(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/24488 (13) B1 (51) Int.Cl. A61P 11/06 ( ) A61K 31/47 ( ) A61K 31/44 ( ) A61K 45/06 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor PDE - roflumilast i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukast, sposób wytwarzania tej kompozycji, produkt farmaceutyczny i zestaw zawierający te związki oraz zastosowanie kompozycji i produktu farmaceutycznego (30) Pierwszeństwo: , EP, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 04/05 (73) Uprawniony z patentu: NYCOMED GMBH, Konstancja, DE (72) Twórca(y) wynalazku: ROLF BEUME, Konstancja, DE DANIELA BUNDSCHUH, Konstancja, DE CHRISTIAN WEIMAR, Konstancja, DE STEFAN-LUTZ WOLLIN, Meersburg, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Walkiewicz Sebastian ŁAZEWSKA & ŁAZEWSKI spółka jawna PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej pierwszy składnik czynny stanowiący inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5- -dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym antagonistę receptora leukotrienowego wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7- -chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wspomnianej kompozycji, produktu farmaceutycznego oraz zestawu zawierających wskazane składniki, jak również zastosowania kompozycji i produktu farmaceutycznego. Niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu schorzeń dróg oddechowych. Stan techniki W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 02/38155 opisano połączone zastosowanie z jednej strony Roflumilastu, N-tlenku Roflumilastu lub farmaceutycznie akceptowalnej soli któregoś z tych związków, z drugiej zaś strony - antagonisty receptora leukotrienowego, do leczenia schorzeń oskrzeli i układu oddechowego. W międzynarodowym zgłoszeniu WO 01/90076 opisano zaś kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-tlenek Roflumilastu i antagonistę receptora leukotrienowego. Dokument WO 00/50011 opisuje sposoby leczenia astmy oraz COPD, przy zastosowaniu roflumilastu oraz cilomilastu. Dokument WO 01/57036 ujawnia inhibitory PDE4 o wzorze określonym w treści opisu, jak również wskazuje, że mogą być one zastosowane w połączeniu z antagonistami receptora leukotrienowego, takimi jak montelukast, pranlukast, ablukast, zafirlukast, itp. Dokument ten, nie ujawnia natomiast żadnych informacji o możliwości łączenia roflumilastu i montelukastu. Dokument WO 01/46151 ujawnia podstawione 8-arylochinolinowe inhibitory PDE-4, które mogą być stosowane w leczeniu astmy, COPD, zapalenia oskrzeli, itp. Dokument ten wspomina dodatkowo, że związki tam ujawnione mogą być stosowane w połączeniu np. z antagonistami receptora leukotrienowego, jednakże nie wymienia wprost ani roflumilastu ani montelukastu. Opis wynalazku Astma jest powszechną chorobą zapalną dróg oddechowych, odpowiedzialną za 1-3% wszystkich wizyt lekarskich, przypadków przyjęć do szpitali rocznie i większej liczby przypadków przyjęć dzieci do szpitali niż jakakolwiek inna pojedyncza choroba w USA. Rocznie w Stanach Zjednoczonych ponad 5000 dzieci i dorosłych umiera na skutek ataków astmy (William E. S.; Goodmann Gilmann A.: The pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 9, str. 152 i , Mc Graw Hill, Nowy Jork 1996). Nie można już dłużej przedstawiać astmy jedynie, jako odwracalnej niedrożności dróg oddechowych. Należy natomiast uznać ją po pierwsze za chorobę zapalną, której skutkami jest nadwrażliwość oskrzelowa i skurcz oskrzeli. Immunoglobulina E specyficzna w stosunku do alergenu (IgE) wiąże się z komórkami tucznymi poprzez receptory Fc. Jest ona fragmentem uzyskanym poprzez rozkład cząsteczek immunoglobuliny pod wpływem papainy i zawiera większość determinantów antygenowych. Gdy alergen wchodzi w kontakt z IgE następuje aktywacja komórek tucznych, które uwalniają szereg mediatorów zapalenia, włącznie ze składnikami ziarnistymi takimi, jak histamina, proteazy, heparyna i czynnik martwicy nowotworów (TNF), różnorodnymi cząsteczkami pochodzącymi z błony lipidowej takimi, jak prostaglandyny, leukotrieny i czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), oraz szeregiem cytokin takich, jak interleukina (IL)-1, 3, 4, 5, 6 i 8 oraz chemokiny. Uwalniana jest duża liczba bardzo różnorodnych mediatorów, które wywierają więcej niż jeden silny efekt na zapalenie dróg oddechowych. W wyniku rozszerzenia naczyń podwyższona przepuszczalność naczyń i podwyższone przyleganie śródbłonkowe w stosunku do leukocytów prowadzi dalej do napływu komórek zapalnych takich, jak limfocyty, eozynofile i makrofagi z krwioobiegu do tkanek. To prowadzi z kolei do uwolnienia mediatorów, które powodują dalsze skutki zapalne (Rao A. R. i inni, Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, , 2000). Tak więc, zrozumiałe jest, że jest mało prawdopodobne aby leki oddziaływujące na pojedynczy mediator mogą w sposób zadowalający samodzielnie leczyć chorobę. Ponieważ astma jest jedną

3 PL B1 3 z głównych chorób dotykających ludzkość, istnieje potrzeba opracowania leków, które mogą oddziaływać na różne rodzaje mediatorów. Celem wynalazku jest, więc zapewnienie środków leczniczych do leczenia dróg oddechowych, spełniających następujące warunki: - korzystny jednoczesny wpływ na różne mediatory zapalenia - znaczące działanie rozluźniające i rozszerzające oskrzela - dobra przyswajalność przy podaniu doustnym - nieznaczne skutki uboczne - odpowiednie własności do zastosowania tych środków w długotrwałym leczeniu - korzystny wpływ na nadwrażliwość oskrzelową Obecnie stwierdzono, że połączone zastosowanie inhibitora PDE4 - roflumilastu oraz antagonisty receptora leukotrienowego - montelukastu w sposób szczególnie korzystny spełnia wspomniane wyżej warunki. Przedmiotem wynalazku jest Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pierwszy składnik czynny stanowiący inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy- N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym antagonistę receptora leukotrienowego wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)- -(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]- cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKASTJ, jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera pierwszy składnik czynny stanowiący 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLU- MILAST], zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)- -[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST]. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest ustaloną kombinacją przeznaczoną do podawania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że obejmuje mieszanie pierwszego składnika czynnego z drugim składnikiem czynnym. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest produkt farmaceutyczny zawierający, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii. Korzystnie, produkt farmaceutyczny według wynalazku zawiera, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N- -(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oraz preparat drugiego składnika czynnego stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST], do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii. Przedmiotem wynalazku jest również zestaw zawierający preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1- -[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania.

4 4 PL B1 Korzystnie, zestaw według wynalazku zawiera preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oraz preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7- -chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST], oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej lub produktu farmaceutycznego określonych powyżej do wytwarzania leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych. Korzystnie, schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astmę alergiczną, astmę oskrzelową przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i całoroczny nieżyt nosa. W szczególnie korzystnym wariancie wynalazku schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej astmę alergiczną astmę oskrzelową i alergiczny nieżyt nosa. Określenie połączone zastosowanie w kontekście wynalazku oznacza jednoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie inhibitora PDE4 oraz antagonisty receptora leukotrienowego. Podawanie jednoczesne obejmuje - poza jednoczesnym podawaniem dwóch oddzielnych postaci dawkowania zawierających inhibitor PDE4 - roflumilast w jednej z tych postaci oraz antagonistę receptora leukotrienowego-montelukast w drugiej z tych postaci - także kompozycje farmaceutyczne zawierające oba składniki czynne w pojedynczej postaci dawkowania (ustalona jednostkowa postać dawkowania). Określenie podawanie kolejne w kontekście wynalazku oznacza podawanie inhibitora PDE4 - roflumilastu oraz antagonisty receptora leukotrienowego - montelukastu w odrębnych postaciach dawkowania w odstępie mniej niż 12 godzin, korzystniej - w odstępie mniej niż jednej godziny, zaś najkorzystniej - w odstępie 5 minut lub krótszym. Określenie podawanie oddzielne w kontekście wynalazku oznacza podawanie inhibitora PDE4 - roflumilastu oraz antagonisty receptora leukotrienowego - montelukastu w odstępie 12 godzin lub dłuższym. Określenie połączone zastosowanie w kontekście wynalazku obejmuje także produkt farmaceutyczny zawierający zarówno inhibitor PDE4 - roflumilastu, jak i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukastu jako odrębne, oddzielne formy dawkowania, w oddzielnych pojemnikach lub np. w opakowaniach blistrowych zawierających oba rodzaje leków w odrębnych, stałych jednostkach dawkowania, korzystnie w postaci, w której jednostki dawkowania, które należy przyjmować razem, lub które należy przyjmować w ciągu jednego dnia są zgrupowane razem w sposób dogodny dla pacjenta. Taki produkt farmaceutyczny, samodzielnie lub jako część zestawu, może zawierać instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania odrębnych, oddzielnych jednostek dawkowania pacjentowi wymagającemu takiego leczenia. Przez określenie inhibitor PDE4 rozumie się selektywny inhibitor fosfodiesterazy, który hamuje korzystnie typ 4 fosfodiesterazy w porównaniu do innych typów fosfodiesterazy, np. typów 1, 2, 3, 5, itp., przy czym związek ten ma niższą wartość IC 50 (ma silniejsze działanie) w przypadku hamowania działania PDE4, tak jak wtedy, gdy wartość IC 50 w przypadku hamowania działania PDE4 jest dziesięciokrotnie niższa w porównaniu z wartościami dla hamowania działania innych znanych fosfodiesterazy, np. typów 1, 2, 3, 5, itp. Przez określenie antagonista receptora leukotrienowego rozumie się antagonistów receptora leukotrienowego C4, D4 i E4, spośród których korzystni są antagoniści receptora leukotrienowego D4. Zgodnie z wynalazkiem, jako inhibitor PDE4 stosuje się 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy- -N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST] o wzorze W powyższym wzorze nie podano informacji o stereochemii wymienionego związku, nie pokazano też atomów wodoru [> N oznacza grupę > NH].

5 PL B1 5 Zgodnie z wynalazkiem, jako antagonistę receptora leukotrienowego stosuje się kwas 2-[1-[1(R)-[3- -[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo]- cyklo-propylo]octowy [INN: MONTELUKAST]. W kontekście niniejszego wynalazku, o ile nie stwierdzono inaczej, farmaceutycznie akceptowalna pochodna składnika czynnego oznacza farmaceutycznie akceptowalną sól lub solwat (np. hydrat), farmaceutycznie akceptowalny solwat takiej soli, farmaceutycznie akceptowalny N-tlenek lub farmaceutycznie akceptowalną sól lub solwat tego N-tlenku. Odpowiednimi farmakologicznie tolerowalnymi solami są z jednej strony w szczególności rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi, jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy (V), kwas azotowy (V), kwas siarkowy (VI), kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosuje się do otrzymywania soli - w zależności od tego, czy jest to kwas jedno- czy wieloprotonowy oraz w zależności od tego, jaka sól tego kwasu jest pożądana - w równomolowym stosunku ilościowym lub w odpowiednim innym stosunku ilościowym. Ponadto wspomniane związki czynne mogą również występować, jako czyste enancjomery bądź jako mieszaniny enancjomerów o dowolnym wzajemnym stosunku wymieszanych składników. Z drugiej strony sole z zasadami również są odpowiednie. Przykładami soli z zasadami, które można wspomnieć są sole metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) lub wapnia, glinu, magnezu, tytanu, sole amonowe, megluminowe lub guanidynowe, przy czym również tutaj zasady stosuje się do otrzymywania soli w równomolowym stosunku ilościowym lub odpowiednim innym stosunku ilościowym. Pewne składniki czynne stosowane w niniejszym wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów. Wynalazek obejmuje wszystkie stereoizomery składników czynnych oraz ich mieszaniny włącznie z racematami. Częścią wynalazku są również tautomery składników czynnych i ich mieszaniny. Stwierdzono, że podawanie składników czynnych według wynalazku jest korzystne, ponieważ w porównaniu z podawaniem pojedynczo składnika czynnego z klasy inhibitorów PDE4 lub antagonistów receptora leukotrienowego powoduje ono zmniejszoną wczesną reakcję alergiczną jak również zmniejszoną późną reakcję zapalną dróg oddechowych. Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można otrzymać poprzez zmieszanie pierwszego składnika czynnego z drugim składnikiem czynnym. We wspomnianym powyżej procesie mieszania pierwszy składnik czynny i drugi składnik czynny można: a) w pierwszym etapie mieszać ze sobą, (jako takimi), następnie przetwarzać z farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami i na koniec prasować w tabletki lub pastylki, lub b) w pierwszym etapie przetwarzać je oddzielnie z farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami, uzyskując granulki lub peletki, z których każda zawiera tylko jeden z dwóch składników czynnych; następnie peletki lub granulki można zmieszać w odpowiednim stosunku - i albo sprasować - ewentualnie z dalszymi farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami - otrzymując na przykład tabletki lub pastylki; albo napełnić nimi - w mniej lub bardziej sypkiej postaci - kapsułki. Schorzenia dróg oddechowych, o których można wspomnieć a w których może znaleźć zastosowanie przedmiotowy wynalazek, to w szczególności zaburzenia funkcjonowania oskrzeli o podłożu alergicznym lub zapalnym (zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i trwały nieżyt nosa), które mogą być leczone przy użyciu kombinacji według wynalazku również w przypadku długotrwałego leczenia (gdy jest to potrzebne - z odpowiednim dostosowaniem dawek konkretnych składników do potrzeb w czasie, na przykład do potrzeb związanych ze zmianami pór roku). Inhibitor PDE4 i antagonistę receptora leukotrienowego można podawać oddzielnie, kolejno lub jednocześnie, stosując i) pierwszą ilość inhibitora PDE4 oraz ii) drugą ilość antagonisty receptora leukotrienowego, gdzie suma pierwszej i drugiej ilości stanowi ilość terapeutycznie skuteczną.

6 6 PL B1 Składniki czynne mogą być, i faktycznie - jako część kompozycji farmaceutycznej, produktu lub preparatu farmaceutycznego - są stosowane w mieszaninie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych i/lub zaróbek. Na podstawie swojej wiedzy specjalistycznej osoba biegła w dziedzinie potrafi stwierdzić, które zaróbki lub substancje pomocnicze są odpowiednie dla pożądanej kompozycji farmaceutycznej, produktu lub preparatu. Oprócz rozpuszczalników, środków żelujących, zaróbek tabletkowych i innych nośników związku czynnego można stosować także, na przykład, przeciwutleniacze, środki rozpraszające, emulgatory, środki przeciwpieniące, regulatory smaku i zapachu, środki konserwujące, środki poprawiające rozpuszczalność, barwniki lub środki ułatwiające przenikanie oraz środki kompleksujące (np. cyklodekstryny). W rozumieniu niniejszego wynalazku określenie zastosowanie korzystnie należy rozumieć, jako doustne podawanie obu składników czynnych. Do innych metod podawania, o których można wspomnieć należy pozajelitowe, donosowe, podjęzykowe lub doodbytnicze podawanie składników czynnych. Składniki czynne można również podawać przez inhalację lub wdmuchiwanie. Kompozycje lub preparaty farmaceutyczne według wynalazku korzystnie mają postać dawek jednostkowych takich, jak tabletki, tabletki powlekane, pastylki, kapsułki, proszki, granulki, emulsje, zawiesiny lub roztwory (jałowe - w przypadku podawania pozajelitowo), aerozole lub rozpylone płyny do podawania jako odmierzone dawki, krople, ampułki, plastry do przezskórnego podawania leku, urządzenia do samodzielnego wykonywania zastrzyków, lub czopków, przy czym zawartość składnika czynnego wynosi korzystnie pomiędzy 0,1 i 95%, zaś poprzez odpowiedni dobór zaróbek i substancji pomocniczych możliwe jest uzyskanie farmaceutycznej postaci podawania leku dokładnie dopasowanej do składnika czynnego/składników czynnych i/lub do pożądanego rozpoczęcia działania (np. postać o przedłużonym uwalnianiu leku lub postać dojelitowa). Dla wspomnianych powyżej zastosowań terapeutycznych podawane dawki będą się oczywiście zmieniać w zależności od postaci stosowanego pierwszego i drugiego składnika czynnego, sposobu podawania, pożądanego leczenia i wskazanego schorzenia. Jednakże ogólnie, zadowalające wyniki uzyskuje się, gdy całkowita dawka dzienna pierwszego składnika - inhibitora PDE4, przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie µg/kg masy ciała. W przypadku ROFLUMILASTU korzystna dawka dzienna mieści się w zakresie 1-20 µg/kg masy ciała. Całkowita dawka dzienna drugiego składnika czynnego - antagonisty receptora leukotrienowego może również zmieniać się w szerokim zakresie. Dla MONTELUKASTU, korzystna dawka dzienna, przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie µg/kg masy ciała. Farmakologia Cel W celu oszacowania addytywnego lub synergicznego efektu hamowania selektywnego inhibitora fosfodiesterazy 4 o nazwie ROFLUMILAST w kombinacji z antagonistą receptora leukotrienowego o nazwie MONTELUKAST, oba związki czynne podano doustnie na godzinę przed podaniem owalbuminy (OVA) we wczesnym zwężeniu oskrzeli, w którym przeważnie pośredniczą leukotrieny (SRS-A = wolno działająca substancja w anafilaksji) u znieczulonych, wentylowanych mechanicznie świnek morskich. Zwierzęta: Samce świnek morskich Dunkin Hartley; masa ciała g podczas uczulania oraz g podczas prowadzenia eksperymentów. Leki, substancje i procedura eksperymentalna: Owalbuminę (OVA) stosowano jako alergen do czynnego uczulania. W tym celu 20 µg OVA razem z 20 mg AI(OH) 3 w zawiesinie w 0,5 ml 0,9%-owego roztworu NaCI (= roztworu fizjologicznego soli) podawano dootrzewnowo każdemu zwierzęciu przez dwa kolejne dni. Po 2-3 tygodniach zwierzętom podano dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg OA w zawiesinie w roztworze fizjologicznym soli. Leki przeprowadzono w zawiesinę w 4%-owym roztworze Methocel (n = 10 zwierząt na dawkę) na godzinę przed podaniem OVA: 1) ROFLUMILAST (3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid) w dawkach wynoszących 0,01, 0,1, 1,0 i 3,0 µmol/kg (0,0004, 0,004, 0,4 i 1,2 mg/kg); 2) sól sodowa MONTELUKASTU (2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2- -(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo]cyklopropylo]octan sodu) w dawkach wynoszących 0,03, 0,10, 0,17 i 0,5 µmol/kg (0,018, 0,06, 0,1 i 0,3 mg/kg);

7 PL B1 7 3) ROFLUMILAST w dawkach wynoszących 0,1, 0,3 i 1 µmol/kg (0,04, 0,12 i 0,4 mg/kg) w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU w dawce 0,03 µmol/kg (0,018 mg/kg). Zwierzęta z grupy kontrolnej (n = 12) otrzymywały nie zawierający leku roztwór Methocel jako placebo na godzinę przed podaniem OVA. Podawanie OVA i pomiary funkcjonowania płuc przeprowadzono u zwierząt znieczulonych i wentylowanych mechanicznie. Do znieczulenia zastosowano uretan wstrzykiwany dootrzewnowo w dawce 1,5 g/kg jako 12,5%-owy roztwór, około 50 minut przed podaniem OVA. Aby zapobiec spontanicznemu oddychaniu, zwierzętom podano dożylnie 1,5 mg/kg środka rozluźniającego mięśnie, bromku pankuronium na około 14 minut przed podaniem OVA. W celu zwiększenia skurczu oskrzeli, w których pośredniczy SRS-A, zwierzętom podano uprzednio: indometacynę podaną dożylnie w dawce 10 mg/kg na 20 minut przed podaniem OVA, w celu zablokowania kanałów cyklooksygenazy i do zwiększenia wytwarzania mediatorów lipoksygenazy, głównie leukotrienów; pirylaminę podaną dożylnie w dawce 2 mg/kg na 6 minut przed podaniem OVA, w celu zahamowania efektu skurczu oskrzeli wywołanego przez endogennie uwalnianą histaminę; propranolol podany dożylnie w dawce 0,1 mg/kg na 5 minut przed podaniem OVA w celu zlikwidowania endogennego, adrenergicznego napięcia mięśniowego. Dla wszystkich związków podawanych dożylnie podawana objętość wynosiła 1 ml/kg. Pomiar zwężenia oskrzeli, w którym pośredniczy SRS-A: Po wstrzyknięciu środka rozluźniającego mięśnie, zwierzęta wentylowano z szybkością wynoszącą 60 oddechów/minutę, przy objętości oddechowej wynoszącej 7 ml/kg i stosunku wdychanie/wydychanie wynoszącym 40/60% przy użyciu urządzenia do wentylacji dla małych zwierząt. Dynamiczną podatność płuc i drożność dróg oddechowych (= 1/opór) wyliczano oddech po oddechu odpowiednio - z objętości oddechowej i płucnego ciśnienia przy wdechu oraz z przepływu i płucnego ciśnienia przy wdechu, stosując program bazujący na oprogramowaniu komputera osobistego do analizy, pozyskiwania danych i archiwizacji parametrów oddechowych i sercowo-naczyniowych. Zwężenie oskrzeli, w którym pośredniczy SRS-A wywołano poprzez dożylne wstrzyknięcie OVA. Cechowało się ono spadkiem podatności i drożności, który rozpoczął się około 1 minutę po wstrzyknięciu OVA i osiągnęło plateau przy spadku wynoszącym około 70-90% po 4-6 minutach. Krzywą zależności czas - efekt działania dla zmiany procentowej - spadku podatności i drożności wyznaczano do 12 minut po podaniu OVA. Monitorowano ciśnienie krwi i częstość akcji serca w celu kontroli żywotności. Analiza danych: Dla każdego ze zwierząt określano pole pod krzywymi stężeń czas-zmiana procentowa-spadek podatności (AUC). Na podstawie wartości AUC wyliczano hamowanie wywołanego przez SRS-A osłabienia podatności i drożności w odniesieniu do placebo. Po eliminacji wartości skrajnych (test Grubba) otrzymano krzywe zależności dawka-odpowiedź, zasadniczo w oparciu o logarytmiczno-liniową analizę regresji, w celu określenia wartości ED 50. Efekt farmakodynamiczny ROFLUMILASTU w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU zmierzono i porównano z efektami wyliczonymi według G. Pöch [1]. Zmierzone i wyliczone wartości ED 50 porównano w niesparowanym t-teście w celu wskazania statystycznie istotnych różnic. Wyniki: 1) ROFLUMILAST hamował zmniejszenie drożności dróg oddechowych przy dawce ED 50 wynoszącej 0,69 mg/kg (1,73 µmol/kg) i podatności dróg oddechowych przy dawce ED 50 wynoszącej 0,58 µmol/kg (1,45 mg/kg) (fig. 1 i 2). 2) sól sodowa MONTELUKASTU hamowała zmniejszenie drożności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,55 mg/kg (0,090 µmol/kg) oraz podatności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,053 µmol/kg (0,086 mg/kg) (fig. 3 i 4) 3) ROFLUMILAST w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU w ilości 0,018 mg/kg (0,030 µmol/kg) hamował - odpowiednio - zmniejszenie drożności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,07 mg/kg (0,18 µmol/kg) i podatności dróg oddechowych przy dawce ED 50 wynoszącej 0,08 µmol/kg (0,19 mg/kg). (fig. 5 i 6) 4) Jeżeli wylicza się wartości ED 50 według metody opisanej przez G. Pöch [1] dla ROFLUMILA- STU w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU w ilości 0,018 mg/kg (0,030 µmol/kg) na podstawie wartości podanych w punkcie 1) i 2), otrzymuje się następujące wartości ED 50 : ED 50 = 0,15 mg/kg (0,38 µmol/kg) dla drożności dróg oddechowych i ED 50 = 0,11 (0,28 pmol/kg) dla podatności dróg oddechowych (fig. 5 i 6). 5) Zmierzone wartości ED 50 nie różnią się znacząco od wyliczonych wartości ED 50.

8 8 PL B1 Podsumowanie: Efekty hamujący ROFLUMILASTU i soli sodowej MONTELUKASTU wobec skurczu oskrzeli wywołanego przez SRS-A są addytywne. Odnośniki: G. Pöch, Quantitative Ermittlung potenzierender oder hemmender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkender Pharmaka,1981, Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (II), Nr 7, Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pierwszy składnik czynny stanowiący inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4- -ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym antagonistę receptora leukotrienowego wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin- -2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pierwszy składnik czynny stanowiący 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST]. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest ustaloną kombinacją przeznaczoną do podawania doustnego. 4. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że obejmuje mieszanie pierwszego składnika czynnego z drugim składnikiem czynnym. 5. Produkt farmaceutyczny zawierający, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)- fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii. 6. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oraz preparat drugiego składnika czynnego stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3- -[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST], do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii. 7. Zestaw zawierający preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTE- LUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania. 8. Zestaw według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-cyklopropylometoksy-4- -difluorometoksy-n-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oraz

9 PL B1 9 preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]- octowego [INN: MONTELUKAST], oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania. 9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrz. od 1 do 3 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astmę alergiczną, astmę oskrzelową, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i całoroczny nieżyt nosa. 11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej astmę alergiczną, astmę oskrzelową i alergiczny nieżyt nosa. 12. Zastosowanie produktu farmaceutycznego określonego w jednym z zastrz. od 5 do 6 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astmę alergiczną, astmę oskrzelową, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i całoroczny nieżyt nosa. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej astmę alergiczną, astmę oskrzelową i alergiczny nieżyt nosa.

10 10 PL B1 Rysunki

11 PL B1 11

12 12 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.