zaburzenia immunologiczne, procesy dziedziczenia genów, czy nadmierny stres oksydacyjny. Rozpoznanie zespołu

Transkrypt

1 2 Klinika Położnictwa i Ginekologii CMKP SPZOZ - Szpital Bielański im. ks. Jerzego Popiełuszki ~ Warszawa, ul. Cegłowska 80 tel. +48 (22) Szpital Bielański Kierownik Kliniki: prof. CM KP dr hab. med. Romuald Dębski Warszawa r. Ocena rozprawy doktorskiej lekarza medycyny Marcina Sadłochy pt. : "Omentyna w zespole policystycznych jajników". Zespół policystycznych jajników to powszechnie występujące zaburzenie endokrynologiczne, które dotyczy od 5 do 10% kobiet w wieku reprodukcyjnym, niezależnie od ich narodowości czy przynależności etnicznej. Jest jedną z najczęstszych przyczyn zaburzeń miesiączkowania niepłodności kobiecej, wynikającej z przewlekłego braku jajeczkowania i hiperandrogenizmu. Predysponuje do rozwoju otyłości brzusznej, nietolerancji glukozy, cukrzycy typu 2 oraz epizodów bezdechu sennego. PCOS towarzyszą także czynniki ryzyka chorób sercowonaczyniowych, na co wskazuje zwiększona w tej grupie pacjentek częstość występowania nadciśnienia tętniczego, na insulinę, dyslipidemii, zmniejszonej wrażliwości tkanek prowadzącą do hiperinsulinemii, która stanowi podstawową przyczynę rozwoju jego obrazu klinicznego. Skrajnie rzadkie miesiączkowanie lub jego brak, przy współwystępowaniu prawidłowego stężenia estrogenów, może ponadto doprowadzić do powstania rozrostu, a następnie raka endometrium. Dokładna etiopatogeneza zespołu nie została dotychczas w pełni poznana. Istnieje wiele teorii dotyczących przyczyn powstania PC OS np.: zaburzenia wydzielania przysadkowych hormonów tropowych (głównie podwyższenie stężenia LH) i zmniejszenie aktywności biologicznej FSH, wzmożenie produkcji androgenów w komórkach tkalnych jajnika poprzez receptor insulinowy oraz receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu, nieprawidłowej odpowiedzi tkanek obwodowych na nadmierne stężenie insuliny, a także zaburzenia immunologiczne, procesy dziedziczenia genów, czy nadmierny stres oksydacyjny. Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników powinno być postawione po wykluczeniu innych przyczyn prowadzących do zaburzeń

2 3 miesiączkowania z jednoczesnym pojawieniem się cech hiperandrogenizacji - zaburzeń czynności tarczycy, wrodzonego przerostu nadnerczy, hiperprolaktynemii, guzów produkujących androgeny oraz zespołu Cushinga. Wstępne kryteria diagnostyczne ustanowione w 1990 r. podczas eksperckiej konferencji organizowanej przez Narodowy Instytut Zdrowia (NIH) i Narodowy Instytut Zdrowia Dziecka i Chorób Człowieka (NICHO) dotyczyły klinicznych lub biochemicznych objawów nadmiaru androgenów zaburzeń miesiączkowania z jednoczesnym wykluczeniem współwystępowania innych endokrynopatii prowadzących do oligoowulacji lub braku miesiączkowania. Standardy te nie obejmowały zmian morfologicznych w jajniku stwierdzanych podczas rutynowo wykonywanych badaniach ultrasonograficznych. Do ponownego konsensusu doszło w 2003 roku podczas konferencji w Rotterdamie. Ustalono wówczas, że do powyższych objawów należy dołączyć cechy ultrasonograficzne jajników: co najmniej 12 pęcherzyków o średnicy od 2 do 9 mm w jednym jajniku lub objętość jajników większa niż 10 cm 3. Zgodnie z postanowieniami z Rotterdamu, aby rozpoznać PC OS należy rozpoznać u pacjentki 2 z 3 wyżej wymienionych objawów. Ze względu na fakt, iż dotychczas nie udało się ustalić co tak naprawdę wywołuje zespołu policystycznych jajników, pojawiają się coraz to nowe teorie i próby określenia przyczyn tej złożonej endokrynopatii. Na podstawie wyników przeprowadzonych badań nieodzowny w procesie powstawiania PCOS wydaje się być udział wisceralnej tkanki tłuszczowej, wy k azującej działanie parakrynne i endokrynne poprzez wydzielanie cytokin zwanych adipokinami. Zaprezentowana przez lekarza Marcina Sadłochę praca badawcza jest wyśmienitym przykładem dociekliwych poszukiwań czy substancje te można zaliczyć do głównych czynników patofizjologicznych wpływających na rozwój omawianych zaburzeń hormonalnych. Przedstawiony mi do oceny egzemplarz rozprawy doktorskiej lekarza Marcina Sadłochy jest oprawionym, niezwykle starannie opracowanym wydrukiem komputerowym, liczącym łącznie 108 stron. Układ pracy jest klasyczny: s kłada się z wstępu, okreś lenia celu pracy, materiału, metodyki, uzyskanych wyników, dyskusji, wniosków, streszczeń w języku polskim i angielskim, wykazu zastosowanych w tekście skrótów, spisu tabel i rycin, a także zgody Komisji Bioetycznej Ś ląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach oraz wykazu piśmiennictwa. Wstęp do rozprawy to nic innego, jak próba wyjaśnienia czytelnikowi czym tak właściwie jest zespół policystycznych jajników. Poza rysem historycznym, znajdują

3 4 się w nim kryteria diagnostyczne PCOS, a także opisane w sposób szczegółowy jego koncepcje etiopatogenetyczne: model gonadotropowy, jajnikowy oraz zależny od insulinooporności. insulinooporności Dodatkowo w rozdziale zamieszczone zostały dwie ryciny: " Udział i hiperinsulinemii w rozwoju hiperandrogenizmu" oraz "Stres oksydacyjny w PC OS" zwięźle obrazujące poszczególne mechanizmy przyczyniające się do powstawania tej złożonej endokrynopatii. W dalszej części rozdziału opisana została rola tkanki tłuszczowej w patogenezie PCOS oraz różnorodne zaburzenia wydzielanych przez nią adipokin czyli cząstek sygnałowych uwalnianych z adipocytów. Następnie zostały kolejno scharakteryzowane najważniejsze z substancji wydzielanych przez tkankę tłuszczową, a ich role biologiczne poparte zostały wynikami przytaczanych badań. Celem pracy było porównanie stężenia krążącej we krwi omentyny u kobiet otyłych z zespołem PC OS z jednoczesną weryfikacją otrzymanych wyników w porównaniu z grupą pacjentek o prawidłowej masie ciała nie chorujących na zespół PCOS. Cele szczegółowe pracy zostały przedstawione krótko, ale bardzo precyzyjnie. Celami pracy są: 1. Określenie korelacji między stężeniem omentyny a obecnością zespołu policystycznych jajników oraz otyłości w stosunku do kobiet prawidłowo miesiączkujących oraz z prawidłową masą ciała. 2. Określenie wpływu stężeń omentyny na zmiany koncentracji osoczowej cytokin prozapalnych TNF-alfa oraz IL Określenie korelacji stężeń hormonów androgennych w odniesieniu do ilości omentyny w badanych grupach. 4. Określenie wpływu stężeń omentyny na stężenie lipidów, insuliny oraz wartość wskaźnika insulinooporności HOMA-IR w PCOS i otyłości w stosunku do kobiet zdrowych i szczupłych. Do badania zostały zakwalifikowane pacjentki zgłaszające się do Przyklinicznej Poradni Endokrynologii Ginekologicznej Centralnego Szpitala Klinicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach oraz NZOZ "Linia" Centrum Leczenia Zaburzeń Metabolicznych w Katowicach. Badaniem objętych zostało 158 pacjentek w wieku od 17 do 40 lat. Pacjentki między 17 a 20 rokiem

4 5 życia kwalifikowane były po spełnieniu kryteriów: minimum 2 lata od menarche oraz spełniające wszystkie kryteria rotterdamskie opisane dokładnie we wstępie pracy. Bardzo szczegółowo określono kryteria włączenia i wyłączenia do badania, a następnie dokonano charakterystyki porównawczej czterech wyodrębnionych podgrup. Rozkład wieku pacjentek, wartości BMI oraz stężenia omentyny dla wszystkich pacjentek zakwalifikowanych do badania przedstawiono dodatkowo w formie wykresów słupkowych (Ryciny 3-5). Kryteria rozpoznania zespołu policystycznych jajników, przeprowadzenia pomiarów parametrów antropometrycznych, procedur laboratoryjnych, metody obliczania wartości wskaźnika insulinooporności HOMA-IR oraz analiza statystyczna zostały bardzo zwięźle, lecz niezwykle precyzyjnie przedstawione w rozdziale IV "Metodyka". Analizy statystycznej dokonano za pomocą powszechnie dostępnych metod analitycznych. Za parametry istotne statystycznie uznano zmienne, dla których poziom istotności p był < 0,05. Wpływ otyłości oraz występowania zespołu policystycznych jajników na badane zmienne oceniony został z wykorzystaniem dwuczynnikowej analizy wariancji z analizą kontrastów post-hoc. W Rozdziele "Wyniki" zostały przedstawione zależności pomiędzy zmiennymi w postaci wielowymiarowych modeli regresji typu LARS. Każdą z czterech grup porównano między sobą pod względem zarówno parametrów antropometrycznych, parametrów metabolicznych, stężenia hormonów w surowicy krwi, jak i stężenia w osoczu adipokin i poszczególnych receptorów - stnfr1, stnfr2, sr-il6. Niezwykle starannie i systematycznie przedstawiono uzyskane podczas badania dane, obrazując je w 10 tabelach i 24 rycinach. Wynika z nich między innymi, iż w grupie kobiet z PCOS stężenia w surowicy glukozy i insuliny, a także LH, testosteronu czy receptorów stnfr1 i stnfr2 były istotnie wyższe ni ż wśród kobiet bez PCOS. Obniżeniu ulegały natomiast stężenia cholesterolu frakcji HDL, prolaktyny, SHBG i omentyny. Stężenia TNF-alfa nie różniły się między badanymi grupami. W obu grupach otyłych kobiet stężenia IL-6 były istotnie wyższe niż w odpowiadających im grupach z prawidłową masą ciała, natomiast stężenie receptora sr-il6 było istotnie wyższe w grupie otyłych pacjentek z PC OS niż w grupie z prawidłową masą ciała z PCOS czy w grupie otyłych kobiet bez PCOS. Mankamentem rozdziału "Wyniki" jest fakt, iż niejednokrotnie tekst zamieszczony na poszczególnej stronie znajduje swoje odzwierciedlenie w formie

5 6 wykresu umieszczonego na stronie następnej. Wnikliwy czytelnik zmuszony jest zatem do przewracania stron w celu porównania tekstu z odpowiadającą mu ryciną. Uzyskane wyniki badań stały się podstawą do przeprowadzenia bardzo ciekawej dyskusji. W rozdziale tym Doktorant wykazał się doskonałą znajomością różnorodnych procesów metabolicznych i zaburzeń hormonalnych towarzyszących zespołowi policystycznych jajników. Szczegółowo opisał korelacje stężeń gonadotropin i hormonów płciowych w zależności od stopnia odżywienia i współwystępowania PCOS. Dokładnie i rzetelnie omówił zawiłości zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej. Dla przykładu, w przeprowadzonym badaniu uzyskano istotnie wyższe miana insuliny i wartości HOMA-IR w grupie kobiet otyłych z PCOS, które były odwrotnie proporcjonalne do uzyskanych stężeń omentyny. Obserwowane w opisywanej rozprawie wyniki badań pozwalają ponadto przypu szczać, zwiększających że obniżenie poziomów omentyny jest jednym z istotnych czynników ryzyko rozwoju miażdżycy w tej grupie badanych. Z mojego punktu widzenia najciekawszym z podrozdziałów rozprawy jest związek omentyny z toczącym się w obrębie trzewnej tkanki tłuszczowej procesem zapalnym oraz zaburzeniami wydzielania przez nią licznych aktywnych biologicznie czynników wpływaj ących na prawidłowe funkcjonowanie układu rozrodczego czy immunologicznego. Istotnym wnioskiem płynącym z przeprowadzonych badań jest wykazanie, że omentyna, działając parakrynnie endokrynnie, poprawia i nsulinowra ż liwość oraz wpływa pozytywnie na metabolizm glukozy w komórkach trzewnej i podskórnej tkanki tłuszczowej, miocytach i hepatocytach. Doktorant krok po kroku, porównał swoje obserwacje z licznymi, choć często niezgodnymi danymi literaturowymi. Niegodności te wynikają głównie z ograniczeń takich jak zbyt mała liczebność grup pacjentek, co zostało dokładnie zaznaczone w podrozdziale " Ograniczenia badania". Na podstawie uzyskanych wyników i bardzo starannej ich analizy Doktorant p okusił się o przedstawienie następujących, dość zwięzłych i jednoznacznych wniosków: 1. Kobiety z zespołem policystycznych jajników prezentują mniejsze stężenia omentyny w osoczu, a współobecność otyłości u tych kobiet dodatkowo obniża jej ilość.

6 7 r 2. U kobiet z rozpoznanym PC OS osoczowe stężenia omentyny ujemnie korelują ze stężeniami IL-6, a dodatnio ze stężeniem TNF-alfa. 3. Osoby otyłe predysponują do wyższych stężeń SHBG, co przekłada się na większe ilości testosteronu wolnego w osoczu, niezależnie od współwystępowania PCOS i wykazuje ujemną korelację ze stężeniami omentyny. 4. Zmniejszenia stężenia omentyny w zespole policystycznych jajników ujemnie koreluje ze stężeniam i LDL, trój glicerydów, cholesterolu całkowitego oraz hiperinsulinemią i insulinoopornością, niezależnie od stanu odżywienia pacjentek. Omentyna mogłaby stać się czułym biomarkerem oporności na insulinę u pacjentek z rozpoznanym PCOS. Praca została przeprowadzona i udokumentowania bardzo starannie. Mimo iż porównaniu zostały poddane liczne i różnorodne parametry, to przestawienie uzyskanych wyników badania dodatkowo w formie wykresów słupkowych pozwala czytelnikowi lepiej zrozumieć zawiłości w tekście. Moje zastrzeżenie budzi szyk zdań na stronie 64. W moim odczuciu są to zdania zbyt wielokrotnie złożone, które powinny zostać przedzielone w celu lepszego zrozumienia uzyskanego wniosku. Wątpliwości budzi również "Wniosek 3." Wydaje mi się, że wkradł się tu błąd. Z dos tępnej mi wiedzy, a także na podstawie wyników uzyskanych podczas badania, u kobiet otyłych dochodzi do obniżenia stężenia SHBG, a co za tym idzie zwiększenia stężenia krążącego w surowicy wolnego testosteronu, a nie jak zostało tu sformułowane do "predyspozycji do wyższych stężeń SHBG...". Czytając rozprawę można się natknąć na drobne literówki czy złe sformatowanie tekstu np. na str. 75 przy odnośniku [227]. Nie mam żadnych innych uwag do pracy. Moje uwagi do pracy są zatem z upełnie symbolicznie. okre ślone Po szczegó łowej analizie stwierdzam, że rozprawa doktorska spełnia warunki wart. 13 Ustawy z dnia r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65 poz. 595 z póżniejszymi zmianami), w związku z tym zwracam się z wnioskiem do Wysokiej Rady Naukowej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Wydziału Nauk o Zdrowiu w Katowicach z wnioskiem o dopuszczenie lekarza medycyny Marcina

7 8 Sadłochy do dalszych etapów przewodu doktorskiego i wnioskuję o przyznanie Mu tytułu doktora nauk medycznych. Prof. CMKP dr h. med.