(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR03/002590

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. C07D 319/06 ( ) C07D 405/12 ( ) C07D 413/06 ( ) A61K 31/335 ( ) A61P 25/08 ( ) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Pochodne dioksano-2-alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS, Paryż, FR (30) Pierwszeństwo: , FR, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 25/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/11 (72) Twórca(y) wynalazku: AHMED ABOUABDELLAH, Thiais, FR MICHÉLE BAS, Pignan, FR GIHAD DARGAZANLI, Cachan, FR CHRISTIAN HOORNAERT, Antony, FR ADRIEN TAK LI, Fontenay Aux Roses, FR FLORENCE MEDAISKO, Saint Maur des Fosses, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Marszałek

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,3-dioksan-2-ylo-alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie. Związki podobne do związków według wynalazku, w których R 2 oznacza liniowy lub rozgałęziony C 1-4 -alkil, opisano jako leki przeciwdrgawkowe w EP i FR Wynalazek dotyczy pochodnych dioksano-2-alkilokarbaminianów o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza fenyl lub naftalenyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C 3-6 -cykloalkilo-o- i C 3-6 -cykloalkilo- - C 1-3 -alkoksyl; R 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, w którym R 3 oznacza atom wodoru lub metyl, a R 4 oznacza atom wodoru, C 1-3 -alkil, C 3-5 -cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl, albo R 2 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, albo R 2 oznacza (imidazol-2-ilo)metyl, albo R 2 oznacza (benzimidazol-2-ilo)metyl, albo R 2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl i trifluorometoksyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Korzystne są związki o ogólnym (I), w którym R 1 oznacza naftalenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C 3-6 -cykloalkilo-o- i C 3-6 -cykloalkilo-c 1-3 -alkoksyl, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Korzystne są związki o ogólnym (I), w którym R 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, w którym R 3 oznacza atom wodoru, a R 4 oznacza atom wodoru, C 1-3 -alkil lub (pirydyn- -4-ylo)metyl, albo R 2 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, albo R 2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl i trifluorometoksyl, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym n oznacza 2 lub 3, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze (I) wybrane z grupy obejmującej: trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, cis-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 4-chlorofenylu,

3 PL B1 3 trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(etyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-[(pirydyn-4-ylo)metyloamino]-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2- -oksoetylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 4-chlorofenylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-fenylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-hydroksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-hydroksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu i trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Spośród powyższych związków korzystne związki wybrane z grupy obejmującej: trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(etyloamino)-2-okso- etylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu i trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza fenyl lub naftaleny, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C 3-6 -cykloalkilo-o- i C 3-6 -cykloalkilo-c 1-3 -alkoksyl; R 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, w którym R 3 oznacza atom wodoru lub metyl, R 4 oznacza atom wodoru, C 1-3 -alkil, C 3-5 -cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; charakteryzującego się tym, że karbaminian o ogólnym wzorze (la)

4 4 PL B1 w którym R 1, R 3 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a R 5 oznacza metyl lub etyl, przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze (I), albo drogą bezpośredniej aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R 4 NH 2, w którym R 4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu, albo drogą hydrolizy do kwasu o ogólnym wzorze (la), w którym R 5 oznacza atom wodoru, a następnie sprzęgania z aminą o ogólnym wzorze R 4 NH 2, w którym R 4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), z użyciem związku takiego, jak chloromrówczan izobutylu, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza fenyl lub naftalenyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C 3-6 -cykloalkilo-o- i C 3-6 -cykloalkilo- -C 1-3 -alkoksyl; R 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, w którym R 3 oznacza atom wodoru lub metyl, R 4 oznacza atom wodoru, C 1-3 -alkil, C 3-5 -cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; charakteryzującego się tym, że pochodną oksazolidynodionu o ogólnym wzorze (VI) w którym R 1, R 3 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze (I) drogą aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R 4 NH 2, w którym R 4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I) w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu. Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierający substancję czynną i ewentualnie jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany powyżej, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Wynalazek dotyczy również związków o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek. Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych powyżej, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu patologicznego, w którym biorą udział endogenne kanabinoidy i/lub dowolne inne substraty metabolizowane przez enzym FAAH. Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I), w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia bólu ostrego lub przewlekłego, zawrotów głowy, wymiotów, nudności, zaburzeń odżywiania się, patologicznych stanów neurologicznych i psychiatrycznych, ostrych i przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, padaczki, zaburzeń snu, chorób układu sercowo-naczyniowego, niedokrwienia nerek, raków,

5 PL B1 5 zaburzeń układu immunologicznego, chorób alergicznych, zakaźnych chorób pasożytniczych, wirusowych lub bakteryjnych, chorób zapalnych, osteoporozy, chorób oczu, chorób płuc, chorób układu żołądkowo-jelitowego lub nietrzymania moczu. Związki o ogólnym wzorze (I) mogą zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla. Mogą one występować w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. Związki o ogólnym wzorze (I) mogą również występować w postaci stereoizomerów cis lub trans. Te enancjomery, diasteroizomery i stereoizomery, jak również ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne, stanowią część wynalazku. Związki o ogólnym wzorze (I) mogą występować w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami. Takie sole addycyjne stanowią część wynalazku. Korzystnie te sole wytwarza się z użyciem kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych, lecz sole innych użytecznych kwasów, np. stosowanych dla oczyszczenia lub wyodrębnienia związków o ogólnym wzorze (I), również stanowią część wynalazku. Związki o ogólnym wzorze (I) mogą występować w postaci hydratów lub solwatów, a mianowicie w postaci związków asocjacyjnych lub połączeń z jedną lub większą liczbą cząsteczek wody lub rozpuszczalnika. W kontekście wynalazku: - określenie C t-z, gdzie t i z mogą przyjmować wartości 1-6" oznacza łańcuch węglowy, który może mieć t - z atomów węgla, np. C 1-3 oznacza łańcuch węglowy, który może mieć 1-3 atomy węgla; - określenie alkil" oznacza liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alifatyczną; np. C 1-3 -alkil oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowy o 1-3 atomach węgla, w szczególności metyl, etyl, propyl lub izopropyl; - określenie cykloalkil" oznacza cykliczną grupę alkilową, np. C 3-5 -cykloalkil oznacza cykliczny łańcuch węglowy o 3-5 atomach węgla, w szczególności cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl; - określenie alkoksyl" oznacza grupę alkiloksylową mającą nasycony liniowy lub rozgałęziony łańcuch alifatyczny; - określenie atom chlorowca" oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu. Związki według wynalazku można wytwarzać różnymi sposobami zilustrowanymi następującymi schematami. Tak więc jeden ze sposobów wytwarzania (schemat 1) polega na poddaniu aminy o ogólnym wzorze (II), w którym R 1 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), reakcji z węglanem o ogólnym wzorze (III), w którym U oznacza atom wodoru lub grupę nitrową, a R 2 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub dichloroetan, w temper a- turze 0-80 C. Schemat 1 Węglany o ogólnym wzorze (III) można wytworzyć dowolnym sposobem opisanym w literaturze, np. drogą reakcji alkoholu o ogólnym wzorze HOR 2 z chloromrówczanem fenylu lub 4-nitrofenylu, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina. Związki o ogólnym wzorze (I), w których R 2 oznacza w szczególności ewentualnie podstawiony fenyl (Ar), można wytwarzać drogą reakcji aminy o ogólnym wzorze (II), takiej jak zdefiniowano powyżej, z chloromrówczanem arylu o ogólnym wzorze (IlIa), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dichloroetan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, w temperaturze od 0 C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.

6 6 PL B1 Zgodnie ze schematem 2 związki o ogólnym wzorze (I), w którym R 2 oznacza w szczególności grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, można wytwarzać drogą reakcji aminy o ogólnym wzorze (II), takiej jak zdefiniowano powyżej, z ditlenkiem węgla w obecności zasady, takiej jak węglan cezu, i środka stanowiącego katalizator przeniesienia fazowego, takiego jak jodek tetra-n-butyloamoniowy, w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, a następnie z chlorowcoacetamidem o ogólnym wzorze (IV), w którym V oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a R 3 i R 4 mają takie znaczenia jak w ogólnym wzorze (I). Schemat 2 Zgodny ze schematem 3 wariant sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym R 2 oznacza w szczególności grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, polega na poddaniu reakcji aminy o ogólnym wzorze (II), takiej jak zdefiniowano powyżej, z węglanem o ogólnym wzorze (Illb), w którym U oznacza atom wodoru lub grupę nitrową, R 3 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a R 5 oznacza metyl lub etyl. Tak otrzymany karbaminian o ogólnym wzorze (la) przeprowadza się następnie w związek o ogólnym wzorze (I), albo drogą bezpośredniej aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R 4 NH 2, w którym R 4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), albo drogą hydrolizy do kwasu o ogólnym wzorze (la), w którym R 5 oznacza atom wodoru, a następnie sprzęgania z aminą o ogólnym wzorze R 4 NH 2, w którym R 4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I). Reakcję aminolizy można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu. Reakcję sprzęgania można prowadzić dowolnym sposobem znanym z literatury, np. z użyciem chloromrówczanu izobutylu, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina. Schemat 3 Węglany o ogólnym wzorze (Illb) można wytwarzać analogicznie jak węglany o wzorze (III). Inny wariant (schemat 4) wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym R 2 oznacza w szczególności grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, polega na poddaniu pochodnej o ogólnym wzorze (Ila), w którym Z oznacza hydroksyl, mesyl, tosyl albo atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a R 1 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), reakcji z oksazolidynodionem o ogólnym wzorze (V), w którym R 3 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), z wytworzeniem pochodnej oksa-

7 PL B1 7 zolidynodionu o ogólnym wzorze (VI). Gdy Z oznacza hydroksyl, reakcję można prowadzić w warunkach reakcji Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28), np. z użyciem azodikarboksylanu dietylu lub diizopropylu w obecności trifenylofosfiny. Gdy Z oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu albo mesyl lub tosyl, reakcję można prowadzić w obecności zasady, takiej jak 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, wodorek sodu lub tert-butoksylan sodu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturze od 0 C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Tak otrzymaną pochodną oksazolidynodionu o ogólnym wzorze (VI) przeprowadza się następnie w związek o ogólnym wzorze (I), drogą aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R 4 NH 2, w którym R 4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I). Schemat 4 Aminy o ogólnym wzorze (II) można wytworzyć sposobami opisanymi w zgłoszeniach patentowych EP , WO 97/20836, WO 98/55474, ewentualnie zaadaptowanych z użyciem technik znanych fachowcom. Związki o ogólnych wzorach (Ila), (IlIa), (IV) i (V), jak również aminy o wzorze R 4 NH 2, w przypadku których nie opisano sposobów ich wytwarzania, są dostępne w handlu lub opisane w literaturze, można je więc wytworzyć sposobami tam opisanymi lub sposobami znanymi fachowcom. Związki o ogólnym wzorze (la), w którym R 1, R 3 i n mają takie znaczenia jak w ogólnym wzorze (I), a R 5 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, oraz związki o ogólnym wzorze (VI), w którym R 1, R 3 i n mają takie znaczenia jak w ogólnym wzorze (I), są nowe. Są one użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I). Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie niektórych związków według wynalazku. Te przykłady nie stanowią ograniczenia i jedynie ilustrują wynalazek. Analiza elementarna, widma IR i NMR i/lub LC-MS (chromatografia cieczowa sprzężona ze spektrometrią masową) potwierdzają budowę i czystość otrzymanych związków. Numery podane w nawiasach w tytułach przykładów odpowiadają tym w pierwszej kolumnie zamieszczonej dalej tabeli. P r z y k ł a d 1 (związek nr 61) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(cyklopropyloamino)- -2-oksoetylu 1.1. [(Fenoksykarbonyl)oksy]octan etylu Do roztworu 10 g (96,15 mmola) glikolanu etylu i 27 ml (192,3 mmola) trietyloaminy w 20 ml toluenu wkroplono w temperaturze otoczenia 13,5 ml (105,6 mmola) chloromrówczanu fenylu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Utworzoną sól oddzielono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20 g oleistego produktu, który zastosowano jako taki w następnym etapie trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo]amino]karbonyl]oksy]octan etylu Roztwór 10 g (33 mmole) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propanoaminy i 8,9 g (39,8 mmola) [(fenoksykarbonyl)oksy]octanu etylu, otrzymanego w etapie 1.1, w 500 ml toluenu

8 8 PL B1 ogrzewano w temperaturze 50 C przez 12 godzin. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, części nierozpuszczalne przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w dichlorometanie i wodzie, fazę wodną oddzielono i trzykrotnie wyekstrahowano dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 20/80 octanu etylu i cykloheksanu. Otrzymano na koniec 7 g czystego produktu w postaci ulegającego krystalizacji oleju. Temperatura topnienia: C Kwas trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo]amino]karbonyl]- oksy]octowy Do roztworu 4 g (9,27 mmola) trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo]- amino]karbonyl]oksy]octanu etylu, otrzymanego w etapie 1.2, w 40 ml dimetoksyetanu wkroplono 40 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości wody, dodawano 1N kwasu chlorowodorowego aż do osiągnięcia odczynu ph = 4, fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem, fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3 g kwasu. Temperatura topnienia: C trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(cyklopropyloamino)-2-oksoetylu Do roztworu 0,5 g (1,24 mmola) kwasu trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2- -ylo]propylo]amino]karbonyl]oksy]octowego, otrzymanego w etapie 1.3 i 0,65 ml (3,70 mmola) N,N- -diizopropyloetyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu, ochłodzonego do około -20 C, wkroplono w atmosferze gazu obojętnego, roztwór 0,169 g (1,24 mmola) chloromrówczanu izobutylu w 5 ml tetrahydrofuranu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -15 C. W takiej temperaturze całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie powoli dodano roztworu 0,078 g (1,36 mmola) cyklopropyloaminy w 5 ml tetrahydrofuranu, mieszanie kontynuowano w temperaturze -15 C przez 1 h, a następnie w temperaturze 20 C przez 10 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono octanem etylu i wodą, fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i substancję stałą rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 0,258 g czystego produktu. Temperatura topnienia: 176 C. 1 H NMR: (CDCl 3 ) (ppm) 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,20 (m szeroki 1H); 5,05 (szeroki m, 1H); 4,70 (t, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 3, ,90 (m, 6H); 3,30 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 0,80 (m, 2H); 0,55 (m, 2H). P r z y k ł a d 2 (związek nr 49) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu W 1 l trójszyjnej okrągłodennej kolbie umieszczono w atmosferze gazu obojętnego 20 g (66 mmoli) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propanoaminy, 64 g (198 mmoli) węglanu cezu i 73,14 g (198 mmoli) jodku tetra-n-butyloamoniowego w zawiesinie 400 ml N,N- -dimetyloformamidu. Przy intensywnym mieszaniu przez 2 godziny przepuszczano przez zawiesinę strumień ditlenku węgla. Następnie wkroplono 18,5 g (198 mmoli) chloroacetamidu w zawiesinie 70 ml N,N-dimetyloformamidu, utrzymując strumień ditlenku węgla przez 5 godzin i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez noc. Sole odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w octanie etylu i wodzie, fazę organiczną oddzielono, przemyto 0,1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 95/5 octanu etylu i metanolu i otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 6,5 g czystego produktu. Temperatura topnienia: C.

9 PL B1 9 1 H NMR: (DMSO) (ppm) 8,15 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,25 (m, 4H); 7,15 (m szeroki 1H); 4,75 (t, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,25 (dd, 2H); 3,95 (dd, 2H); 3,90 (s+m, 4H); 3,05 (m, 2H); 1,60 (m, 4H). P r z y k ł a d 3 (związek nr 3) trans-2-(5-fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu 3.1. trans-[[[[2-(5-fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylo]amino]karbonyl]oksy]octan etylu Sposobem z przykładu 1.2. z 1 g (4,8 mmola) trans-2-(5-fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etanoaminy i 1,1 g (4,8 mmola) [(fenoksykarbonyl)oksy]octanu etylu otrzymano 0,740 g estru w postaci oleju trans-2-(5-fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu Do roztworu 0,70 g (2,1 mmola) trans-[[[[2-(5-fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylo]amino]karbonyl]- oksy]octanu etylu, otrzymanego w etapie 3.1, w 4 ml metanolu, wkroplono 3,3 ml (6,7 mmola) roztworu metyloaminy (2M w tetrahydrofuranie) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 90/10 dichlorometanu i metanolu. Otrzymany olej roztarto w eterze diizopropylowym i otrzymano 0,450 g czystego produktu. Temperatura topnienia: 89 C. 1 H NMR: (CDCI 3 ) (ppm) 7,35-7,20 (m, 3H); 7,15 (dd, 2H); 6,15 (szeroki m, 1H); 5,45 (szeroki m, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (dd, 2H); 3,80 (dd, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 1,90 (m, 2H). P r z y k ł a d 4 (związek nr 63) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 1H-imidazol-2-ilometylu 4.1. (1-Trifenylometylo-1H-imidazol-2-ilo)metylowęglan fenylu Sposobem opisanym w przykładzie 1.1. z 3 g (8,80 mmola) 1-trifenylometylo-1H-imidazolo-2- -metanolu (J. Het. Chem., (1995), 32, ) i 1,1 ml (8,80 mmola) chloromrówczanu fenylu, otrzymano 3,9 g produktu, który zastosowano jako taki w następnym etapie trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian (1-trifenylometylo- -1H-imidazol-2-ilo)-metylu Sposobem opisanym w przykładzie 1.2. z 2,5 g (8,28 mmola) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1- -ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propanoaminy i 3,8 g (8,28 mmola) (1-trifenylometylo-1H-imidazol-2-ilo)metylowęglanu fenylu, otrzymanego w etapie 4.1, otrzymano 3,2 g substancji stałej w amorficznej postaci trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 1H-imidazol-2- -ilometylu Do roztworu 1,9 g (2,83 mmola) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminianu (1-trifenylometylo-1H-imidazol-2-ilo)metylu, otrzymanego w etapie 4.2, w 150 ml dichlorometanu, wkroplono w temperaturze otoczenia roztwór 0,6 ml (2,83 mmola) kwasu trifluorooctowego w 2 ml dichlorometanu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w dichlorometanie i nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu, fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 98/2/0,2 dichlorometanu, metanolu i amoniaku. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano na koniec 0,820 g czystego produktu. Temperatura topnienia C. 1 H NMR: (CDCl 3 ) (ppm) 10,0 (szeroki m, 1H) ; 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,00 (s, 2H); 5,15 (m+s, 3H); 4,70 (t, 1H); 4,30 (m, 2H); 3, ,90 (m, 6H); 3,30 (m, 2H); 1,85 (m, 4H). P r z y k ł a d 5 (związek nr 46) trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu 5.1. trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]-1-propanol Do roztworu 1,18 g (5 mmoli) 2-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-propanodiolu w 10 ml dioksanu, dodano 0,75 ml (10 mmoli) 2,3-dihydrofuranu, a następnie 0,25 ml stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (37%). Mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie dodano 5 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin, następnie rozcieńczono 25 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne przemyto 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono

10 10 PL B1 drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 70/30, następnie 60/40 cykloheksanu i octanu etylu. Po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 0,557 g produktu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: C Metanosulfonian trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylu Do roztworu 0,530 g (1,72 mmola) trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]-1- -propanolu wytworzonego w etapie 5.1 i 0,48 ml (3,45 mmola) trietyloaminy w 8 ml dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 0 C w atmosferze gazu obojętnego, wkroplono roztwór 0,256 g (2,23 mmola) chlorku mesylu w 2 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 C przez 1 godzinę, a następnie dodano 25 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne przemyto 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią i otrzymano 0,66 g produktu w postaci białej substancji stałej, który zastosowano jako taki w następnym etapie trans-3-[3-(5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo)propylo]-1,3-oksazolidyno-2,4-dion Mieszaninę 0,660 g (1,71 mmola) metanosulfonianu trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3- -dioksan-2-ylo]propylu otrzymanego w etapie 5.2, 0,208 g (2,05 mmola) 1,3-oksazolidyno-2,4-dionu (J. Med. Chem., 1991, 34, ) i 0,396 g (3,43 mmola) 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny w 10 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w atmosferze gazu obojętnego do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Pozostałość roztworzono w 100 ml octanu etylu i 25 ml wody. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 25 ml wody, a następnie 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Fazy wodne ponownie wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 70/30, następnie 60/40 cykloheksanu i octanu etylu, i otrzymano 0,483 g produktu w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: C trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu W 3,5 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,470 g (1,20 mmola) trans-3-[3-(5-(4-chloronaftalen- -1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo)propylo]-1,3-oksazolidyno-2,4-dionu otrzymanego w etapie 5.3 i dodano 7 ml 7N roztworu wody amoniakalnej w metanolu. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia do przereagowania przez noc, a następnie odparowano do sucha i rekrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru diizopropylowego, w wyniku czego otrzymano 0,388 g produktu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: C. LC-MS: M + H = H NMR: (DMSO) (ppm): 8,35 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,8 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,0-3,9 (m, 3H); 3,05 (t, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,6 (m, 2H). P r z y k ł a d 6 (związek nr 67) trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 4-chlorofenylu Do roztworu 0,110 ml (0,78 mmola) chloromrówczanu 4-chlorofenylu i 0,205 ml (1,2 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 6 ml dichlorometanu dodano małymi porcjami i w temperaturze otoczenia 0,205 g (0,60 mmola) trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, a następnie przemyto 5 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przesączono przez hydrofobowy lejek z filtrem ze spiekanego szkła. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 80/20 cykloheksanu i octanu etylu. Po przemyciu 5 ml eteru diizopropylowego, otrzymano 0,176 g białej substancji stałej. LC-MS: M + H = 496 Temperatura topnienia C 1 H NMR: (CDCl 3 ) (ppm): 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,45-7,20 (m, 4H); 7,20-7,00 (m, 4H); 5,30 (szeroki m, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,35 (dd, 2H); 4,10-3,80 (m, 5H); 3,50-3,25 (m, 2H); 1,95-1,70 (m, 4H); 1,45-1,20 (m, 1H); 0,80-0,65 (m, 2H); 0,50-0,30 (m, 2H).

11 PL B1 11 P r z y k ł a d 7 (związek nr 68) trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu Do zawiesiny 0,205 g (1,01 mmola) chloromrówczanu 4-nitrofenylu i 0,555 g (2,02 mmola) N,N- -diizopropyloaminoetylopolistyrenu (Ps-DIEA, 2% DVB, miano = 3,66 mmoli/g) w 7,1 ml dichlorometanu, wkroplono w temperaturze otoczenia 0,075 ml (1,01 mmola) 2,2,2-trifluoroetanolu. Mieszaninę mieszano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Żywicę przesączono przez wkład wyposażony w lejek z filtrem ze spiekanego szkła i przepłukano 4 ml dichlorometanu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość otrzymaną tym sposobem roztworzono w 3,5 ml 1,2-dichloroetanu. Kolejno dodano 0,134 ml (0,78 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy i 0,205 g (0,6 mmola) 3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2- -ylo]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60 C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przemyto 20 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przesączono przez hydrofobowy lejek z filtrem ze spiekanego szkła. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 80/20 cykloheksanu i octanu etylu. Po przemyciu 5 ml eteru diizopropylowego, otrzymano 0,076 g białej substancji stałej. LC-MS: M + H = 468 Temperatura topnienia: C 1 H NMR: (CDCl 3 ) (ppm): 8,15 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 5,15 (szeroki m, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,30 (dd, 2H); 4,10-3,80 (m, 5H); 3, ,20 (m, 2H); 1,90-1,65 (m, 4H); 1,45-1,20 (m, 1H); 0,75-0,60 (m, 2H); 0,50-0,35 (2H). Następująca tabela ilustruje budowę chemiczną i właściwości fizyczne niektórych związków według wynalazku. Związki z tabeli mają względną konfigurację trans w pierścieniu dioksanu z wyjątkiem związków nr 37 i 50, które wykazują konfigurację względną cis i związków nr 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 i 43, które mają postać mieszaniny stereoizomerów cis i trans. Wszystkie związki z tabeli mają postać zasad. T a b e l a Nr R 1 n R 2 M+H T.t. ( C) fenyl 2 CH 2CONH fenyl 3 CH 2CONH fenyl 2 CH 2CONHCH fenyl 3 CH 2CONHCH fenyl 2 CH 2CF fenyl 3 CH 2CF fenyl 2 fenyl fenyl 3 fenyl fenyl 2 2-chlorofenyl fenyl 3 2-chlorofenyl fenyl 2 4-chlorofenyl fenyl 3 4-chlorofenyl

12 12 PL B1 cd. tabeli Fenyl 2 4-fluorofenyl fenyl 3 4-fluorofenyl fenyl 2 4-metylofenyl fenyl 3 4-metylofenyl fenyl 2 2-metoksyfenyl fenyl 3 2-metoksyfenyl fenyl 2 4-metoksyfenyl fenyl 3 4-metoksyfenyl fenyl 2 3-trifluorometylofenyl fenyl 3 3-trifluorometylofenyl fluorofenyl 1 4-chlorofenyl fluorofenyl 2 CH 2CONHCH fluorofenyl 3 CH 2CONHCH chlorofenyl 2 4-chlorofenyl chlorofenyl 3 4-chlorofenyl chlorofenyl 1 4-chlorofenyl chlorofenyl 1 CH 2CF metoksyfenyl 2 4-chlorofenyl metoksyfenyl 2 4-chlorofenyl metoksyfenyl 3 4-chlorofenyl trifluorometylofenyl 1 4-chlorofenyl trifluorometylofenyl 1 CH 2CF trifluorometylo fenyl 3 4-chlorofenyl trifluorometylofenyl 2 CH 2CONHCH trifluorometylofenyl 2 CH 2CONHCH naftalen-1-yl 3 CH 2CONH naftalen-1-yl 2 CH 2CONHCH naftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH naftalen-1-yl 2 CH 2CF naftalen-1-yl 3 CH 2CF naftalen-1-yl 2 CH 2-benzimidazol-2-il naftalen-1-yl 2 fenyl naftalen-1-yl 3 fenyl chloronaftalen-1-yl 3 CH 2CONH chloronaftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH chloronaftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONH

13 PL B metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONH metoksynaftalen-1-yl 1 CH 2CONHCH metoksynaftalen-1-yl 1 4-chlorofenyl metoksynaftalen-1-yl 1 CH 2CF metoksynaftalen-1-yl 2 CH 2CONHCH metoksynaftalen-1-yl 2 4-chlorofenyl metoksynaftalen-1-yl 2 CH 2CF metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH 2CH metoksynaftalen-1-yl 3 CH(CH 3)CONHCH metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH 2-pirydyn-4-yl metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONH-cyklopropyl metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CF metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2-imidazol-2-il metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2-benzimidazol-2-il metoksynaftalen-1-yl 3 fenyl cyklopropylometoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONH cyklopropylometoksynaftalen-1-yl 3 4-chlorofenyl cyklopropylometoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CF fenylometoksynaftaln-1-yl 3 CH 2CONH hydroksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONH hydroksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONH metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CONHCH metoksynaftalen-1-yl 3 CH 2CF metoksynaftalen-1-yl 3 fenyl naftalen-2-yl 3 fenyl naftalen-2-yl 3 CH 2CONHCH naftalen-2-yl 3 CH 2CF cd. tabeli Związki według wynalazku były przedmiotem testów farmakologicznych dla określenia ich działania hamującego enzym FAAH (amidohydrolazę kwasów tłuszczowych). Działanie hamujące wykazano w teście radioenzymatycznym opartym na pomiarze produktu hydrolizy (etanoloaminy[1-3 H])anandamidu [etanoloaminy 1-3 H] z użyciem FAAH (Life Sciences (1995), 56, i Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, ). Tak więc mózgi myszy (bez móżdżku) usunięto i przechowywano w temperaturze -80 C. Homogenizaty błon wytworzono bezpośrednio przed badaniem przez homogenizację tkanek z użyciem urządzenia Polytron w buforze Tris-HCl 10 mm (ph 8,0) zawierającym 150 mm NaCl i 1 mm EDTA. Reakcję enzymatyczną prowadzono następnie w 70 l buforu zawierającego albuminę surowicy bydlęcej bez kwasów tłuszczowych (1 mg/ml). Kolejno dodawano badane związki w różnych stężeniach, anandamid [etanoloaminę 1-3 H] (aktywność właściwa Ci/mmol) rozcieńczony do 10 M anandamidem nieznakowanym i preparat błonowy (400 g zamrożonej tkanki na test). Po 15 minutach w tempe-

14 14 PL B1 raturze 25 C reakcję enzymatyczną zatrzymywano przez dodanie 140 l chloroformu/metanolu (2 : 1). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie wirowano przez 15 minut przy 3500 g. Próbkę podwielokrotną (30 l) fazy wodnej zawierającą etanoloaminę [1-3 H] zliczano metodą scyntylacji cieczowej. W takich warunkach najbardziej aktywne związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 (stężenie hamujące w 50% kontrolną aktywność enzymatyczną FAAH) 0,005-1 M. Okazuje się więc, że związki według wynalazku mają aktywność hamującą enzym FAAH. Aktywność in vivo związków według wynalazku oceniono w teście analgezji. Tak więc samcom myszy OF1 ważącym g podawano śródotrzewnowo (i.p.) PBQ (fenylobenzochinon, 2 mg/kg w roztworze 0,9% NaCl zawierającym 5% etanolu), co powodowało przeciąganie się, średnio 30 skrętów lub skurczów w okresie od 5 do 15 minut po wstrzyknięciu. Badane związki podawano doustnie lub i.p. w zawiesinie w Tween 80 0,5%, na 30 minut, 60 minut lub 120 minut przed podaniem PBQ. W tych warunkach najsilniej działające związki według wynalazku zmniejszają o od 50 do 70% liczbę przeciągań się wywołanych PBQ, przy zakresie dawki 1-30 mg/kg. Enzym FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, ) katalizuje hydrolizę endogennych pochodnych amidów i estrów różnych kwasów tłuszczowych, takich jak N-arachidonoiloetanoloamina (anandamid), N-palmitoiloetanoloamina, N-oleoiloetanoloamina, oleamid lub 2-arachidonoiloglicerol. Te pochodne wywierają różne działanie farmakologiczne poprzez interakcję, między innymi z receptorami kanabinoidowymi i waniloidowymi. Związki według wynalazku blokują ten szlak rozkładu i zwiększają poziom tych endogennych substancji w tkankach. Zatem mogą być one stosowane w leczeniu i profilaktyce wszelkich patologii, w których biorą udział endogenne kanabinoidy i/lub wszelkie inne substraty metabolizowane przez enzym FAAH. Można tu przykładowo wymienić następujące choroby i stany: ból, zwłaszcza ból ostry lub przewlekły typu neurogennego: migrenę, ból neuropatyczny, włącznie z postaciami związanymi z wirusem opryszczki i z cukrzycą; ból ostry lub przewlekły związany ze stanami zapalnymi: zapaleniem stawów, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem kości i stawów, zapaleniem kręgosłupa, dną, zapaleniem naczyń, chorobą Crohna, zespołem nadwrażliwości jelita grubego; ostry lub przewlekły ból obwodowy; zawroty głowy, wymioty, mdłości, zwłaszcza po chemioterapii; zaburzenia odżywiania się, zwłaszcza anoreksja i charłactwo różnego pochodzenia; patologiczne stany neurologiczne i psychiatryczne: drżenie, dyskineza, dystonia, skurcze, zachowania kompulsywno-obsesyjne, zespół Tourette'a, wszelkie postacie depresji i lęków wszelkiego rodzaju i pochodzenia, zaburzenia nastroju, psychozy; ostre lub przewlekłe choroby neurodegeneracyjne: choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, otępienie starcze, pląsawica Huntingtona, uszkodzenia związane z niedokrwieniem mózgu oraz urazami czaszki i rdzenia; padaczka; zaburzenia snu, w tym bezdech periodyczny we śnie; choroby układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza nadciśnienie, arytmie sercowe, stwardnienie tętnic, atak serca, niedokrwienie serca; niedokrwienie nerek; nowotwory: łagodne guzy skóry, brodawczaki i guzy mózgu, guzy prostaty, guzy mózgu (glejaki, nabłoniaki rdzeniowe, rdzeniaki, nerwiaki niedojrzałe, guzy pochodzenia embrionalnego, gwiaździaki, gwiaździaki zarodkowe, wyściółczaki, skąpodrzewiaki, guz splotu, nabłoniaki nerwowe, guzy nasadowe, ependymoblastomy, oponiaki złośliwe, mięsakowatość, czerniaki złośliwe, nerwiaki osłonkowe); zaburzenia układu immunologicznego, zwłaszcza choroby autoimmunizacyjna: łuszczyca, toczeń rumieniowaty, choroby tkanki łącznej lub kolagenozy, zespół Sjögrena, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, niezróżnicowane zapalenie stawów kręgosłupa, choroba Behceta, hemolityczne anemie autoimmunologiczne, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, amylozy, odrzuty przeszczepów, choroby uszkadzające linie plazmatyczne; choroby alergiczne: nadwrażliwość natychmiastowa lub opóźniona, nieżyt nosa alergiczny lub alergiczne zapalenie spojówek, kontaktowe zapalenie skóry; choroby zakaźne pasożytnicze, wirusowe lub bakteryjne: AIDS, zapalenie opon;

15 PL B1 15 choroby zapalne, zwłaszcza choroby stawów: zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie kręgosłupa, dna, zapalenie naczyń, choroba Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego; osteoporoza; choroby oczu: nadciśnienie oczne, jaskra; choroby płucne: choroby dróg oddechowych, skurcze oskrzeli, kaszel, astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła niedrożność dróg oddechowych, rozedma płuc; choroby układu żołądkowo-jelitowego: zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroby zapalne jelit, wrzody, biegunki, refluks przełykowo-żołądkowy; nietrzymanie moczu i zapalenie pęcherza. Zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia wyżej wymienionych stanów patologicznych jest integralną częścią wynalazku. Jak już wspomniano wyżej, przedmiotem wynalazku są także leki zawierające związek o ogólnym wzorze (I) albo farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o ogólnym wzorze (I). Te leki znajdują zastosowanie jako środki terapeutyczne, zwłaszcza w profilaktyce i leczeniu wyżej wymienionych stanów patologicznych. Jak już wspomniano wyżej, środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden związek według wynalazku. Te środki farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość związku według wynalazku albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, i ewentualnie jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Te zaróbki są dobierane w zależności od postaci farmaceutycznej i żądanego sposobu podawania spośród zwykłych zaróbek znanych fachowcom. Środki farmaceutyczne według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, lokalnego, dooponowego, do nosa, poprzez skórę, do płuc, do oczu lub doodbytniczego, w formie postaci dawkowanej zawierającej pojedynczą dawkę substancji czynnej o wzorze (I) albo jej soli, w mieszaninie ze znanymi zaróbkami farmaceutycznymi, można podawać zwierzętom i ludziom dla celów profilaktyki i leczenia wyżej wymienionych zaburzeń lub chorób. Do odpowiednich postaci dawkowanych zawierających pojedynczą dawkę jednostkową należą preparaty doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe miękkie lub twarde, proszki, granulaty, gumy do żucia oraz roztwory lub zawiesiny doustne, preparaty do podawania podjęzykowo, podpoliczkowo, do tchawicy, do oczu i do nosa, preparaty do podawania przez inhalację, preparaty do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego lub dooponowego i preparaty do podawania doodbytniczego lub dopochwowego. Dla podawania miejscowego można stosować związki według wynalazku w postaci kremów, maści lub płynów do przemywania. Przykładowo, postać dawkowana zawierająca pojedynczą dawkę jednostkową związku według wynalazku w postaci tabletki może zawierać następujące składniki: związek według wynalazku 50,0 mg mannitol 223,75 mg sól sodowa kroskarmelozy 6,0 mg skrobia kukurydziana 15,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 2,25 mg stearynian magnezu 3,0 mg Te postacie jednostkowe zawierają taką dawkę, aby dziennie dostarczały 0,01-20 mg substancji czynnej na 1 kg masy ciała, w zależności od formy preparatu. W szczególnych przypadkach mogą być odpowiednie wyższe lub niższe dawki i takie dawki są również zgodne z wynalazkiem. Stosownie do zwykłej praktyki, dawkę odpowiednią dla danego pacjenta określa lekarz w zależności od sposobu podawania, masy i reakcji danego pacjenta.

16 16 PL B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Pochodne dioksano-2-alkilokarbaminianów o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza fenyl lub naftalenyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C 3-6 -cykloalkilo-o- i C 3-6 -cykloalkilo- -C 1-3 -alkoksyl; R 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, w którym R 3 oznacza atom wodoru lub metyl, a R 4 oznacza atom wodoru, C 1-3 -alkil, C 3-5 -cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl, albo R 2 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, albo R 2 oznacza (imidazol-2-ilo)metyl, albo R 2 oznacza (benzimidazol-2- -ilo)metyl, albo R 2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C alkoksyl, trifluorometyl i trifluorometoksyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. 2. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w których R 1 oznacza naftalenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C 3-6 -cykloalkilo-o- i C 3-6 -cykloalkilo-c 1-3 -alkoksyl, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. 3. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w których R 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR 3 CONHR 4, w którym R 3 oznacza atom wodoru, a R 4 oznacza atom wodoru, C 1-3 -alkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl, albo R 2 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, albo R 2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C 1-3 -alkil, C 1-3 -alkoksyl, trifluorometyl i trifluorometoksyl, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. 4. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w których n oznacza 2 lub 3, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. 5. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1-4 wybrane z grupy obejmującej: trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-okso- etylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, cis-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, etylu, trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 4-chlorofenylu, trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-okso-