(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 498/22 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/21 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Związki organiczne (30) Pierwszeństwo: US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/31 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/ (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 PASCALE HOEHN, Eschentzwiller, FR BERND KOCH, Buschwiller, FR MICHAEL MUTZ, Freiburg i. Br., DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Mysłowicka Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-9773/12 EP B Związki organiczne Opis [0001] Przedmiotem wynalazku jest nowa postać krystaliczna II N-benzoilostaurosporyny, sposób otrzymywania postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny i kompozycje zawierające postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny oraz postać krystaliczna II N-benzoilo-staurosporyny do stosowania w sposobie leczenia chorób nowotworowych, jak w każdym przypadku określono poniżej i w zastrzeżeniach. [0002] W ujawnieniu opisano także amorficzną N-benzoilo-staurosporynę, sposób otrzymywania amorficznej N-benzoilo-staurosporyny, kompozycje zawierające amorficzną N-benzoilo-staurosporyną i zastosowanie amorficznej N-benzoilo-staurosporyny w metodach diagnostycznych lub leczeniu zwierząt stałocieplnych, a zwłaszcza ludzi. Tło wynalazku [0003] Lek na bazie N-benzoilo-staurosporyny jest stosowany jako środek przeciwnowotworowy. Zasadniczo znany jest sposób otrzymywania N-benzoilostaurosporyny. Jednakże wiadomo również, że różne polimorficzne postacie tego samego leku mogą wykazywać istotne różnice w niektórych ważnych właściwościach farmaceutycznych. Dlatego też istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe stałe postacie N- benzoilo-staurosporyny i nowe sposoby wytwarzania. W US , EP i JP 2479 nie opisano żadnej postaci krystalicznej N-benzoilo-staurosporyny. Streszczenie wynalazku [0004] Zgodnie z jednym aspektem, wynalazek dostarcza krystalicznej postaci II N-benzoilo-staurosporyny określonej w zastrzeżeniu 1, włączonym tu w charakterze odnośnika. Korzystnie, postać krystaliczna II N-benzoilo-staurosporyny ma rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikiem przy kącie załamania 2-teta (6) 8,7 ± 0,2, jak pokazano na figurze 1. [000] Zgodnie z jeszcze innym aspektem, wynalazek dostarcza kompozycji zawierającej N-benzoilo-staurosporynę w postaci stałej, przy czym co najmniej 80% wag. stałej N-benzoilo-staurosporyny występuje w postaci krystalicznej II, szczególnie mającej rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikiem przy kącie załamania 2θ 8,7 ± 0,2 jak pokazano na figurze 1. Dostarczane są różne wykonania i warianty. [0006] Zgodnie z jeszcze innym aspektem, wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny i

3 farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do podawania doustnego. [0007] W niniejszym ujawnieniu opisano także amorficzną N-benzoilostaurosporynę, sposób wytwarzania amorficznej N-benzoilo-staurosporyny i kompozycje zawierające amorficzną N-benzoilo-staurosporynę. [0008] Niniejszy wynalazek ponadto dostarcza kompozycji farmaceutycznej, która zawiera profilaktycznie lub leczniczo skuteczną ilość amorficznej N-benzoilostaurosporyny oraz jedną lub większą ilość farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Kompozycje farmaceutyczne według tego aspektu wynalazku mogą być sporządzane, np. do podawania doustnego. [0009] Zgodnie z jeszcze innym aspektem, wynalazek dostarcza sposobów oczyszczania staurosporyny określonych w zastrzeżeniach 13 i 14, które włączono tu w charakterze odnośnika. [00] Zgodnie z jeszcze innym aspektem, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania N-benzoilo-staurosporyny w reakcji bezwodnika benzoesowego ze staurosporyną. Sposób ten, określony w zastrzeżeniu 16 włączonym tu w charakterze odnośnika, ewentualnie dodatkowo obejmuje zaszczepianie roztworu reakcyjnego w celu wytworzenia postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny, gdzie w niniejszym ujawnieniu również opisano sposób wytwarzania postaci amorficznej. [0011] Niniejszy wynalazek dostarcza również sposobu wytwarzania amorficznej N-benzoilo-staurosporyny z wykorzystaniem suszenia rozpyłowego roztworu zawierającego N-benzoilo-staurosporynę. [0012] Niniejsze ujawnienie dostarcza także kompozycji farmaceutycznych zawierających profilaktycznie lub leczniczo skuteczną ilość amorficznej N-benzoilostaurosporyny wytwarzanej w opisanym procesie i jeden lub większą ilość farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. [0013] Zgodnie z jeszcze innym aspektem, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny, obejmującego: (a) dostarczanie roztworu N-benzoilo-staurosporyny albo w protonowym, albo aprotonowym rozpuszczalniku; (b) zaszczepianie krystaliczną postacią II N-benzoilo-staurosporyny i kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z rozpuszczalnikiem alkoholowym w celu otrzymania osadu oraz (c) wyodrębnianie osadu, którym jest postać krystaliczna II N-benzoilostaurosporyny. Dostarczane są różne wykonania i warianty.

4 Krótki opis figur [0014] Figura. 1 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny. [001] Figura. 2 przedstawia charakterystyczne widmo w podczerwieni postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny. [0016] Figura. 3 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy czysto amorficznej postaci N-benzoilo-staurosporyny. [0017] Figura. 4 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy zasadniczo amorficznej postaci N-benzoilo-staurosporyny. Szczegółowy opis wynalazku [0018] Jeśli nie podano inaczej, wszystkie terminy techniczne i naukowe użyte w niniejszym dokumencie mają znaczenie takie samo jak to powszechnie rozumiane przez osobę biegłą w dziedzinie, do której należy wynalazek. Mimo że wszelkie sposoby i materiały podobne lub równoważne do opisanych w niniejszym dokumencie mogą być stosowane w realizacji lub do testowania niniejszego wynalazku, opisano korzystne sposoby i materiały. [0019] Na potrzeby niniejszego wynalazku, następujące terminy zostały zdefiniowane poniżej. [00] Krystaliczny związek, oznaczany w niniejszym dokumencie jako postać krystaliczna II, jest określany dalej w niniejszym dokumencie jako postać krystaliczna II N-benzoilo-staurosporyny. Jest on charakteryzowany za pomocą rentgenowskiej dyfraktografii proszkowej i/lub spektroskopii w podczerwieni. Związek ten opisano poniżej. [0021] Farmaceutycznie dopuszczalny oznacza przydatny do sporządzania kompozycji farmaceutycznej, która jest ogólnie nieszkodliwa i nie jest biologicznie niepożądana oraz zawiera to, co jest dopuszczalne do użytku weterynaryjnego lub użytku farmaceutycznego z przeznaczeniem dla ludzi. [0022] Anty-rozpuszczalnik to rozpuszczalnik, który po dodaniu do istniejącego roztworu substancji zmniejsza jej rozpuszczalność. [0023] Termin kompozycja obejmuje, ale bez ograniczenia do, proszek, roztwór, zawiesinę, żel, maść, emulsję i/lub ich mieszaniny. Termin kompozycja w zamierzeniu obejmuje produkt zawierający określone składniki w określonych ilościach, jak również dowolny inny produkt, powstały, bezpośrednio lub pośrednio, z połączenia określonych składników w określonych ilościach. Kompozycja może zawierać

5 pojedynczy związek lub mieszaninę związków. Związek jest substancją chemiczną, która zawiera cząsteczki o tej samej strukturze chemicznej. [0024] Termin kompozycja farmaceutyczna w zamierzeniu obejmuje produkt zawierający składnik(i) czynny(e), farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki tworzące nośnik, jak również każdy produkt, powstały bezpośrednio lub pośrednio, z kombinacji, kompleksowania, lub agregacji dowolnych dwóch lub większej liczby składników, lub dysocjacji jednego lub większej liczby składników, lub innych typów reakcji lub interakcji jednego lub większej liczby składników. W związku z powyższym, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują każdą kompozycję wytworzoną przez zmieszanie składnika czynnego, dodatkowego(ych) składnika(ów) czynnego(ych) i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. [002] Termin zaróbka oznacza składnik produktu leczniczego, który nie jest substancją czynną, taki jak wypełniacz, rozcieńczalnik i nośnik. Korzystnie, zaróbki przydatne do sporządzania kompozycji farmaceutycznej są na ogół bezpieczne, nietoksyczne i nie są ani biologicznie, ani w inny sposób niepożądane i są dopuszczone do użytku weterynaryjnego, a także do stosowania farmaceutycznego u ludzi. Termin farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka, w znaczeniu stosowanym w opisie i zastrzeżeniach, obejmuje zarówno jedną, jak i więcej niż jedną taką zaróbkę. [0026] Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku, która, w przypadku podawania do leczenia lub zapobiegania chorobie, jest wystarczająca dla realizacji takiego leczenia i profilaktyki tej choroby. Terapeutycznie skuteczna ilość będzie różna w zależności od związku, choroby i jej nasilenia oraz wieku, masy ciała itp. leczonego pacjenta. [0027] W odniesieniu do reakcji chemicznej, terminy traktowanie, kontaktowanie i poddawanie reakcji są stosowane zamiennie i odnoszą się do dodawania lub mieszania dwóch lub większej liczby reagentów w odpowiednich warunkach w celu otrzymania wskazanego i/lub pożądanego produktu. Należy zauważyć, że reakcja, w wyniku której uzyskuje się wskazany i/lub pożądany produkt niekoniecznie wynika bezpośrednio z połączenia dwóch reagentów, które dodano na początku, tj. w mieszaninie może powstać jeden lub większa liczba półproduktów, które ostatecznie prowadzą do powstania produktu wskazanego i/lub pożądanego. [0028] Termin zasadniczo wolna od w odniesieniu do kompozycji, w znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, oznacza, że substancji, od której wolna jest kompozycja, nie można wykryć sposobami znanymi osobom biegłym w dziedzinie.

6 1 [0029] Termin amorficzny oznacza materiał, który może być zasadniczo wolny od krystalicznych zanieczyszczeń lub zawiera znaczne ilości krystalicznych zanieczyszczeń. Amorficzny materiał zawierający znaczne ilości krystalicznych materiałów w postaci zanieczyszczeń jest określany w niniejszym dokumencie jako zasadniczo amorficzna N-benzoilo-staurosporyna. Jak pokazano na figurze 4, obecność krystalicznych zanieczyszczeń nie pozwala na uzyskanie szerokopasmowej struktury widma typu halo, charakterystycznego dla postaci amorficznej, która jest zasadniczo wolna od krystalicznego materiału. Amorficzny materiał, który jest zasadniczo wolny od postaci krystalicznych jest określany w niniejszym dokumencie jako czysto amorficzna N-benzoilo-staurosporyna. Figura 3 ilustruje rentgenowski dyfraktogram proszkowy dla tej postaci, gdzie obraz typu halo świadczy o zasadniczej nieobecności struktury krystalicznej. Pików szczególnie brakuje w regionach charakterystycznych dla postaci krystalicznej. [0030] Przykłady ilustrują dalej procesy otrzymywania zarówno zasadniczo amorficznej N-benzoilo-staurosporyny, jak i czysto amorficznej N-benzoilostaurosporyny. [0031] N-benzoilo-staurosporyna jest znana jako (9α,β,11β,13α)-N- (2,3,,11,12,13-heksahydro--metoksy-9-metylo-1-okso-9,13,-epoksy-1h,9Hdiindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-1m]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ylo)-N-metylo-benzamid) i ma następującą strukturę chemiczną: 2 [0032] W patencie Stanów Zjednoczonych nr (patent '330), włączonym do niniejszego dokumentu w całości w charakterze odnośnika, zastrzeżono N-benzoilostaurosporynę. Wynalazek dotyczy zwłaszcza szczególnej postaci, korzystnie tej, która jest określana dalej w niniejszym dokumencie jako postać krystaliczna II N-benzoilo-

7 1 6 staurosporyny pochodnej związku o wzorze (I), opisanego powyżej, a obecne ujawnienie opisuje także amorficzne postacie N-benzoilo-staurosporyny. [0033] Różne stałe postacie tego samego leku, mogą wykazywać różne właściwości, włączając cechy, które mają funkcjonalne konsekwencje w odniesieniu do ich zastosowania jako leku, mogą wykazywać znaczne rozbieżności w takich istotnych właściwościach farmaceutycznych, jak szybkość rozpuszczania i biodostępność. Podobnie, różne polimorfy mogą mieć różne właściwości przetwórcze, takie jak higroskopijność, sypkość i tym podobne, które mogłyby wpłynąć na ich przydatność jako aktywnych środków farmaceutycznych do produkcji komercyjnej. [0034] Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe mierzono na aparacie Scintag INC X 1 z geometrią paraogniskowania Bragga-Brentano. Dane z rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego przedstawionego na figurze 1 zamieszczono w tabeli 1. Tabela 1. Piki rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego dla postaci II krystalicznej modyfikacji N-benzoilo-staurosporyny 2θ (stopnie) Odległość międzypłaszczyznowa (Å) Intensywność względna 3,4 26,1 średnia 6,0 14,8 średnia 7,8 11,3 średnia 8,7,1 duża 9,2 9,6 średnia 9,7 9,1 średnia,1 8,8 średnia,4 8, niska 11,2 7,9 średnia 12,6 7,0 średnia 14,1 6,3 średnia 1,7,7 średnia 16,8,3 średnia 18,2 4,9 średnia 18,9 4,7 średnia 19,3 4,6 średnia 19,6 4, duża,2 4,4 duża 24, 3,6 średnia

8 [003] Należy pamiętać, że oczekuje się niewielkich różnic w obserwowanych kątach 2θ lub wartościach odległości, w zależności od zastosowanego konkretnego dyfraktometru, analityka i techniki przygotowania próbki. Większej zmienności oczekuje się dla względnych intensywności pików. Identyfikacja dokładnej postaci krystalicznej związku powinna opierać się głównie na obserwacjach kątów 2θ o mniejszym znaczeniu przypisywanych względnym intensywnościom pików. [0036] Pewien margines błędu jest obecny w każdym z przyporządkowań kątów 2θ podanych w niniejszym dokumencie. Przypisany margines błędu, w korzystnym wariancie, dla postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny wynosi około ± 0,2 dla każdego z przyporządkowań pików. [0037] Postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny można również charakteryzować za pomocą spektroskopii w podczerwieni. Postać krystaliczna II wykazuje specyficzną charakterystykę absorpcji w analizie metodą spektroskopii w podczerwieni (IR) przedstawioną na fig. 2. Analizę spektroskopową IR przeprowadzano na spektrometrze Bruker IFS-. Postać krystaliczna II N-benzoilo-staurosporyny ma charakterystyczne pasma absorbcji, które można odróżnić od innych odmian polimorficznych, przy około 789, 773, 743, 704, 66, 26, 148, 1398, 1383, 1602, 177, 1497, 1627, 1680, 2934 i 30 cm -1 w analizie spektroskopowej IR. Pewien margines błędu jest obecny dla każdego z charakterystycznych podanych pasm absorpcji. Przypisany margines błędu dla charakterystycznych pasm absorpcji wynosi około 2 cm -1 w zakresie cm -1. [0038] Jedna lub większa liczby właściwości fizycznych i/lub właściwości spektroskopowych może stanowić podstawę do scharakteryzowania krystalicznych lub polimorficznych postaci N-benzoilo-staurosporyny. [0039] Wynalazek dostarcza również kompozycji zawierającej stałą N-benzoilostaurosporynę, która stanowi co najmniej 80% całkowitej masy stałej N-benzoilostaurosporyny w kompozycji, w postaci krystalicznej II. Korzystną formą tej kompozycji jest stały proszek N-benzoilo-staurosporyny odpowiedni do stosowania jako składnik czynny do sporządzania produktów farmaceutycznych. Pozostałą część stałej N-benzoilostaurosporyny w kompozycji, tj. % lub mniej całkowitej masy N-benzoilo-staurosporyny mogą stanowić, np. inne postacie krystaliczne N-benzoilo-staurosporyny. W jednym konkretnym wykonaniu, kompozycja zawiera co najmniej 90% postaci krystalicznej II N- benzoilo-staurosporyny w stosunku do całkowitej masy stałej N-benzoilo-staurosporyny w kompozycji. W innym konkretnym wykonaniu kompozycja zawiera co najmniej 9%

9 postaci krystalicznej II w stosunku do całkowitej masy stałej N-benzoilo-staurosporyny w kompozycji. [0040] Niniejszy wynalazek dostarcza również procesów oczyszczania staurosporyny. Podczas gdy ujawnienie nie jest ograniczone do żadnej konkretnej teorii, wynalazcy stwierdzili, że proces obejmuje: (a) dostarczanie zawiesiny staurosporyny w rozpuszczalniku alkoholowym, (b) kontaktowanie zawiesiny z kwasem metanosulfonowym w celu uzyskania roztworu, (c) dalsze kontaktowanie roztworu z trietyloaminą oraz (d) wyodrębnianie produktu. [0041] Sposób ponadto obejmuje przemywanie produktu w rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym. Nieograniczającym przykładem rozpuszczalnika protonowego jest etanol, a nieograniczającym przykładem rozpuszczalnika aprotonowego jest tetrahydrofuran (THF). Wynalazek także dostarcza sposobu: (a) dostarczania roztworu surowej staurosporyny w protonowym lub aprotonowym rozpuszczalniku, (b) zaszczepiania roztworu oczyszczoną staurosporyną, (c) kontaktowania mieszaniny reakcyjnej z etanolem w celu otrzymania osadu oraz (d) wyodrębniania produktu, który jest oczyszczoną staurosporyną. [0042] Po oczyszczeniu materiału wyjściowego, materiał można przekształcić do postaci krystalicznej II lub amorficznej N-benzoilo-staurosporyny. Materiał można przekształcić do postaci krystalicznej II N benzoilo-staurosporyny, przy czym ujawniony sposób obejmuje: (a) reakcję staurosporyny w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, z bezwodnikiem benzoesowym oraz (b) zaszczepiane roztworu reakcyjnego postacią krystaliczną II N-benzoilostaurosporyny w celu otrzymania produktu, c) wyodrębnianie produktu, którym jest postać krystaliczna II N-benzoilostaurosporyny. Materiał można przekształcać do amorficznej N-benzoilo-staurosporyny poprzez: (a) reakcję staurosporyny w rozpuszczalniku, takim jak etanol lub THF, z bezwodnikiem benzoesowym, oraz (b) zaszczepiane mieszaniny reakcyjnej amorficzną N-benzoilo-staurosporynę w celu otrzymania produktu,

10 9 (c) wyodrębnianie produktu, którym jest amorficzna N-benzoilo-staurosporyna. [0043] Produkt można dodatkowo przemywać wielokrotnie rozpuszczalnikiem w celu otrzymania zasadniczo amorficznej N-benzoilo-staurosporyny. [0044] Do otrzymywania czysto amorficznej N-benzoilo-staurosporyny można wykorzystywać technikę suszenia rozpyłowego. [004] Ujawnienie dostarcza również kompozycji zawierającej zasadniczo amorficzną N-benzoilo-staurosporynę. Ujawnienie dostarcza również kompozycji zawierającej czysto amorficzną N-benzoilo-staurosporynę. [0046] Dostarczany jest także sposób wytwarzania postaci krystalicznej II N- benzoilo-staurosporyny. Sposób ten obejmuje:

11 1 (a) dostarczanie roztworu N-benzoilo-staurosporyny w rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym, (b) zaszczepianie roztworu postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny, (c) kontaktowanie zawiesiny z rozpuszczalnikiem alkoholowym w celu otrzymania osadu, oraz (d) wyodrębnianie osadu, którym jest postać krystaliczna II N-benzoilostaurosporyny. [0047] Nieograniczające przykłady rozpuszczalników protonowych lub aprotonowych wymieniono w poniższej tabeli: Przykłady Alkohol benzylowy Alkohol etylowy Dimetylosulfotlenek (DMSO) Dimetyloformamid (DMF) THF Kwas octowy Poli(glikol etylenowy) (PEG 0) [0048] Piki dyfraktogramu proszkowego postaci krystalicznej II o intensywności od średniej do małej, uzyskane z wyżej wymienionych rozpuszczalników mogą wykazywać pewne odchylenia z powodu obecności różnych cząsteczek rozpuszczalnika wewnątrz struktury sieci krystalicznej. [0049] W jednym wykonaniu, N-benzoilo-staurosporynę rozpuszcza się w alkoholu benzylowym, wytrąca się przez dodanie kryształów zaszczepiających postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny i dodanie etanolu jako anty-rozpuszczalnika, otrzymując postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny. Proces ten jest wysoce powtarzalny i powstały krystaliczny produkt ma dobre właściwości filtracyjne. Zawartość pozostałego rozpuszczalnika w B6 wynosi około 4,3% wag./wag. alkoholu benzylowego i 0,-1% wag./wag. etanolu. Proces ten przedstawiono następujący schemat:

12 11 1 [000] Powyższe warunki selektywnego otrzymywania poszczególnych postaci krystalicznych nie są decydujące. Zasadniczo, np. możliwa jest zmiana parametrów, takich jak stosunek wagowy związku o wzorze (I) do rozpuszczalnika i anty-rozpuszczalnika. [001] Dostarczane są także kompozycje farmaceutyczne zawierające postać krystaliczną II lub amorficzną N-benzoilo-staurosporynę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Oprócz substancji czynnej, kompozycja farmaceutyczna zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, znanych również jako zaróbki, które zwykle nie wykazują farmaceutycznej aktywności, ale mają różne przydatne właściwości, które mogą, np. zwiększać trwałość, sterylność, biodostępność i łatwość sporządzania kompozycji farmaceutycznej. Omawiane nośniki są farmaceutycznie dopuszczalne, co oznacza, że nie są one szkodliwe dla ludzi ani zwierząt, gdy przyjmowane są odpowiednio, i są kompatybilne z innymi składnikami obecnymi w danym preparacie. Nośniki mogą być stałe, półstałe lub ciekłe i mogą być sporządzane ze związkiem w postaci luzem, ale ostatecznie w postaci preparatu dawek jednostkowych, tj. fizycznie odrębnych jednostek zawierających określoną ilość substancji czynnej, takich jak tabletki lub kapsułki. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać, oprócz związku według niniejszego wynalazku, jeden lub większą liczbę czynnych związków farmaceutycznych. [002] Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci zawiesin, roztworów, eliksirów, aerozoli lub stałych postaci dawkowania. [003] Kompozycje farmaceutyczne rozważa się w postaci różnych preparatów nadających się do różnych sposobów podawania, w tym, ale bez ograniczenia do, inhalacji, podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego (w tym podskórnego,

13 śródskórnego, domięśniowego i dożylnego), implantów i podawania transdermalnego. Najbardziej odpowiednia droga podawania w danym przypadku zależy od czasu trwania stanu pacjenta, długości żądanego leczenia, charakteru i stopnia zaawansowania leczonego stanu i konkretnego preparatu, który jest używany. Preparaty mogą występować luzem lub w postaci dawek jednostkowych i mogą być wytwarzane metodami dobrze znanymi w stanie techniki dla danego preparatu. [004] Ilość składnika czynnego zawartego w jednostkowej postaci dawkowania zależy od rodzaju preparatu, w którym obecny jest składnik czynny. Kompozycja będzie zazwyczaj zawierała od około 0,1% wag. do około 99% wag. składnika czynnego, korzystnie od około 1% wag. do 0% wag. w przypadku podawania doustnego i około 0,2% wagowych do około % wagowo w przypadku podawania pozajelitowego. [00] Preparaty odpowiednie do podawania doustnego obejmują kapsułki (twarde i miękkie), opłatki, pastylki, syropy, czopki i tabletki, gdzie każdy preparat zawiera określoną ilość substancji czynnej, w postaci proszku lub granulek, w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy; lub jako emulsja olej w wodzie lub woda w oleju. Takie preparaty mogą być wytwarzane dowolnym odpowiednim sposobem farmaceutycznym, który obejmuje etap łączenia substancji czynnej i odpowiedniego nośnika lub nośników. Ilość składnika aktywnego na dawkę jednostkową stałych preparatów może być ilością podaną w stanie techniki preparatów N-benzoilostaurosporyny. [006] W innym aspekcie, wynalazek dostarcza również związków i kompozycji farmaceutycznych według wynalazku do stosowania w metodach leczenia. Związki i kompozycje według wynalazku mogą być podawane pacjentowi w ilości skutecznej do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów ujawnionych w patencie '330. Pacjent oznacza człowieka lub zwierzę, najlepiej człowieka. Zwierzęta rozważane w niniejszym wynalazku obejmują każde zwierzę, które można bezpiecznie leczyć związkami według niniejszego wynalazku. Przede wszystkim postać krystaliczna II (a także amorficzna N-benzoilostaurosporyna) wykazuje wysoką aktywność antyproliferacyjną i antyrakową, jako wynik hamowania kinazy białkowej C (PKC), co może być niezwykle przydatne w leczeniu nowotworów. Ponadto, ich wysoka selektywność i zdolność do silnego hamowania PKC może prowadzić do wyższych wyników klinicznych u pacjenta, tj. opóźnienia lub powstrzymania postępu choroby, przy równie tolerowalnych reżimach. Potencjalne zastosowania obejmują różne guzy lite, a dokładniej, na przykład, raka piersi, raka jelita grubego, raka jajnika i białaczkę. Ponadto, różne inne wskazania, w przypadku których rolę odgrywa aktywność PKC, mogą być skutecznie leczone przez omawiane kompozycje,

14 w tym oporność wielolekowa (MDR), jeden z głównych problemów w obecnie stosowanej chemioterapii nowotworów i chorobach zapalnych ogólnie. [007] Wynalazek dotyczy w szczególności postaci krystalicznej II, ujawnionej w niniejszym dokumencie, do leczenia jednej z wyżej wymienionych chorób lub do sporządzania środka farmakologicznego do omawianego leczenia. [008] W ujawnieniu opisano także proces leczenia zwierząt stałocieplnych cierpiących na wymienione choroby, szczególnie choroby nowotworowe, przy czym ilość postaci krystalicznej lub amorficznej II N-benzoilo-staurosporyny, która jest skuteczna wobec danej choroby, a zwłaszcza ilość skuteczną anty-proliferacyjne, a szczególnie przeciwnowotworowo, podaje się zwierzętom stałocieplnym wymagającym takiego leczenia. Ujawnienie obejmuje ponadto stosowanie postaci krystalicznej II lub amorficznej N-benzoilo-staurosporyny do hamowania wyżej wymienionej kinazy PKC, lub jako część wynalazku dot. stosowania postaci II benzoilo-starurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia organizmów ludzi lub zwierząt, szczególnie do leczenia różnych guzów litych, a dokładniej, np. raka piersi, raka okrężnicy, raka jajnika i białaczki. W zależności od gatunku, wieku, stanu zdrowia, sposobu podawania i omawianego obrazu klinicznego, skuteczne dawki, np. dzienne dawki około 1-0 mg, korzystnie 1-00 mg, zwłaszcza -00 mg, podaje się zwierzętom stałocieplnym o masie ciała około 70 kg. [009] Wynalazek dotyczy także preparatów farmaceutycznych, które zawierają skuteczną ilość, szczególnie ilość skuteczną do zapobiegania lub leczenia jednej z wyżej wymienionych chorób, postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny o wzorze (I) wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, które są odpowiednie do stosowania miejscowego, dojelitowego, np. doustnego lub doodbytniczego, albo pozajelitowego i mogą być nieorganiczne lub organiczne i stałe lub ciekłe. Do podawania doustnego stosuje się szczególnie tabletki lub kapsułki żelatynowe zawierające substancję czynną razem z rozcieńczalnikami, np. laktozą, dekstrozą, sacharozą, mannitolem, sorbitolem, celulozą i/lub glicerynę; i/lub środkami smarnymi, np. krzemionką, talkiem, kwas stearynowym lub jego solami, typowo stearynianem magnezu lub wapnia; i/lub PEG. Tabletki mogą również zawierać środki wiążące, np. glinokrzemian magnezu, skrobie, zazwyczaj skrobię kukurydzianą, pszeniczną lub ryżową, żelatynę, metylocelulozę, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon; a jeśli jest to pożądane, środki rozsadzające, np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, zwykle alginian sodu; i/lub musujące mieszaniny lub adsorbenty, barwniki, aromaty i środki słodzące. Farmakologicznie czynne związki według wynalazku mogą być również stosowane w postaci preparatów do podawania pozajelitowego lub roztworów infuzyjnych. Takie

15 roztwory to korzystnie izotoniczne roztwory wodne lub zawiesiny, możliwie przygotowywane przed użyciem, np. w przypadku liofilizowanych preparatów zawierających substancję czynną samą lub razem z nośnikiem, np. mannitolem. Farmaceutyczne substancje mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać zaróbki, np. konserwanty, stabilizatory, środki zwilżające i/lub emulgatory; środki zwiększające rozpuszczalność; sole do regulacji ciśnienia osmotycznego; i/lub bufory. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku, które, jeśli jest to pożądane, mogą zawierać dodatkowo substancje farmakologicznie czynne, takie jak antybiotyki, sporządza się w sposób znany per se, np. za pomocą konwencjonalnego mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji i zawierają około 1-0%, zwłaszcza od około 1% do około % substancji czynnej lub substancji czynnych. [0060] Wynalazek dodatkowo zdefiniowano przez odniesienie do zamieszczonych poniżej przykładów opisujących szczegółowo otrzymywanie związku i kompozycji według wynalazku, a także ich zastosowanie. Zamieszczone poniżej przykłady w zamierzeniu nie ograniczają zakresu wynalazku określonego powyżej w niniejszym dokumencie lub zastrzeżonego poniżej. PRZYKŁADY Przykład 1 Oczyszczanie staurosporyny B1 do staurosporyny B2 przy użyciu kwasu metanosulfonowego i trietyloaminy (przykład odniesienia) [0061] W reaktorze umieszcza się starosporynę B1 i etanol. Zawiesinę ogrzewa się do około 70 C. Do zawiesiny dodaje się kwas metanosulfonowy i uzyskany roztwór poddaje starzeniu. Dodaje się węgiel aktywny oraz Hyflo i mieszaninę poddaje starzeniu. Zawiesinę przesącza się i aparaturę filtracyjną oraz placek filtracyjny przemywa kilka razy etanolem. Klarowny przesączony roztwór przenosi się do innego reaktora i chłodzi do około 60 C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli trietyloaminę rozcieńczoną w etanolu. Następnie zawiesinę chłodzi się do około C i poddaje starzeniu. Staurosporynę B2 wyodrębnia się przesączając. Produkt przemywa się kilka razy etanolem. Przykład 2 Oczyszczanie surowej staurosporyny B1 do staurosporyny B2 przez krystalizację [0062] W reaktorze umieszcza się staurosporynę B1 i alkohol benzylowy. Zawiesinę ogrzewa się do około 8 C i poddaje starzeniu. Do roztworu dodaje się węgiel aktywny oraz Hyflo i mieszaninę ponownie poddaje starzeniu. Zawiesinę przesącza się w temperaturze około 90 C. Aparaturę filtracyjną i placek filtracyjny przemywa się kilka razy alkoholem benzylowym. Klarowny przesączony roztwór przenosi się do innego reaktora i chłodzi do około 70 C. Roztwór zaszczepia się staurosporyną B2 i zawiesza w

16 etanolu. Następnie do zawiesiny dodaje się etanol i zawiesinę poddaje starzeniu, po czym chłodzi do około 0 C. Zawiesinę ponownie poddaje się starzeniu przez co najmniej 2 godziny w temperaturze około 0 C. Staurosporynę B2 wyodrębnia się przesączając. Produkt przemywa się kilka razy etanolem. Przykład 3 Benzylowanie staurosporyny B2 w celu otrzymania zasadniczo amorficznej N-benzoilo-staurosporyny (przykład odniesienia) [0063] W reaktorze umieszcza się staurosporynę B2 z bezwodnikiem benzoesowym etanolem i wodą. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do około 70 C i poddaje starzeniu. Roztwór przesącza się i aparaturę filtracyjną oraz placek filtracyjny przemywa kilka razy etanolem. Przesączony roztwór przenosi się do innego reaktora i chłodzi do około 60 C. Do roztworu dodaje się powoli wodę. Roztwór zaszczepia się amorficzną N-benzoilo-staurosporyną. Zawiesinę poddaje starzeniu, po czym chłodzi do około C, a następnie ponownie poddaje starzeniu. N-benzoilo-staurosporynę wyodrębnia się przesączając. Wilgotny placek N-benzoilo-staurosporyny przemywa się kilka razy bezwodnym etanolem. Wilgotny placek ponownie zawiesza się w aparaturze filtracyjnej w etanolu, poddaje starzeniu w temperaturze około 2 C, a następnie chłodzi się do około 0- C i poddaje starzeniu ponownie. Ten etapowy proces można powtarzać wielokrotnie. N-benzoilo-staurosporynę wyodrębnia się przesączając. Wilgotny placek suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze zewnętrznej około 40 C i pod zmniejszonym ciśnieniem około - mbar przez około 24 godziny, otrzymując produkt: 3-40 g suchego placka: wyd. teor. 27 g. Wydajność: wyd. teor. około 82% w stosunku do B1 0%. [0064] Etanol stosowany w powyższej reakcji można zastąpić THF. Przykład 4 Benzylowanie staurosporyny B2 w celu otrzymania postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny B4 [006] W reaktorze umieszcza się staurosporynę B2 z bezwodnikiem benzoesowym, bezwodnym etanolem i wodą. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do około 70 C i poddaje starzeniu. Pod koniec reakcji, mieszaninę reakcyjną zaszczepia się postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny zawieszoną w bezwodnym etanolu. Po starzeniu, do zawiesiny powoli dodaje się bezwodny etanol i wodę. Zawiesinę poddaje starzeniu ponownie, następnie chłodzi do około 0 C, po czym postać krystaliczną II N-benzoilostaurosporyny wyodrębnia przesączając. Wilgotny placek N-benzoilo-staurosporyny przemywa się kilka razy bezwodnym etanolem, a następnie suszy w suszarce próżniowej w temperaturze zewnętrznej 60 C pod zmniejszonym ciśnieniem około -30 mbar przez

17 około 16 godzin otrzymując produkt: 39,70 g, suchy placek: wyd. teor. 27,2 g. Wydajność: wyd. teor. około 91,% w stosunku do B1 0%. Przykład Otrzymywanie postaci krystalicznej 11 N-benzoilo-staurosporyny przy użyciu alkoholu benzylowego i etanolu [0066] W reaktorze umieszcza się surową N-benzoilo-staurosporynę i alkohol benzylowy. Mieszaninę ogrzewa się do 8 C i roztwór następnie poddaje starzeniu. Roztwór chłodzi się do około 70 C, a następnie zaszczepia oczyszczoną postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny B6 zawieszoną w etanolu. Następnie dodaje się etanol i zawiesinę poddaje starzeniu, po czym chłodzi do około 0 C, a następnie postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny wyodrębnia przesączając. Wilgotny placek przemywa się kilka razy etanolem i suszy. Przykład 6 Otrzymywanie postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny przy użyciu kwasu octowego i etanolu [0067] W reaktorze umieszcza się surową N-benzoilo-staurosporynę i kwas octowy. Mieszaninę ogrzewa się do około 70 C i roztwór następnie poddaje starzeniu. Następnie roztwór zaszczepia się oczyszczoną postacią krystaliczną II N-benzoilostaurosporyny B6 zawieszoną w etanolu. Następnie do zawiesiny dodaje się etanol i zawiesinę poddaje starzeniu, następnie chłodzi do około C, po czym postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny wyodrębnia się przesączając. Wilgotny placek przemywa się kilka razy etanolem i suszy. Przykład 7 Otrzymywanie kryształu postaci krystalicznej II N-benzoilostaurosporyny przy użyciu PEG [0068] W reaktorze umieszcza się surową N-benzoilo-staurosporynę i PEG. Mieszaninę ogrzewa się do około 90 C i roztwór następnie poddaje starzeniu. Roztwór chłodzi się do około 70 C i zaszczepia oczyszczoną postacią krystaliczną II N-benzoilostaurosporyny B6 zawieszoną w etanolu. Następnie dodaje się powoli mieszaninę etanol/woda w stosunku 1:1, a następnie zawiesinę poddaje starzeniu i dalej chłodzi do C. Postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny wyodrębnia się przesączając. Wilgotny placek przemywa się kilka razy etanolem i suszy. Przykład 8 Otrzymywanie postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny przy użyciu DMSO [0069] W reaktorze umieszcza się N-benzoilo-staurosporynę i DMSO. Mieszaninę ogrzewa się do około 70 C i roztwór następnie poddaje starzeniu i dalej zaszczepia oczyszczoną postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny B6 zawieszoną w etanolu. Następnie do zawiesiny dodaje się etanol i zawiesinę poddaje starzeniu w 70 C,

18 a następnie chłodzi do około C. Zawiesinę poddaje się ponownie starzeniu, po czym postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny wyodrębnia przesączając. Produkt przemywa się kilka razy etanolem i suszy. Przykład 9 Otrzymywanie postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny przy użyciu DMF [0070] W reaktorze umieszcza się N-benzoilo-staurosporynę i DMF. Mieszaninę ogrzewa się do około 70 C, a następnie poddaje starzeniu i dalej zaszczepia oczyszczoną postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny B8 w etanolu. Następnie do zawiesiny dodaje się etanol i zawiesinę poddaje starzeniu w około 70 C, następnie chłodzi do około C. Zawiesinę ponownie poddaje się starzeniu, po czym postać krystaliczną II N- benzoilo-staurosporyny wyodrębnia przesączając. Produkt przemywa się kilka razy etanolem i suszy. Przykład odniesienia Otrzymywanie postaci krystalicznej II N-benzoilostaurosporyny przy użyciu THF [0071] W reaktorze umieszcza się amorficzną N-benzoilo-staurosporynę i THF. Mieszaninę ogrzewa się do około 6 C, a następnie poddaje starzeniu i dalej zaszczepia postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny B6 w THF. Zawiesinę poddaje starzeniu, po czym chłodzi do około C i ponownie poddaje starzeniu, po czym postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny wyodrębnia przesączając. Produkt przemywa się kilka razy THF i suszy. Przykład odniesienia 11 Otrzymywanie postaci krystalicznej II N-benzoilostaurosporyny przy użyciu etanolu [0072] W reaktorze umieszcza się amorficzną N-benzoilo-staurosporynę i etanol. Mieszaninę ogrzewa się do około 70 C, a następnie poddaje starzeniu i dalej zaszczepia postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny B6 w etanolu. Zawiesinę poddaje starzeniu, chłodzi do około C i ponownie poddaje starzeniu, po czym postać krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny wyodrębnia przesączając. Produkt przemywa kilka razy etanolem i suszy. Przykład odniesienia 12 Eksperyment z suszeniem rozpyłowym w celu otrzymania amorficznej PKC412 [0073] Roztwór zasilający otrzymuje się rozpuszczając g PKC412 (postać krystaliczna II) w około 160 g dichlorometanu. Roztwór zasilający jest gotowy do rozpylenia do postaci kropli, z których rozpuszczalnik organiczny jest odparowywany w komorze suszenia przez podgrzewany azot, co powoduje tworzenie amorficznej PKC412. Temperatura wlotu jest ustawiona na 60 C, natomiast temperatura wyjściowa jest

19 ustawiona na 40 C. Zawartość rozpuszczalnika pozostałego po suszeniu rozpyłowym wynosi w przybliżeniu 1% wag./wag. PKC412 dodatkowo suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania materiału wolnego od rozpuszczalnika. Przykład odniesienia 13 Eksperyment z suszeniem rozpyłowym w celu otrzymania amorficznej PKC412 [0074] Roztwór zasilający otrzymuje się rozpuszczając 7 g PKC412 (postać krystaliczna II) w około 400 g THF. Roztwór zasilający jest gotowy do rozpylenia do postaci kropli, z których rozpuszczalnik organiczny jest odparowywany w komorze suszenia przez podgrzewany azot, co powoduje tworzenie amorficznej PKC412. Temperatura wlotu jest ustawiona na 1-1 C, natomiast temperatura wyjściowa jest ustawiona na C. Zawartość rozpuszczalnika pozostałego po suszeniu rozpyłowym wynosi w przybliżeniu 3% wag./wag. PKC412 dodatkowo suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania materiału wolnego od rozpuszczalnika. Przykład odniesienia 14 Eksperyment z suszeniem rozpyłowym w celu otrzymania amorficznej PKC412 [007] Roztwór zasilający otrzymuje się rozpuszczając 7 g PKC412 (postać krystaliczna II) w około 30 g mieszaniny etanol/kwas octowy w stosunku wagowym 70:30. Roztwór zasilający jest gotowy do rozpylenia do postaci kropli, z których rozpuszczalnik organiczny jest odparowywany w komorze suszenia przez podgrzewany azot, co powoduje tworzenie amorficznej PKC412. Temperatura wlotu jest ustawiona na 21 C, natomiast temperatura wyjściowa jest ustawiona na 1 C. Zawartość rozpuszczalnika pozostałego po suszeniu rozpyłowym wynosi poniżej 0,%. Dalsze konwencjonalne suszenie nie jest konieczne. Przykład 1 Tabletki z postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny [0076] Zazwyczaj otrzymuje się tabletki zawierające 0 mg substancji czynnej o nazwie zamieszczonej w tytule o następującym składzie: Skład Ilość (mg) Składnik czynny 0 Laktoza krystaliczna 240 Avicel 80 PVPPXL Aerosil 2 Stearynian magnezu W sumie 447

20 [0077] Otrzymywanie: substancję czynną miesza się z materiałami nośnika i prasuje w tabletkarce (Korsch EKO, średnica stempla mm). [0078] Avicel jest celulozą mikrokrystaliczną (FMC, Filadelfia, Stany Zjednoczone). [0079] PVPPXL jest usieciowanym poliwinylopolipirolidonem (BASF, Niemcy). [0080] Aerosil jest dwutlenkiem krzemu (Degussa, Niemcy). Przykład 16 Kapsułki z postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny [0081] Zazwyczaj otrzymuje się kapsułki zawierające 0 mg związku wymienionego w tytule jako substancji czynnej o następującym składzie: Skład Ilość (mg) Składnik czynny 0 Avicel 0 PVPPXL 1 Aerosil 2 Stearynian magnezu 1, W sumie 318, [0082] Kapsułki otrzymuje się mieszając składniki i napełniając mieszanką twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar 1. [0083] Zasadniczo, dla odniesienia, postać krystaliczną II N-benzoilostaurosporyny można otrzymać [0084] a) w procesie wytwarzania postaci krystalicznej II N-benzoilostaurosporyny obejmującym: (a) dostarczanie roztworu N-benzoilo-staurosporyny w rozpuszczalniku, (b) kontaktowanie roztworu z drugim rozpuszczalnikiem z utworzeniem osadu oraz (c) wyodrębnianie osadu lub [008] w procesie według poprzedniego akapitu a), przy czym rozpuszczalnik wybiera się z alkoholu benzylowego, DMF, DMSO, kwasu octowego lub PEG; lub [0086] w procesie według poprzedniego akapitu a), przy czym drugi rozpuszczalnik wybiera się z etanolu, THF lub roztworu etanolu w wodzie lub [0087] w procesie według poprzedniego akapitu a), dodatkowo obejmującym suszenie wyodrębnionego osadu. Novartis AG, Szwajcaria Pełnomocnik:

21 Z-9773/12 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Związek będący postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny, mający rentgenowski dyfraktogram proszkowy, wyrażony w kątach 2θ, zawierający pięć lub większą liczbę pików, wybranych z grupy składającej się z około 3,4, 6,0, 7,8, 8,7, 9,2, 9,7,,1,,4, 11,2, 12,6, 14,1, 1,7, 16,8, 18,2, 18,9, 19,3, 19,6,,2 i 24, ± 0,2 stopni. 2. Związek według zastrzeżenia 1, mający takie samo rentgenowskie widmo dyfrakcyjne, jak to przedstawione na Figurze Związek według zastrzeżenia 1, który pozostaje suchy przy 9% wilgotności względnej i w 2 C. 4. Związek według zastrzeżenia 1, mający widmo absorpcyjne w podczerwieni z pasmami absorpcji przy około 789, 773, 743, 704, 66, 26, 148, 1398, 1383, 1602, 177, 1497, 1627, 1680, 2934 i 30 cm - 1 ± 2 cm -1.. Kompozycja zawierająca N-benzoilo-staurosporynę jako ciało stałe, gdzie co najmniej 80% wag. wymienionej stałej N-benzoilo-staurosporyny to postać krystaliczna II określona w zastrzeżeniu Kompozycja według zastrzeżenia, gdzie co najmniej 90% wag. wymienionej stałej N-benzoilo-staurosporyny to postać krystaliczna II. 7. Kompozycja według zastrzeżenia, gdzie co najmniej 9% wag. wymienionej stałej N-benzoilo-staurosporyny to postać krystaliczna II. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca: (a) związek określony w zastrzeżeniu 1 oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 8, dodatkowo zawierająca jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 8, która jest postacią dawkowania odpowiednią do podawania doustnego. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia, gdzie wspomnianą postać dawkowania wybiera się z tabletki, kapsułki lub roztworu. 12. N-benzoilo-staurosporyna według dowolnego z zastrzeżeń od 1 do 8, do zastosowania w leczeniu choroby nowotworowej.

22 Sposób otrzymywania postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny określonej w zastrzeżeniu 1, obejmujący: (a) dostarczanie roztworu N-benzoilo-staurosporyny w rozpuszczalniku, (b) kontaktowanie roztworu z drugim rozpuszczalnikiem, w celu otrzymania osadu oraz (c) wyodrębnianie osadu, gdzie rozpuszczalnik wybiera się z alkoholu benzylowego, DMF, DMSO, kwasu octowego lub PEG; i gdzie drugi rozpuszczalnik wybiera się z etanolu, THF lub roztworu etanolu w wodzie. 14. Sposób według zastrzeżenia 13, dodatkowo obejmujący suszenie wyodrębnionego osadu. 1. Związek będący postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny otrzymaną sposobem określonym w zastrzeżeniu Sposób otrzymywania postaci krystalicznej II N-benzoilo-staurosporyny określonej w zastrzeżeniu 1, obejmujący: (a) poddawanie reakcji staurosporyny z bezwodnikiem benzoesowym z otrzymaniem roztworu; (b) zaszczepianie roztworu postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny; (c) dodawanie drugiego rozpuszczalnika oraz (d) wyodrębnianie produktu; gdzie drugi rozpuszczalnik wybiera się z etanolu lub roztworu etanolu w wodzie. 17. Związek będący postacią krystaliczną II N-benzoilo-staurosporyny otrzymaną sposobem określonym w zastrzeżeniu 16. Novartis AG, Szwajcaria Pełnomocnik:

23 22 Z-9773/12 EP B1

24 23 Z-9773/12 EP B1

25 24 Z-9773/12 EP B1

26 2 Z-9773/12 EP B1