczątkowania działania (np. postać o przedłużonym uwalnianiu lub postać zabezpieczona przed sokami żołądkowymi). Szczególnie warte podkreślenia w zakresie połączonego doustnego podawania obu związków aktywnych według wynalazku są doustne postacie podawania, np. tabletki lub kapsułki, w których jedna część agonisty receptora β 2 -adrenergicznego i inhibitora PDE jest obecna w postaci innej niż o przedłużonym uwalnianiu, a pozostała, korzystnie większa część agonisty receptora β 2 -adrenergicznego jest obecna w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony na postawie swojej wiedzy, które z zaróbek lub nośników są odpowiednie do żądanych farmaceutycznych preparatów. Oprócz rozpuszczalników, środków tworzących żele, zaróbek tabletkowych i innych nośników związków aktywnych, możliwe jest zastosowanie na przykład, przeciwutleniaczy, środków dyspergujących, emulgujących, przeciwpieniących, konserwujących, rozpuszczalników, środków barwiących lub promotorów przenikalności i czynników kompleksujących (np. cyklodekstryny). Farmakologia Model Późna reakcja na stany zapalne dróg oddechowych u prowokowanych szczurów Brown- Norway/ szczurów Brown-Norway z hodowli uczulonej przeciw albuminie jaja kurzego. Przeciwzapalna aktywność Roflumilastu, Pumafentryny (związek BYK-33043), i Salmeterolu określano u prowokowanych albuminą jaja kurzego (OVA) szczurów Brown-Norway i szczurów Brown- -Norway z hodowli uczulonej przeciw albuminie jaja kurzego. Uczulanie prowadzono przez równoczesne wstrzykiwanie śródotrzewnowo zawiesiny Bordetella pertussis i zawiesiny OVA/AHG podskórnie w dniu 1, 14 i dni po rozpoczęciu uczulania, przytomne szczury Brown-Norway prowokowano przez inhalację przeprowadzonego w aerozol roztworu OVA przez 1 godzinę (-20 ml/godz.). Zwierzęta, których nie prowokowano, lecz były uczulane wykorzystano jako kontrolną linię podstawową. Leki (całkowicie zmieszane z laktozą) lub placebo jako kontrolę (laktoza) podawano dotchawiczo w postaci suchych proszków 1 godzinę przed prowokowaniu OVA. 48 godzin później, zwierzęta prowokowane OVA lub nieprowokowane usypiano i przeprowadzano płukanie oskrzelowopłucne (BAL) przy użyciu 3x4 ml buforu BAL na zwierzę. Określano liczbę wszystkich komórek i granulocytów eozynochłonnych w płynie BAL, i stężenie białka w płynie BAL bez komórek. Względne zmiany indukowane lekiem obliczano i analizowano statystycznie stosując test Jonckheere Terpstra. Wyniki Związek PDE3/4 ICsofumol] Dawka [μmol/ kg] Sposób podawania N % Hamowanie naciekania/akumulacji [Mediana/ Średnia ± SEM] Wszystkie komórki Roflumilast >1 0/0,0007 0,3 dotchaw EOS Białko -37,6±26,7 Pumafentryna 0,028/0,007 3 dotchaw ,1±30, , ,5±30,1-22,3±25, ,5±10,6

5 PL B1 5 cd. tabeli Salmeterol 3 dotchaw ,3±17,9 31±14,8 37,5±16,2 Salmeterol/ Roflumilast 3/0,3 dotchaw ,5±21,1 67** 61,1±7,9** 59 ** 50,8±13,6** Salmeterol/ Pumafentryna 3/3 dotchaw. 8 56* 58,1±12,3 * 85** 83±3,7 ** 75** 67,1±11,1 ** * p< 0,05, ** p< 0,01 względem nie leczonych, OVA- prowokowane grupy kontrolne Podsumowanie Inhibitory PDE Roflumilast (inhibitor PDE4) i Pumafentryna (inhibitor PDE3>4) podawane w dawkach odpowiednio 0,3 μmol/kg i 3 μmol/kg dotchawiczo, nie wykazały żadnego znaczącego wpływu na naciekanie komórek i akumulację białka. Otrzymane wartości ujemne:(trend: ampliflkacja zapalenia) wchodzą w zakres zmienności biologicznej modelu i dlatego nie należy przykładać żadnej wagi do tych danych. Przeciwnie, długo działające związki agonistyczne receptora adrenergicznego β 2, Salmeterol podawany w dawce 3 μmol/kg dotchawiczo wykazywał działanie hamujące na wszystkie komórki i napływ granulocytów eozynochłonnych do przestrzeni płucnej i poziomy białka w płynie BAL. Jednakże, nie osiągnęły wartości znaczących. Wspólne-podawanie inhibitora PDE Roflumilastu lub Pumafentryny z Salmeterolem prowadziło do uzyskania działania synergistycznego w porównaniu do wpływów tych związków, jeśli każdy z nich był podawany oddzielnie, to jest oba inhibitory PDE połączone z agonistą β 2 wykazywały znaczące hamowanie eozynofilii i zmniejszenia stężenia białka w płynie BAL. Połączenie inhibitora PDE3/4 Pumafentryny i Salmeterolu było bardziej skuteczne względem wszystkich zmierzonych parametrów (różnice były nie znaczące) i dodatkowo, wpływał on znacząco na hamowanie całkowitego wpływu komórek do przestrzeni płucnej. Zastrzeżenia patentowe 1. Lek zawierający inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego wybrany z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora β 2 -adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej, znamienny tym, że inhibitor PDE stanowi roflumilast, jego farmakologicznie tolerowalna sól i/albo N-tlenek, zaś agonistę receptora β 2 -adrenergicznego stanowi salmeterol albo jego farmakologicznie tolerowalna sól. 2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest stanowi ustaloną kombinację do podawania doustnego. 3. Lek określony w zastrz. 1 albo 2, do zastosowania jako lek do leczenia chorób dróg oddechowych. 4. Lek według zastrz. 3, znamienny tym, że chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD. 5. Zastosowanie roflumilastu, jego farmakologicznie tolerowalnej soli i/albo N-tlenku, przeznaczonego do podawania doustnego w połączeniu z salmeterolem albo jego farmakologicznie tolerowalną solą do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.