\ E " f>. N..,."c.\\ "R O 2\l",\<31~~~ ~ " " o 7.o~cr:"'_~_ ' Wjotia\~ e\1)1i<!j1"'"'". ~.",ed. Micn al rlqleci<i. t dr nab. 1"0.

Transkrypt

1 DZIEKANAT i WYDZIAŁU NAUK O ZDROWIU W I<ATOWICACH i ŚlĄSKIEGO UNWlERSYTElU ME[lYClłJEW W K~TO\'IICACH : W~~~U ~-~9~W~ l Podpos S3łC!~ i( 'H~.d..2 Kielce r. \ E " f>. N..,."c.\\ "R O 2\l",\<31~~~ ~ " " o 7.o~cr:"'_~_ ' Wjotia\~ e\1)1i<!j1"'"'". ~.",ed. Micn al rlqleci<i 1"0. t dr nab. Ocena rozprawy doktorskiej lek. Adriany Bil nt Dr hab. n. med. Prof. UJK Wojciech Rokita Kierownik Kliniki Położnictwa i Ginekologii Wojewódzki Szpital Zespolony UL Grunwaldzka 45, Kielce Tel. kom Tel fax rokita@kielce.com.pl "Występowanie zespołu policystycznych jajników u kobiet leczonych analogiem GN-RH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego" Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest dość często występującą endokrynopatią, która dotyczy 5-8% populacji kobiet w wieku rozrodczym. PCOS jest uważany za czynnik, który może wywoływać szereg zagrożeń zdrowotnych rozwijających się w ciągu całego życia kobiety. Dlatego stał się przedmiotem zainteresowania specjalistów z wielu dziedzin medycyny, a w szczególności lekarzy mających pod opieką młode kobiety. Bardzo dużym wyzwaniem dla lekarzy zajmujących się dziewczętami i młodymi kobietami jest jak najwcze ś niej s ze rozpoznanie, ocena i leczenie PCOS ponieważ zespół ten wiąże się z ryzykiem występowania różnorodnych rozwijających się w czasie problemów zdrowotnych. Etiopatogeneza PCOS jest bardzo złożona i nie do końca wyja ś niona. Zespół ten nie jest s woistą chorobą ale stanem szeregu zaburzeń w funkcjonowaniu organizmu, które może być spowodowane przez wiele czynników bardzo często wzajemnie w s półdziałających i dających różnorodny obraz kliniczny. Czynniki te mogą również powodować występowanie licznych następstw zdrowotnych nie tylko w zakresie układu rozrodczego, ale również innych narządów i układów. Ze względu na złożono ść tego problemu niezwykle ważne jest nie tylko odpowiednio wczesn e postawienie rozpoznania PCOS, ale równi eż prognozowanie jego wyst ę powanie w populacji dziewczynek leczonych z powodu innych sc horzeń, w tym z powodu zespołu przedwczesnego dojrzewania płciowego. 1

2 Przedwczesne dojrzewanie płciowe jest dość często występującym zaburzeniem endokrynologicznym dotyczącym około 20/10000 dziewczynek. Główną postacią przedwczesnego dojrzewania płciowego jest przedwczesne prawdziwe (ośrodkowe) dojrzewanie płciowe (CPP), które stanowi 80% przypadków tej endokrynopatii. Podstawową metodą leczenia CPP jest zastosowanie agonistów GnRH, które jest szeroko stosowana na całym świecie. W dostępnym piśmiennictwie jest jednak niewiele doniesień naukowych oceniających związek pomiędzy leczeniem analogami GnRH u dziewcząt z CPP, a ryzykiem wystąpienia w przyszłość zaburzeń metabolicznych i endokrynologicznych. W polskiej literaturze nie znaleziono prac na ten temat. Z tego powodu z ogromnym zainteresowaniem zasiadłem do lektury dysertacji doktorskiej lekarza Adriany Bil na temat "Występowanie zespołu policystycznych jajników u kobiet leczonych analogami GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego". Przedstawiona mi do oceny rozprawa doktorska ma typowy układ dla tego typu prac, liczy 129 stron które zostały uzupełnione 108 pozycjami w większości aktualnego piśmiennictwa, 21 tabelami i 15 rycinami. Praca została przygotowana bardzo starannie i składa się z 9-ciu głównych rozdziałów. Tekst rozprawy został napisany zrozumiałym językiem, a jej przejrzysty układ czyni pracę bardzo czytelną W bardzo rozbudowanym wstępie doktorantka bardzo przystępnie ciekawie przedstawiła zagadnienia związane z dojrzewaniem płciowym, szczegółowo omawiając jego skomplikowane mechanizmy i uwarunkowania neuroendokrynne w oparciu o najnowsze doniesienia naukowe. Dużo miejsca lek. Adriana Bil poświęciła również aspektom somatycznym dojrzewania płciowego u dziewczynek. W dalszej części wstępu zostały omówione zagadnienia związane z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym, jego klasyfikacja, diagnostyka, leczenie oraz konsekwencje kliniczne wynikające z powodu tej endokrynopatii. Autorka przedstawiła również interesujące hipotezy naukowe na temat związku pomiędzy CPP, a zespołem policystycznych jajników (PCOS). Szczególnie interesująca jest ta część wstępu, w której przeanalizowano aktualne doniesienia naukowe na temat 2

3 ochronnego wpływu terapii analogiem GnRH na ryzyko rozwoju zaburzeń w zakresie układu rozrodczego u dziewczynek. W dalszej częśc i wstępu lek. Adriana Bil bardzo dokładnie omówiła etiopatogenezę, diagnostykę oraz leczenie zespołu policystycznych jajników. Należy podkreślić, że cały rozdział jest pewnego rodzaju małą monografią, został bardzo dobrze napisany i stanowi doskonałe wprowadzenie do dalszej części rozprawy, pozwalając na jej pełne zrozumienie. Cel pracy został sformułowany prawidłowo oraz jednoznacznie, składa się z jednego celu głównego oraz 3 celów szczegółowych. Głównym celem pracy była ocena profilu hormonalnego oraz próba ustalenia zależności pomiędzy przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (PP). leczeniem analogami GnRH, a występowaniem zespołu policystycznych jajników w okresie dojrzałości z uwzględnieniem BMI oraz innych parametrów metabolicznych. Do realizacji celu głównego pracy doktorantka wykorzystała 3 cele szczegółowe, które polegały na: 1. analizie zaburzeń hormonalnych w grupie badanej oraz kontrolnej, określeniu częstości występowania insulinooporności, hiperandrogenizmu, hiperprolaktynemii, zaburzeń miesiączkowania oraz innych parametrów dodatkowych w grupie badanej oraz w grupie kontrolnej, 2. wyznaczeniu zależności między wskaźnikiem masy ciała, a zaburzeniami hormonalnymi pojawiającymi się w grupie badanej i kontrolnej, 3. ocenie zależności występowania zespołu policystycznych jajników, a gospodarką hormonalną AMH, PRL, TSH. Badania miały charakter retrospektywno-prospektywny i przeprowadzono je na grupie 64 pacjentek, które podzielono na 2 grupy. Do grupy badanej zakwalifikowano 24 kobiety, u których w dzieciństwie rozpoznano przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia centralnego (CPP) oraz u których zastosowano leczenie analogami GnRH (preparat Dipherelione). Wszystkie te obiety w dzieciństwie były hospitalizowane 3

4 w Klinice Pediatrii i Endokrynologii Dziecięcej Górnośląskiego Centrum Zdrowia Dziecka im. Jana Pawła II w Katowicach. Grupa kontrolna składała się z 40 kobiet, u których w okresie dziecięcym występowała przedwczesne powiększenie gruczołów piersiowych bez rozpoznania CPP oraz bez leczenia analogami GnRH. Pacjentki te w dzieciństwie, podobnie jak kobiety z grupy badanej, były hospitalizowane w Klinice Pediatrii i Endokrynologii Dziecięcej Górnośląskiego Centrum Zdrowia Dziecka im. Jana Pawła II w Katowicach. Kryteria włączenia i wyłączenia pacjentek do obydwu grup sformułowano prawidłowo i jednoznacznie. Zgodę na przeprowadzenie badań wydała Komisja Bioetyczna Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach (zgoda KNW /022/KB 1/135/13/14). U wszystkich badanych kobiet przeprowadzono wywiad lekarski, wykonano pomiary antropometryczne, oszacowano nasilenie hirsutyzmu, wykonano badania ultrasonograficzne miednicy mniejszej oraz oceniono cykl miesiączkowy i stan odżywienia. Wykonano oznaczenia poziomu glikemii, stężenia testosteronu, estradiolu, FSH, LH, insuliny, prolaktyny. Oznaczono insulinooporność za pomocą wskaźnika HOMA-IR, indeks wolnych androgenów (FAI) oraz stosunek LH/FSH. Wszystkie oznaczenia zostały wykonane w Pracowni Biochemicznej Zakładu Promocji Zdrowia i Leczenia Otyłości Katedry Patofizjologii Wydziału Lekarskiego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, co dodatkowo podnosi wartość pracy i wiarygodność uzyskanych wyników. Kryteria doboru pacjentek, metodyka przeprowadzonych badań oraz zastosowane narzędzia badawcze nie budzą żadnych zastrzeżeń. Analiza statystyczna uzyskanych wyników badań została przeprowadzona prawidłowo za pomocą odpowiednich testów z użyciem nowoczesnych narzędzi statystycznych. Wyniki badań lek. Adriana Bil prze dstawiła na 23 stronach tekstu zamieszczając je w 20 czytelnych tabelach i obrazując 15 rycinami, które zostały włączone do tekstu pracy. Uogólnienie wyników zostało dokonane w oparciu o analizę statystyczną przy użyciu profesjonalnych narzędzi statystycznych. Należy stwierdzić, że algorytm doboru testów został każdorazowo spełniony. 4

5 Wyniki badań doktorantki wykazały, że u kobiet z grupy badanej częściej występowała nadwaga, wcześniejszy wiek menarche oraz stwierdzono częstsze przypadki rodzinnego występowania PCOS i niepłodności. W badaniach biochemicznych stwierdzono również znamiennie statystyczne różnice pomiędzy grupami w zakresie oznaczeń hormonalnych i pochodnych wyliczonych współczynników. W grupie badanej wykazano wyższe poziomy FSH, testosteronu całkowitego wolnego, TSH, androstendionu oraz estradiolu. Badane grupy istotnie statystycznie różniły się również w zakresie wartości współczynników FAI i HOMA-IR. Porównując wyniki badań ultrasonograficznych miednicy mniejszej wykazano, że w grupie badanej istotnie statystycznie częściej obserwowano obraz jajników pozwalający na rozpoznanie PCOS. Porównanie wyników uzyskanych na skali Ferrimana-Gallweya oraz parametrów świadczących o hiperandrogeniźmie stwierdzono, że stopień zaawansowania hirsutyzmu był istotnie wyższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie badanej stwierdzono również więcej przypadków insulinooporności, wyższe ryzyko wystąpienia przypadków złamań kości oraz częstsze występowanie zespołu PCOS. Recenzent jest zadowolony z przedstawionej dyskusji, która w wyczerpujący sposób konfrontuje uzyskane wyniki z danymi dostępnymi w literaturze. Dyskusja nie tylko podsumowuje uzyskane rezultaty lecz jest pełną naukowych przypuszczeń próbą skonfrontowania wyników własnych z obserwacjami dostępnymi w aktualnym piśmiennictwie. W końcowej części dyskusji doktorantka zwraca uwagę na ograniczenia przeprowadzonych badań wynikające z małej liczebności grupy badanej, z zastosowanej metody służącej do oceny insulinooporności oraz podkreśla, że grupa kontrolna nie stanowi idealnego odwzorowania grupy badanej zgodnie z zasadami prowadzenia badań klinicznych. Tak krytyczne spojrzenie przez lek. Adrianę Biel na metodykę przeprowadzonych przez nią badań świadczy o dużej dojrzało ś ci naukowej doktorantki. 5

6 Rozprawę wieńczą 3 wnioski, które w większości wynikają z zalożonych celów pracy oraz z uzyskanych wyników. Wszystkie wnioski są ważne, ale zdaniem recenzenta największe znaczenie praktyczne ma wniosek 1 i 3. Wykazanie przez doktorantkę, że u kobiet leczonych w dzieciństwie analogiem GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania ptciowego pochodzenia centralnego częściej występują zaburzenia w metabolizmie glukozy, insulinooporno oraz pelnobjawowy zespól policystycznych jajników wskazuje na konieczność wieloletniego monitorowania tej grupy pacjentek po zastosowanym leczeniu. Konieczne jest także, na co zwraca uwagę autorka we wniosku 3, opracowanie i wdrożenie programu badań przesiewowych w kierunku insulinooporności i zespolu PCOS u pacjentek, które w dzieciństwie leczone byty analogami GnRH z powodu CPP. Dysertację oceniam bardzo wysoko in uważam, że lek. Adriana Biel bardzo dobrze opanowala metodykę pracy naukowej. Praca stanowi samodzielne rozwiązanie przez doktorantkę nielatwego problemu naukowego oraz wskazuje na wysoki zasób wiedzy teoretycznej i praktycznej w podjętym temacie. Dla mnie osobiście jako lekarza praktyka szczególne znaczenie ma fakt, że przeprowadzone badania są bezpośrednia związane z dzialalnością kliniczną i dotyczą wciąż aktualnego i nie do końca opracowanego problemu jakim jest sposób monitorowania pacjentek zagrożonych wystąpieniem zespolu PCOS. Z obowiązku recenzenta muszę jednak zwrócić uwagę na pewne elementy rozprawy które wymagają korekty: 1. Nie podano miejsca oraz przedzialu czasu w jakim przeprowadzono badania. 2. W rozdziale metodyka przedstawiono szczególowo cel programu leczenia analogami GnRH, który dokladnie opisano we wstępie. Ten fragment tekstu można pominąć Blędy edytorskie: w spisie treści brak numerów stron, strona 49 wiersz 13 bląd interpunkcyjny, strona S4 wiersz 13 blędna wartość BMI. 6

7 Te drobne uwagi w żadnym jednak stopniu nie rzutują negatywnie na wartość merytoryczną ocenianej pracy i mam nadzieję, że będą uwzględnione przez doktorantkę w kolejnym wydaniu rozprawy doktorskiej. Podsumowując uważam, że przedstawiona mi do oceny dysertacja lek. Adriany Bil nt.. Występowanie zespołu policystycznych jajników u kobiet leczonych analogiem GN-RH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego" w pełni odpowiada merytorycznym i formalnym wymogom stawianym pracom na stopień doktora nauk medycznych określonym w artykule 13 Ustawy z dnia 14 marca 2003 roku o stopniach i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U nr 65 poz. 595 ze zm.). Przeprowadzone badania ich wartość naukowa i prz ydatność kliniczna oraz dojrzałość wywodu naukowego powodują, że praca jest bardzo interesująca również pod względem praktycznym. Mam zatem zaszczyt przed sta wić Wysokiej Radzie Wydziału Nauk o Zdrowiu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach wniosek o dopuszcze nie lekarza Adriany Bil do dalszych etapów przewodu doktorskiego. 7