(8 6) D ata i num er zgłoszenia m iędzynarodowego: , PCT/US94/09207

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) N um er zgłoszenia: (22) D ata zgłoszenia: (8 6) D ata i num er zgłoszenia m iędzynarodowego: , PCT/US94/09207 (87) D ata i num er publikacji zgłoszenia m iędzynarodowego: , W095/05390, PCT Gazette nr 09/95 (11) (13) B1 (51) IntCl6: C07H 17/08 A 0 1 N 4 3 / 9 0 (54)Krystaliczny związek stanowiący półwodzian soli 4"-dezoksy-4"-epi-metyloaminoawermektyny B1 a/b1 b z kwasem benzoesowym w zasadniczo czystej postaci, sposób jego wytwarzania oraz zawierająca go kompozycja użyteczna w zwalczaniu zakażenia przez owady roślin lub produktów roślinnych (30) Pierwszeństwo: ,US,08/ (73) Uprawniony z patentu: MERCK & CO.,INC., Rahway, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 11/96 (72) Twórcy wynalazku: Raymond Cvetovich, Scotch Plains, US Richard Demchak, Langhorne, US James McCauley, Belle Mead, US Richard J. Varsalona, Scotch Plains, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/99 (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Spółka z o.o. (57) 1. Krystaliczny związek stanowiący półwodzian soli 4"-dezoksy-4"-epi-metyloaminoawermektyny B 1a/B1b z kwasem benzoesowym w zasadniczo czystej postaci. PL B1 WZÓR

2 K r y s t a l i c z n y z w i ą z e k s t a n o w i ą c y p ó ł w o d z i a n s o l i 4 " - d e z o k s y - 4 " - e p i - m e t y l o a m i n o a w e r m e k t y n y B 1 a / B 1 b z k w a s e m b e n z o e s o w y m w z a s a d n i c z o c z y s t e j p o s t a c i, s p o s ó b j e g o w y t w a r z a n i a o r a z z a w i e r a j ą c a g o k o m p o z y c j a u ż y t e c z n a w z w a l c z a n i u z a k a ż e n i a p r z e z o w a d y r o ś l i n l u b p r o d u k t ó w r o ś l i n n y c h Zastrzeżenia patentowe 1. Krystaliczny związek stanowiący półwodzian soli 4"-dezoksy-4"-epi-metyloaminoawermektyny B 1a/B 1b z kwasem benzoesowym w zasadniczo czystej postaci. 2. Sposób wytwarzania krystalicznego związku stanowiącego półwodzian soli 4"-dezoksy-4"-epi-metyloaminoawermektyny B 1a/B1b z kwasem benzoesowym (typ B) w zasadniczo czystej postaci, znamienny tym, że przekrystalizowuje się dowolną inną postać lub mieszaninę postaci tego związku z uwodnionego rozpuszczalnika organicznego na drodze rozpuszczenia substancji wyjściowej w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze C z dodatkiem około 0,1-4% masowych wody; ochłodzenie do temperatury około C; zarodkowania kryształami typu B; przetrzymywania układu aż do zakończenia procesu krystalizacji; ochłodzenia do temperatury C i przetrzymywania w tej temperaturze w ciągu około 2-4 godzin, ochłodzenia do temperatury około 5 C w ciągu około 1-2 godzin, oddzielenia osadu i wysuszenia go. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako uwodniony rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl zawierający 2-4% masowych wody, eter metylowo-t-butylowy zawierający 0,5-0,8% masowych wody lub izopropanol zawierający 0,1-0,3% masowych wody. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako uwodniony rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl zawierający 2-4% masowych wody. 5. Kompozycja użyteczna w zwalczaniu zakażenia przez owady roślin lub produktów roślinnych, znamienna tym, że zawiera obojętny nośnik i skuteczną ilość trwałej soli według zastrz. 1. * * * Znana jest sól kwasu benzoesowego z 4"-dezoksy-4"-epi-metyloaminoawermektyną B 1a/B 1b i z europejskiego opisu patentowego nr A l znana jest trwałość tej soli. Dodatkowa trwałość w porównaniu z trwałością opisanej uprzednio soli z kwasem chlorowodorowym zapewnia znacznie dłuższy okres przechowywania tego ważnego rolniczego środka owadobójczego. Niniejszy wynalazek dotyczy najtrwalszej spośród czterech postaci krystalicznych soli kwasu benzoesowego z 4"-dezoksy-4"-epi-metyloaminoawermektyną B 1a/B1b stanowiącej środek owadobójczy oraz sposobu jej wytwarzania. Cztery postacie krystaliczne, które zostały zidentyfikowane, określa się jako postacie A, B, C i D; trzy spośród nich są uwodnione (B, C i D). Termodynamicznie najtrwalszą postacią krysta liczną jest półwodzian B. Znajomość najtrwalszej postaci krystalicznej i opracowanie sposobu wytwarzania produktu w tej właśnie postaci jest niezwykle istotne dlatego, że pozwala na otrzymanie w masie krystalicznie jednorodnego materiału, który w trakcie przechowywania nie ulega przemianie w inną postać krystaliczną. Nowy sposób wytwarzania krystalicznej postaci B obejmuje krystalizację związku z rozpuszczalnika organicznego zawierającego kontrolowaną ilość wody. Nowy związek według niniejszego wynalazku stanowi zasadniczo czystą postać krystalicznego półwodzianu soli 4''-dezoksy-4"-epi-metyloaminoawermektyny B 1a/B1b z kwasem

3 benzoesowym. Wzór strukturalny tego związku jest podany na rysunku, przy czym w awerme ktynie B la podstawnik R oznacza grupę metylową, a w awermektynie B 1b - atom wodoru; związek ten określa się jako krystaliczną postać B, typ B lub w podobny sposób. Krzywa DSC (metoda różnicowej kalorymetrii skaningowej) - uzyskana w warunkach szybkości ogrzewania 20 C na minutę, z zastosowaniem przepływu azotu, w otwartym naczyniu pomiarowym - charakteryzuje się stosunkowo szeroką endotermą wynikającą z ubytku wody, o maksimum w temperaturze 74 C oraz podstawową endotermą wynikającą z procesów topnienia i rozkładu, o maksimum w temperaturze 155 C i o ekstrapolowanej temperaturze początkowej 150 C oraz związanym z nią ciepłem wynoszącym 56 J/g. W dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim sproszkowanej postaci typu B charakterystyczne odległości d wynoszą 18,13; 9,08; 8,68; 5,03; 4,61; 4,53; 3,97 i 3,82 A. Rozpuszczalność w wodzie zależy od wartości ph; w warunkach ph = 5 (bufor octanowy) rozpuszczalność ta wynosi 0,32 mg/ml. Nowy sposób według niniejszego wynalazku polega na przekrystalizowaniu związku w dowolnym stanie energetycznym z uwodnionego rozpuszczalnika organicznego. Uwodnionym rozpuszczalnikiem organicznym użytecznym zgodnie z nowym sposobem jest korzystnie acetonitryl zawierający 2-4% masowych wody, eter metylowo-t-butylowy (MTBE) zawierający 0,5-0,8% masowych wody lub izopropanol (IPA) zawierający 0,1-0,3% masowych wody. Związek w postaci krystalicznej A, C lub D rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze około C, zadaje odpowiednią ilością wody, zarodkuje kryształami typu B, chłodzi do temperatury około C, przetrzymuje w tej temperaturze w ciągu około 2-4 godzin i chłodzi dalej do temperatury około 5 C w ciągu około 1-2 godzin. Krystaliczny produkt odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Przydatność i sposoby zastosowania opisywanej tu soli z kwasem benzoesowym oraz odpowiadającej jej wolnej zasady są dobrze znane specjalistom oraz zostały w pełni opisane w literaturze naukowej i patentowej, na przykład w europejskim opisie patentowym nr Wykazuje ona znaczną skuteczność pasożytobójczą w postaci środka przeciwrobaczego, ektopa sożytobójczego, owadobójczego oraz roztoczobójczego w leczeniu ludzi i zwierząt jak również w rolnictwie. Jako pestycyd stosowany w rolnictwie jest to związek skuteczny w zwalczaniu szkodliwych owadów w przechowywanym ziarnie, takich jak Tribolium sp., Tenebrio sp., oraz na roślinach uprawnych, takich jak roztocza pająkowate (Tetranychus sp.), mszyce (Acyrthiosip hon sp.); w zwalczaniu wędrownych owadów prostoskrzydłych, takich jak szarańcza, i niedojrzałych etapów rozwoju owadów żyjących na tkance roślinnej. Związek jest przydatny jako środek nicieniobójczy do zwalczania nicieni w glebie i pasożytów roślin, takich jak Meloidogyne sp., co ma duże znaczenie w rolnictwie. Związek jest skuteczny w zwalczaniu innych szkodników roślin, takich jak Pseudaletia unipuncta (southem army worm) oraz larwa amerykańskiego szkodnika upraw strączkowych. Związki stosuje się za pomocą znanych metod, takich jak używanie środków do opryskiwania lub rozpylania, emulsji i temu podobnych, w celu ochrony rosnących upraw lub przechowywanych plonów przed powyższymi szkodnikami rolniczymi. Rosnące uprawy poddaje się działaniu związku w ilości około 5-50 gramów na hektar. Aby ochronić przechowywane plony z reguły spryskuje się je roztworem zawierającym 0,1-10 ppm związku. Przykład Wytwarzanie produktu typu B M ateriały m ateriał typu A (otrzym any w wyniku krystalizacji z MTBE) acetonitryl (stopień czystości HPLC) woda (destylow ana) Ilości 3,59 kg o zawartości 94,2% m asowych 2,33 kg o zawartości 95,7% m asowych 5,92 kg (5,61 kg w edług analizy) 40 l (KF = 0,2 mg/m l) 570 ml

4 Sposób postępowania Czteroszyjną okrągłodenną kolbę pojemności 50 l wyposaża się w mieszadło mechaniczne, wprowadzenie azotu, termoparę i lejek. Kolbę przedmuchuje się azotem, wprowadza do niej 12 l acetonitrylu (KF = 0,2 mg/ml), ogrzewa do temperatury C i w ciągu 30 minut dodaje materiał typu A. Po zakończeniu dodawania układ utrzymuje się dodatkowo przez 10 minut w atmosferze azotu, otrzymując klarowny czerwonobrunatny roztwór. Całość rozcieńcza się dodatkiem 61 acetonitrylu, wprowadza 270 ml wody i w temperaturze 45 C dodaje 10 g zarodkujących kryształów postaci typu B. W temperaturze 45 C następuje natychmiastowy i gwałtowny wzrost kryształów. Aby zapewnić powstawanie kryształów typu B krystalizacja musi być zainicjowana i przebiegać głownie w temperaturze > 35 C. Układ chłodzi się w ciągu 45 minut do temperatury 20 C i przetrzymuje przez 2,5 godziny. W tym czasie krystaliczna zawiesina gęstnieje, co utrudnia mieszanie. Dodaje się jeszcze 21 ace tonitrylu i zawiesinę chłodzi w ciągu 1 godziny do temperatury 5 C. W temperaturze 5 C przetrzymuje się ją przez 30 minut i sączy przez lejek typu Cenco-Lapp średnicy 55,9 cm (22 cale) wyłożony bibułą i polipropylenem. Przesącz zawraca się do kolby, w której przebiegała krystalizacja, w celu wypłukiwania i przeniesienia pozostałego w niej produktu. Placek filtracyjny przemywa się 5 porcjami po 4 l uwodnionego acetonitrylu, ochłodzonego do temperatury 2 C i zawierającego 1,5% objętościowych wody. Placek filtracyjny suszy się wstępnie strumieniem azotu przepuszczanym przez placek w ciągu 30 minut i następnie przenosi się go do suszarki Hul la. Placek filtracyjny suszy się w temperaturze 30 C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,082 MPa) przez 3 doby do stałej masy i osiągnięcia zawartości acetonitrylu <0,1% mas. według GC (chromatografii gazowej). Z szarży otrzymuje się 4,95 kg materiału typu B. Wyniki analizy bezwodnego B 1a ciężar cząsteczkowy 1008,26 wzór sumaryczny C56H 81N O 15 wygląd analiza rentgenograficzna cieczowa chrom atografia ciśnieniowa (HPLC) chromatografia cienkow arstw ow a (TLC) miareczkowanie x/ x/ UVx/ KF xj biaław y proszek w odzian krystaliczny typu B 95,9% masowych 97,8% pow ierzchniow ych pojedyncza plam a 100% (kwas nadchlorowy) A% 333,245 nm w metanolu 1,08% masowych GC CH3C N < 0,01% heksany < 0,01% M TBE, nie do wykrycia, <0,01% IPAc nie do wykrycia, < 0,01 % x/ Skorygowano w edług KF, GC.

5 WZÓR Departament W ydawnictw U P RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.