(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/03 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 401/14 (06.01) C07D 403/12 (06.01) C07D 40/14 (06.01) A61K 31/17 (06.01) A61P 3/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne chinazoliny modulujące kinazę JAK i ich zastosowanie w metodach () Pierwszeństwo: US P US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 12/01 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/06 (73) Uprawniony z patentu: Ambit Biosciences Corporation, San Diego, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 SUNNY ABRAHAM, San Diego, US QI CHAO, San Diego, US MICHAEL J. HADD, San Diego, US MARK W. HOLLADAY, San Diego, US GANG LIU, San Diego, US EDUARDO SETTI, San Mateo, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Marek Łazewski LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Okopowa 8/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z EP B1 Pochodne chinazoliny modulujące kinazę JAK i ich zastosowanie w metodach Opis [0001] Przedmiotem wynalazku są związki będące modulatorami kinaz JAK, kompozycje zawierające te związki i ich zastosowanie w metodach. Związki te są użyteczne w leczeniu, zapobieganiu lub łagodzeniu chorób lub zaburzeń związanych z kinazami JAK, włączając kinazy JAK2, JAK3 i TYK2, lub jednego bądź większej ilości objawów związanych z wymienionymi chorobami lub zaburzeniami. Ponadto przedmiotem wynalazku są związki przeznaczone do leczenia raka, w tym raków krwiopochodnych i guzów litych. [0002] Kinazy JAK stanowią rodzinę cytoplazmatycznej kinazy białkowej obejmującą JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. Czynniki wzrostu lub receptory cytokiny, które angażują kinazy JAK, obejmują receptory interferonu, receptory interleukiny (receptory dla cytokin IL-2 do IL-7, IL-9 do IL-13, IL-1, IL-23), receptory różnych hormonów (receptor erytropoetyny (Epo), receptor trombopoetyny (Tpo), receptor leptyny, receptor insuliny, receptor prolaktyny (PRL), receptor czynnika tworzącego kolonie wzrostu granulocytów (G-CSF) i receptor hormonu wzrostu, receptor kinaz tyrozynowych (takich jak EGFR i PDGFR) i receptory dla innych czynników wzrostu, takich jak czynnik hamujący białaczkę (LIF), onkostatyna M (OSM), IFN α, β, γ, czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), rzęskowy czynnik neurotropowy (CNTF), kardiotropina-1 (CT-1) (patrz: Rane S.G. i Reddy E.P., Oncogene 00 19, ). [0003] Fosforylowane receptory stanowią miejsca dokowania dla innych cząsteczek sygnałowych zawierających domenę SH2 oddziałującą z kinazami JAK, takich jak rodzina czynników transkrypcji STAT, rodzina kinaz Src, kinazy MAP, kinaza PI3 i fosfatazy kinazy białkowej (Rane S.G. i Reddy E.P., Oncogene 00 19, ). Rodzina utajonych czynników transkrypcji cytoplazmatycznej, STAT, jest najlepiej scharakteryzowanym innym substratem dla JAK. Białka STAT wiążą się do receptorów fosforylowanej cytokiny poprzez domeny SH2, ulegając fosforylacji przez JAK, co prowadzi do ich dimeryzacji i uwalniania oraz ewentualnej translokacji do jądra, gdzie aktywują transkrypcję genu. Do zidentyfikowanych dotychczas członków rodziny STAT

3 2 1 2 należą STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT (w tym STATa i STATb) oraz STAT6. [0004] Ponieważ kinazy JAK mogą odgrywać ważną rolę sygnalizacyjną za pośrednictwem tych receptorów, wszystkie zaburzenia metabolizmu tłuszczu, zaburzenia wzrostu i zaburzenia układu odpornościowego stanowią potencjalne cele terapeutyczne. [000] Kinazy JAK i mutacje JAK2 są zaangażowane w zaburzenia mieloproliferacyjne, nowotwory, w tym nowotwory krwiopochodne i guzy lite. Przykładowe zaburzenia stanowią przewlekła białaczka szpikowa (CML), czerwienica prawdziwa (PV), nadpłytkowość samoistna (ET), pierwotna mielofibroza (PMF), przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL), przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) i mastozytoza układowa (SM). Panuje opinia, że zaburzenia mieloproliferacyjne powstają w wyniku mutacji neomorficznych samej JAK lub wskutek aktywacji przez onkoproteinę BCR-ABL, która w sposób wybiórczy aktywuje szlak JAK2. Kilka doniesień literaturowych opisuje rolę mutacji JAK2 w różnych zaburzeniach. Patrz, Samanta i wsp. Cancer Res 06, 66(13), , Sawyers i wsp. Cell, 1992, 70, 901-9, Tefferi N. Eng. J. Med. (07) 36(): ) Baxter i wsp. Lancet (0) 36:4-6, Levine i wsp. Blood (06, Jones i wsp. Blood (0) 6: ) 7: , Campbell i wsp. Blood (06) 7(): 98-20, Scott i wsp. N Eng J Med 07 36(): , Mercher i wsp. Blood (06) 8(8): , Lacronique i wsp. Science (1997) 278: , Lacronique i wsp. Blood (00) 9:23-240, Griesinger F. i wsp. Genes Chromosomes Cancer (0) 44: , Bousquet i wsp. Oncogene (0) 24: , Schwaller i wsp. Mol. Cell. 00 6, , Zhao i wsp. EMBO 02 21(9), [0006] Przegląd literatury dowodzi, że kinaza JAK może stanowić również cel w raku prostaty, w tym raku prostaty androgenoopornym. Patrz, Barton i wsp., Barton i wsp. Mol. Canc. Ther. 04 3(1), 11-, Blume-Jensen i wsp. Nature (01) 411(683):3-36 i Bromberg J Clin Invest. (02) 9(9): , Rane Oncogene (00) 19(49): Kinaza JAK, jako wiodący mediator ścieżki sygnałowej cytokin, jest uważana za cel terapeutyczny w przypadku zapaleń i odrzucenia przeszczepów. Patrz, Borie i wsp., Transplantation (0) 79(7): i Millici i wsp., Arthritis Research (08) (R14):1-9. [0007] Ze względu na dużą liczbę chorób przypisywanych deregulacji sygnalizacji JAK, opracowywanych jest obecnie wiele małocząsteczkowych inhibitorów JAK. Przykłady związków znajdujących się w badaniach przedklinicznych obejmują TG19

4 3 (TargeGen), TG1348 (TargeGen). Patrz, Pardanani i wsp. Leukemia 07, 21: ; i Pardanai, A. Leukemia 08 22:23-. [0008] Wciąż zatem istnieje potrzeba opracowania nowej klasy związków użytecznych jako inhibitory enzymów na ścieżce sygnałowej kinaz JAK. [0009] Niniejszy wynalazek dostarcza związki opisane wzorem (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty lub hydraty, gdzie R 1 i R 2 są wybrane spośród (i), (ii), (iii), (iv) i (v) następująco: (i) R 1 i R 2 razem tworzą =O, =S, =NR 9 lub =CR R 11 ; (ii) R 1 i R 2 obydwa oznaczaja -OR 8, lub R 1 i R 2, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą dioksocykloalkil; (iii) R 1 oznacza atom wodoru lub fluorowiec; a R 2 oznacza fluorowiec; 1 (iv) R 1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl, gdzie alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością, w jednym wykonaniu jednym do czterech, w jednym wykonaniu jednym do trzech, w jednym wykonaniu jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, cyjano, alkilu, -R x OR w, -R x S(O) q R v, - R x NR y R z i -C(O)OR w ; a R 2 oznacza fluorowiec lub -OR 8 ; i 2 (v) R 1 oznacza fluorowiec, -OR 12, -NR 13 R 14, lub -S(O) q R 1 ; a R 2 oznacza atom wodoru, deuteru, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl, gdzie alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością, w jednym wykonaniu jednym do czterech, w jednym wykonaniu jednym do trzech, w jednym wykonaniu jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, cyjano, alkilu, -R x OR w, -R x S(O) q R v i -R x NR y R z ;

5 4 R 3 oznacza atom wodoru, fluorowiec, alkil, cyjano, fluorowcoalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, hydroksyl lub alkoksy; R 4 i R niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil; każdy R 6 jest niezależnie wybrany spośród fluorowca, alkilu, alkenylu, alkinylu, fluorowcoalkilu, cykloalkilu, -R x OR 18, -R x NR 19 R, i -R x S(O) q R v ; każdy R 7 niezależnie oznacza fluorowiec, alkil, fluorowcoalkil lub -R x OR w ; R 8 oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl; R 9 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, hydroksyl, alkoksy lub amino; R oznacza atom wodoru lub alkil; 1 R 11 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil lub -C(O)OR 8 ; R 12 jest wybrany spośród atom wodoru, alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heterocyklilu, heterocykloilalkilu, arylu, aralkilu, heteroarylu, heteroaralkilu, -C(O)R v, -C(O)OR w i -C(O)NR y R z, gdzie każdy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl i heteroaralkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością, w jednym wykonaniu jednym do czterech, w jednym wykonaniu jednym do trzech, w jednym wykonaniu jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami niezależnie wybranymi spośród fluorowca, okso, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio; R 13 i R 14 są wybrane następująco: 2 (i) R 13 oznacza atom wodoru lub alkil; a R 14 jest wybrany spośród atomu wodoru, alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heterocyklilu, heterocykliloalkilu, arylu, aralkilu, heteroarylu, heteroaralkilu, alkoksy, -C(O)R v, -C(O)OR w, -C(O)NR y R z i -S(O) q R v, gdzie każdy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl lub heteroaralkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością, w jednym wykonaniu jednym do czterech, w jednym wykonaniu jednym do trzech, w jednym

6 wykonaniu jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami niezależnie wybranymi spośród fluorowca, okso, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio; lub (ii) R 13 i R 14, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil lub heteroaryl, gdzie heterocyklil lub heteroaryl są podstawione jednym lub większą ilością, w jednym wykonaniu jednym do czterech, w jednym wykonaniu jednym do trzech, w jednym wykonaniu jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami niezależnie wybranymi spośród fluorowca, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio, przy czym heterocyklil oznacza ewentualnie podstawioną grupę okso; 1 R 1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl, heteroaralkil, -C(O)NR y R z lub -NR y R z, gdzie każdy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl lub heteroaralkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością, w jednym wykonaniu jednym do czterech, w jednym wykonaniu jednym do trzech, w jednym wykonaniu jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami niezależenie wybranymi spośród fluorowca, okso, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio; R 18 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, hydroksy-c 2-6 alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil; gdzie R 18 jest ewentualnie podstawiony 1 do 3 grup Q 1, każda grupa Q 1 jest niezależnie wybrana spośród alkilu, hydroksylu, fluorowca, fluorowcoalkilu, alkoksy, aryloksy, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksysulfonylu, karboksylu, cykloalkilu, heterocyklilu, arylu, heteroarylu, fluorowcoarylu i amino; R 19 i R są wybrane następująco: (i) R 19 i R oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub alkil; lub 2 (ii) R 19 i R, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil lub heteroaryl, który jest ewentualnie podstawiony 1 do 2 grup, z których każda niezależnie jest wybrana spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksylu i alkoksy; każdy R x oznacza niezależnie alkilen lub wiązanie bezpośrednie;

7 6 R v oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl lub alkinyl; R w oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl lub fluorowcoalkil; R y i R z są wybrane następująco: (i) R y i R z oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub fluorowcoalkil; (ii) R y i R z, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil lub heteroaryl, który jest ewentualnie podstawiony 1 do 2 grup, z których każda niezależnie jest wybrana spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksylu i alkoksy; n oznacza 0-4; p oznacza 0-; i każdy q oznacza niezależnie 0, 1 lub [00] W określonych wykonaniach, związki wykazują aktywność jako modulatory kinazy JAK, w tym kinazy JAK2. Związki są użyteczne w terapiach leczniczych, kompozycjach farmaceutycznych i metodach modulowania aktywności kinazy JAK, włączając postacie typu dzikiego i/lub zmutowane kinazy JAK. W określonych wykonaniach, związki opisane w niniejszym dokumencie wykazują aktywność jako modulatory kinazy JAK2. W określonych wykonaniach, związki są inhibitorami kinazy JAK, włączając kinazę JAK2. W określonych wykonaniach, związki są inhibitorami kinazy JAK, włączając kinazę JAK2 i TYK2. [0011] W jednym wykonaniu, związki do stosowania w kompozycjach i metodach, jakie zapewnia niniejszy wynalazek, stanowią związki opisane wzorem (I). [0012] W jednym wykonaniu, związek, jaki zapewnia niniejszy wynalazek, oznacza związek o wzorze (I). W jednym wykonaniu, związek, jaki zapewnia niniejszy wynalazek, stanowi farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze (I). W jednym wykonaniu, związek, jaki zapewnia niniejszy wynalazek, stanowi solwat związku o wzorze (I). W jednym wykonaniu, związek, jaki zapewnia niniejszy wynalazek, stanowi hydrat związku o wzorze (I).

8 7 1 2 [0013] Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne sporządzane w celu podawania odpowiednią drogą i środki zawierające skuteczne stężenia jednego lub większej ilości związków, jakie zapewnia niniejszy wynalazek, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów, i ewentualnie zawierające przynajmniej jeden farmaceutyczny nośnik. [0014] Takie kompozycje farmaceutyczne dostarczają ilości skuteczne do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia chorób lub zaburzeń, obejmujących, bez ograniczeń, zaburzenia mieloproliferacyjne, takie jak czerwienica prawdziwa (PCV), nadpłytkowość samoistna (ET), pierwotna mielofibroza (PMF), przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL), przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML), mastozytoza układowa (SM) i samoistna mielofibroza (IMF); białaczki, takie jak przewlekła białaczka szpikowa (CML), postacie CML oporne na imatinib, ostra białaczka szpikowa (AML) i podtyp AML, ostra białaczka megakariocytowa (AMKL); choroby limfoproliferacyjne takie jak szpiczak; rak, taki jak rak głowy i szyi, rak prostaty, rak piersi, rak jajników, czerniak, rak płuc, guzy mózgu, rak trzustki i rak nerek; oraz choroby lub zaburzenia zapalne związane z zaburzeniami układu odpornościowego, niedobór odporności, immunomodulacja, choroby autoimmunologiczne, odrzucenie przeszczepu tkanki, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, gojenie ran, choroba nerek, stwardnienie rozsiane, zapalenie tarczycy, cukrzyca typu 1, sarkoidoza, łuszczyca, alergiczny nieżyt nosa, choroba zapalna jelit, włączając chorobę Crohn'a i wrzodziejące zapalenie dwunastnicy (UC), ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty (SLE), zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, osteoporoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) i zespół suchego oka (lub zapalenie rogówki (KCS)). W jednym wykonaniu, wymienione choroby lub zaburzenia są modulowane lub w których pośredniczy lub na które w inny sposób wpływa aktywność kinazy JAK, włączając JAK2, JAK3 lub TYK2. [001] Przedmiotem wynalazku są także terapie skojarzone wykorzystujące jeden lub większą ilość związków lub kompozycji, jakie zapewnia niniejszy wynalazek, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów, w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznie aktywnymi do leczenia opisanych w niniejszym dokumencie chorób i zaburzeń. [0016] W jednym wykonaniu, takie dodatkowe środki farmaceutyczne obejmują jeden lub większą ilość środków chemioterapeutycznych, środków przeciwproliferacyjnych, środków przeciwzapalnych, środków immunomodulujących lub immunosupresyjnych.

9 8 1 2 [0017] Związki lub kompozycje, jakie zapewnia niniejszy wynalazek, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i hydraty, mogą być podawane jednocześnie, przed, lub po podaniu jednego lub większej ilości powyższych środków. Wynalazek dostarcza również kompozycji farmaceutycznych zawierających związek, jaki zapewnia niniejszy wynalazek, i jeden lub większą ilość wyżej wymienionych środków. [0018] W pewnych wykonaniach, przedmiotem wynalazku są związki do stosowania w metodach leczenia, zapobiegania lub łagodzenia choroby lub zaburzenia modulowanego lub w których pośredniczy lub na które w inny sposób wpływa aktywność kinazy JAK, włączając kinazę JAK2, w tym postacie typu dzikiego i/lub zmutowane kinazy JAK, albo jednego lub większej ilości ich objawów lub przyczyn. W innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku są związki do stosowania w metodach leczenia, zapobiegania lub łagodzenia choroby lub zaburzenia poprzez modulowanie kinazy JAK2 w sposób selektywny w stosunku do kinazy JAK3. W jeszcze innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku są związki do stosowania w metodach leczenia, zapobiegania lub łagodzenia choroby lub zaburzenia poprzez modulowanie kinazy JAK3 w sposób selektywny w stosunku do kinazy JAK2. W innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku są związki do stosowania w metodach leczenia, zapobiegania lub łagodzenia choroby lub zaburzenia poprzez modulowanie obydwu kinaz JAK2 i JAK3. W innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku są związki do stosowania w metodach leczenia raka, włączając nowotwory krwiopochodne i guzy lite. [0019] W praktycznej realizacji metod, skuteczne ilości związków lub kompozycji zawierających terapeutycznie skuteczne stężenia związków, które sporządza się w postaci odpowiedniej do dostarczania ustrojowego, w tym pozajelitowego, doustnego lub dożylnego, bądź do stosowania miejscowego, są podawane osobnikowi wykazującemu objawy choroby lub zaburzenia poddawanego leczeniu. Ilości są skuteczne dla złagodzenia lub wyeliminowania jednego lub większej ilości objawów choroby lub zaburzenia. [00] Te i inne aspekty opisanej w niniejszym dokumencie istoty wynalazku staną się widoczne na podstawie następującego szczegółowego opisu. [0021] Fig. 1 przedstawia dane uzyskane na podstawie badania in vivo, pokazujące efekt dawka - odpowiedź dla związku o wzorze I w modelu kolagenowego zapalenia stawów (CIA) typu II u szczura. [0022] Fig. 2 przedstawia wpływ podawania różnych dawek związku o wzorze I i kontroli na masę ciała w modelu kolagenowego zapalenia stawów (CIA) typu II u szczura.

10 9 1 2 [0023] Fig. 3 przedstawia estymatę przeżywalności Kaplana-Meiera dla Związku Referencyjnego Ambit, TGEN1348 i kontroli w badaniu na mysim modelu TELJAK. [0024] Fig. 4 przedstawia estymatę przeżywalności Kaplana-Meiera dla związku Referencyjnego Ambit, związku o wzorze I i kontroli w badaniu na mysim modelu TELJAK. [002] Fig. przedstawia estymatę przeżywalności Kaplana-Meiera dla związku Referencyjnego Ambit, związku o wzorze I i kontroli w badaniu na mysim modelu nowotworu hematologicznego HELV617F. [0026] Fig. 6 przedstawia estymatę przeżywalności Kaplana-Meiera dla związku Referencyjnego Ambit, TGEN1348 i kontroli w badaniu na mysim modelu nowotworu hematologicznego HELV617F.. [0027] Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (I) wykazujące aktywność jako modulatory kinazy JAK, włączając kinazę JAK2. Ponadto, wynalazek stanowią związki do stosowania w metodach leczenia, zapobiegania lub łagodzenia chorób, które są modulowane przez kinazy JAK, włączajac kinazę JAK2, oraz kompozycje farmaceutyczne i postaci dawkowania użyteczne w tych metodach. Metody i kompozycje są opisane bardziej szczegółowo w dalszych sekcjach opisu. [0028] W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku są specyficzne wobec JAK2, to znaczy ulegają wiązaniu lub oddziałują z JAK2 przy zasadniczo niższych stężeniach niż w przypadku wiązania lub oddziaływania z innymi receptorami JAK, włączając receptor JAK3, przy tym samym stężeniu. W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku wiążą się do receptora JAK3 ze stałą wiązania co najmniej około 3-krotnie większą, około -krotnie większą, około-krotnie większą, około -krotnie większą, około 2-krotnie, około 0-krotnie większą, około 7-krotnie większą, około 0- krotnie większą, około 0-krotnie większą, około 22-krotnie większą, około -krotnie większą lub około 0-krotnie większą od stałej wiązania do receptora JAK2. [0029] W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku są specyficzne wobec JAK3, to znaczy ulegają wiązaniu lub oddziałują z JAK3 przy zasadniczo niższych stężeniach niż w przypadku wiązania lub oddziaływania z innymi receptorami JAK, włączając receptor JAK2, przy tym samym stężeniu. W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku wiążą się do receptora JAK2 ze stałą wiązania co najmniej około 3-krotnie większą, około -krotnie większą, około-krotnie większą, około -krotnie większą, około 2-krotnie, około 0-krotnie większą, około 7-krotnie większą, około

11 0-krotnie większą, około 0-krotnie większą, około 22-krotnie większą, około - krotnie większą lub około 0-krotnie większą niż stała wiązania do receptora JAK3. [00] W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku ulegają wiązaniu lub oddziałują z TYK2. W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku charakteryzuję się Kd wobec TYK2 poniżej nm, poniżej 40 nm, poniżej 0 nm, poniżej 7 nm, poniżej 80 nm, poniżej 90 nm lub poniżej 0 nm. W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku charakteryzują się Kd wobec kinazy Aurora B powyżej około nm, nm, 2 nm, 40 nm, 0 nm lub 70 nm. Metodyka wyznaczania wartości Kd związków wobec kinaz takich jak kinazy TYK2 i Aurora B są znane osobom biegłym w dziedzinie. Przykładowe metody są opisane w tymczasowym zgłoszeniu St. Zjednoczonych nr 61/294,413 oraz w publikacji Fabian i wsp., Nature Biotechnology 0, 23, A. Definicje 1 2 [0031] O ile nie wskazano inaczej, wszystkie stosowane w niniejszym dokumencie określenia techniczne i naukowe mają takie samo znaczenie jak powszechnie rozumiane przez osoby biegłe w tej dziedzinie. W przypadku, gdy istnieje wiele definicji stosowanego określenia, decydująca jest ta stosowana w tej sekcji, jeśli nie wskazano inaczej. [0032] "Alkil" odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego, składającego się wyłącznie z atomów węgla i wodoru, nie zawierającego miejsc nienasycenia, zawierającego od jednego do dziesięciu, jednego do ośmiu, jednego do sześciu lub jednego do czterech atomów węgla i który jest przyłączony do reszty cząsteczki za pośrednictwem wiązania pojedynczego, np. metyl, etyl, n-propyl, 1- metyloetyl (izopropyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetyloetyl (t-butyl) i podobne. [0033] "Alkenyl" odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego, składającego się wyłącznie z atomów węgla i wodoru, zawierającego przynajmniej jedno wiązanie podwójne, zawierającego od 2 do, od 2 do 8 lub od 2 do 6 atomów węgla i który jest przyłączony do reszty cząsteczki za pośrednictwem wiązania pojedynczego lub podwójnego, np. etenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1,4-dienyl i podobne. [0034] "Alkinyl" odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego, składającego się wyłącznie z atomów węgla i wodoru, zawierającego przynajmniej jedno wiązanie potrójne, zawierającego od dwu do dziesięciu atomów węgla i który jest przyłączony do reszty cząsteczki za pośrednictwem wiązania pojedynczego lub potrójnego, np. etynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl, pent-1-ynyl, pent-3-ynyl i podobne.

12 [003] "Alkilen" i "łańcuch alkilenowy" odnosi się do prostego lub rozgałęzionego dwuwartościowego łańcucha węglowodorowego, składającego się wyłącznie z atomów węgla i wodoru, nie zawierającego miejsc nienasycenia i zawierającego od jednego do ośmiu atomów węgla, np. metylen, etylen, propylen, n-butylen i podobne. Łańcuch alkilenowy może być przyłączony do reszty cząsteczki poprzez dowolne dwa atomy węgla w obrębie łańcucha. [0036] "Alkoksy" odnosi się do grupy o wzorze OR, gdzie R oznacza alkil lub fluorowcoalkil, przy czym alkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników, w jednym wykonaniu jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi spośród grup: nitrowej, fluorowcowej, hydroksylowej, alkoksylowej, okso, tiokso, aminowej, karbonylowej, karboksylowej, azydkowej, cyjanowej, cykloalkilowej, heteroarylowej i heterocyklilowej. [0037] "Alkoksyalkil" odnosi się do grupy o wzorze -R h OR, gdzie R h oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilenowy, a OR oznacza grupę alkoksy określoną powyżej. [0038] "Alkilotio" odnosi się do grupy o wzorze SR, gdzie R oznacza alkil lub fluorowcoalkil. [0039] "Aryloksy" odnosi się do grupy -OR, w której R oznacza aryl, w tym niższy aryl, taki jak fenyl. [0040] "Amina" lub "amino" odnosi się do grupy o wzorze -NR'R", gdzie każdy R' i R" niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkil lub alkoksyalkil, lub gdzie R' i R", razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil, ewentualnie podstawiony grupą fluorowco, okso, hydroksylową lub alkoksylową. [0041] "Aminoalkil" odnosi się do grupy o wzorze -R h NR'R", gdzie R h oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilenowy, przy czym NR'R" oznacza grupę aminową określoną powyżej. [0042] "Aminokarbonyl" odnosi się do grupy o wzorze -C(O)NR'R", gdzie -NR'R" oznacza grupę aminową określoną powyżej. [0043] "Aryl" odnosi się do grupy karbocyklicznego układu pierścieniowego, obejmującej układy pierścieni C 6 -C 18 monocykliczne, bicykliczne, tricykliczne, tetracykliczne, gdzie co najmniej jeden z pierścieni ma charakter aromatyczny. Aryl może mieć charakter całkowicie aromatyczny, czego przykłady stanowią fenyl, naftyl, antracenyl, acenaftylenyl, azulenyl, fluorenyl, indenyl i pirenyl. Aryl może również zawierać pierścień aromatyczny w połączeniu z pierścieniem niearomatycznym, czego przykłady stanowią acenaften, inden i fluoren. Określenie to obejmuje zarówno ugrupowania podstawione jak i niepodstawione.

13 Grupa arylowa może być podstawiona dowolnym opisanym ugrupowaniem, w tym, bez ograniczeń, jednym lub większą ilością ugrupowań wybranych spośród fluorowca (fluor, chlor, brom lub jod), alkilu, hydroksylu, amino, alkoksy, aryloksy, nitro i cyjano. [0044] "Karboksyl" odnosi się do grupy o wzorze -C(O)OH. [004] "Cykloalkil" odnosi się do trwałej jednowartościowej grupy węglowodorowej monocyklicznej lub bicyklicznej, składającej się tylko z atomów węgla i wodoru, zawierającej od trzech do dziesięciu atomów węgla, która jest nasycona i przyłączona do reszty cząsteczki za pośrednictwem wiązania pojedynczego, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, dekalinyl, norbornan, norbornen, adamantyl, bicyklo[2.2.2]oktan i podobne. [0046] "Cykloalkiloalkil" odnosi się do grupy o wzorze -R a R d, gdzie R a oznacza grupę alkilową określoną powyżej, a R d oznacza grupę cykloalkilową określoną powyżej. Grupy alkilowa i cykloalkilowa mogą być ewentualnie podstawione jak określono w niniejszym dokumencie. [0047] "Deutero" lub "deuter" odnosi się do izotopu atomu wodoru o symbolu chemicznym D lub 2 H. [0048] "Fluorowiec", "halogen" lub "halogenek" odnosi się do F, Cl, Br lub I. [0049] "Fluorowcoalkil" odnosi się do grupy alkilowej, w pewnych wykonaniach grupy C 1-6 alkilowej, w której jeden lub wiecej atomów wodoru jest zastąpionych atomem fluorowca. Grupy takie obejmują, bez ograniczeń, chlorometyl, trifluorometyl, 1-chloro-2- fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2-fluoropropyl, 2-fluoropropan-2-yl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1,1- difluoroetyl, 1,3-difluoro-2-metylpropyl, 2,2-difluorocyklopropyl, (trifluorometylo)cyklopropyl, 4,4-difluorocykloheksyl i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetyloetyl. [000] "Heterocyklil" odnosi się do trwałego ugrupowania 3- do 1-członowego pierścienia, które składa się z atomów węgla i od jednego do pięciu heteroatomów wybranych z grupy składającej się z azotu, tlenu i siarki. W jednym wykonaniu, ugrupowanie heterocyklicznego układu pierścieniowego może stanowić monocykliczny, bicykliczny, tricykliczny lub tetracykliczny układ pierścieni, który może obejmować układy pierścieni skondensowanych lub mostkowych; a atom azotu lub siarki w grupie układu pierścieni heterocyklicznych może być ewentualnie utleniony; atom azotu może być ewentualnie czwartorzędowany; a grupa heterocyklilowa może być częściowo lub całkowicie nasycona bądź aromatyczna. Układ pierścieni heterocyklicznych może być przyłączony do struktury głównej poprzez dowolny heteroatom lub atom węgla, pod warunkiem że w wyniku powstaje trwały związek. Przykładowe rodniki heterocykliczne

14 obejmują azetydynyl, benzopiranonyl, benzopiranyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrotienyl, chromanyl, chromonyl, kumarynyl, dekahydroizochinolinyl, dibenzofuranyl, dihydrobenzoizotiazynyl, dihydrobenzoizoksazynyl, dihydrofuryl, dihydropiranyl, dioksolanyl, dihydropirazynyl, dihydropirydynyl, dihydropirazolil, dihydropirymidynyl, dihydropirolil, dioksolanyl, 1,4-ditianyl, izobenzotetrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrotienyl, izochromanyl, izokumarynyl, benzo[1,3]dioksol--il, benzodioksolil, 1,3-dioksolan-2-yl, dioksolanyl, morfolinyl, oktahydroindolil, oktahydroizoindolil, tetrahydrofuran, oksazolidyn-2-onyl, oksazolidynonyl, piperydynyl, piperazynyl, piranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynonyl, oksatiolanyl i pirolidynyl. [001] "Heteroaryl" odnosi się do grupy heterocyklilowej określonej powyżej, która ma charakter aromatyczny. Grupa heteroarylowa może być przyłączona do głównej struktury poprzez dowolny heteroatom lub atom węgla, pod warunkiem że w wyniku powstaje trwały związek. Przykłady takich grup heteroarylowych obejmują, bez ograniczeń: akrydynyl, benzimidazolil, benzoindolil, benzoizooksazynyl, benzo[4,6]imidazo[1,2- a]pirydynyl, benzofuranyl, benzonaftofuranyl, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotiofenyl, benzotriazolil, benzotiopiranyl, benzoksazynyl, benzoksazolil, benzotiazolil, β-karbolinyl, karbazolil, cinolinyl, dibenzofuranyl, furanyl, imidazolil, imidazopirydynyl, imidazotiazolil, indazolil, indolizynyl, indolil, izobenzotienyl, izoindolinyl, izochinolinyl, izotiazolidynyl, izotiazolil, naftyrydynyl, oktahydroindolil, oktahydroizoindolil, oksazolidynonyl, oksazolidynyl, oksazolopirydynyl, oksazolil, izooksazolil, oksiranyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenatrolinyl, fenarsazynyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, pterydynyl, purynyl, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydynyl, pirydopirydynyl, pirymidynyl, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, chinoksalinyl, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienyl, triazynyl i triazolil. [002] "Aralkil" odnosi się do grupy o wzorze -R a R b, gdzie R a oznacza grupę alkilową określoną powyżej, podstawioną przez R b, grupę arylową, określoną powyżej, np. benzyl. Zarówno grupa alkilowa jak arylowa mogą być ewentualnie podstawione, jak określono w niniejszym dokumencie. [003] "Heteroaralkil" odnosi się do grupy o wzorze -R a R f, gdzie R a oznacza grupę alkilową określoną powyżej, a R f oznacza grupę heteroarylową określoną w niniejszym dokumencie. Grupy alkilowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione, jak określono w niniejszym dokumencie.

15 [004] "Heterocykliloalkil" odnosi się do grupy o wzorze -R a R e, gdzie R a oznacza oznacza grupę alkilową określoną powyżej, a R e oznacza grupę heterocyklilową określoną w niniejszym dokumencie, przy czym grupa alkilowa R a może być przyłączona poprzez atom węgla albo heteroatom grupy heterocyklilowej R e. Grupy alkilowa i heterocyklilowa mogą być ewentualnie podstawione, jak określono w niniejszym dokumencie. [00] "Alkoksykarbonyl" odnosi się do grupy o wzorze -C(O)OR, w którym R oznacza alkil, w tym niższy alkil. [006] Określenie "dioksocykloalkil" w znaczeniu niniejszego opisu oznacza grupę heterocykliczną zawierającą dwa atomy tlenu pierścienia i dwa lub większą ilość atomów węgla pierścienia. [007] "Okso" odnosi się do grupy =O przyłączonej do atomu węgla. [008] "Tioalkil" odnosi się do grupy o wzorze -R h SR i, gdzie R h oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilenowy, a R i oznacza alkil lub fluorowcoalkil. [009] "Tiokso" odnosi się do grupy =S przyłączonej do atomu węgla. [0060] "IC 0 " odnosi się do ilości, stężenia lub dawki konkretnego badanego związku, przy którym osiąga się 0% zahamowania maksymalnej odpowiedzi, takiej jak wzrost komórek lub proliferacja, mierzonej za pomocą dowolnego z opisanych w niniejszym dokumencie testów in vitro lub komórkowych. [0061] O ile w opisie nie wskazano szczególnie inaczej, należy rozumieć, że podstawienie może występować na dowolnym atomie grupy alkilowej, alkenylowej, alkinylowej, cykloalkilowej, heterocyklilowej, arylowej lub heteroarylowej. [0062] Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, bez ograniczeń, sole kwasów mineralnych, takie jak chlorowodorki; i sole kwasów organicznych, takie jak nie stanowiące ograniczenia, metanosulfonian, etanosulfonian, p-toluenosulfonian, benzenosulfonian, p-bromobenzenosulfonian, kamforosulfonian, bromowodorek, fosforan, siarczan, trifluorooctan, octan, benzoesan, fumaran, jabłczan, maleinian, szczawian, bursztynian i winian. [0063] W znaczeniu niniejszego opisu i jeśli nie wskazano inaczej, określenie "hydrat" oznacza związek, jaki dostarcza niniejszy wynalazek lub jego sól, który zawiera dodatkowo stechiometryczną lub niestechiometryczną ilość wody związaną niekowalencyjnymi siłami międzycząsteczkowymi. [0064] W znaczeniu niniejszego opisu i jeśli nie wskazano inaczej, określenie "solwat" oznacza solwat utworzony w wyniku przyłączenia jednej lub większej ilości cząsteczek

16 1 1 2 rozpuszczalnika do związku, stanowiącego przedmiot niniejszego wynalazku. Określenie "solwat" obejmuje hydraty (np. monohydrat, dihydrat, trihydrat, tetrahydrat i podobne). [006] W znaczeniu niniejszego opisu, "zasadniczo czysty" oznacza wystarczająco jednorodny, aby występować w postaci pozbawinej łatwo wykrywalnych zanieczyszczeń oznaczanych typowymi metodami analizy, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa (TLC), elektroforeza w żelu, wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) i spektrometria mas (MS), stosowanymi przez osoby biegłe w dziedzinie do oceny takiej czystości, lub wystarczająco czysty aby dalsze oczyszczanie nie zmieniało w sposób wykrywalny właściwości fizycznych i chemicznych substancji, takich jak aktywność enzymatyczna i biologiczna. Metody oczyszczania związków w celu wytworzenia związków zasadniczo czystych chemicznie są znane osobom biegłym w dziedzinie. Związek zasadniczo czysty chemicznie może jednak być mieszaniną stereoizomerów. W takich przypadkach, dalsze oczyszczanie może zwiększać specyficzną aktywność związku. [0066] O ile w opisie nie wskazano szczególnie inaczej, jeśli można przypuszczać, że związek występuje w alternatywnych postaciach tautomerycznych, regioizomerycznych i/lub stereoizometrycznych, wszystkie alternatywne izomery są w zamierzeniu objęte zakresem zastrzeżonego przedmiotu wynalazku. Na przykład, gdy związek jest opisany jako mający jedną z dwu postaci tautomerycznych, w zamierzeniu wynalazek obejmuje obydwa tautomery. W związku z tym, związki, jakie zapewnia niniejszy wynalazek, mogą być enancjomerycznie czyste lub stanowić mieszaniny stereoizomeryczne lub diastereomeryczne. [0067] Należy rozumieć, że związki, jakie zapewnia niniejszy wynalazek, mogą zawierać centra chiralne. Takie centra chiralne mogą mieć konfigurację (R) albo (S), lub mogą stanowić ich mieszaninę. [0068] Optycznie czynne izomery (+) i (-), (R)- i (S)- lub (D)- i (L)- mogą być wytwarzane przy użyciu chiralnych syntonów lub chiralnych odczynników, albo rozdzielane z użyciem tradycyjnych technik, takich jak HPLC w odwróconym układzie faz lub przez krystalizację. [0069] W znaczeniu niniejszego opisu, określenie "enancjomerycznie czysty" lub "czysty enancjomer" oznacza, że związek zawiera więcej niż 7% wagowych, więcej niż 80% wagowych, więcej niż 8% wagowych, więcej niż 90% wagowych, więcej niż 91% wagowych, więcej niż 92% wagowych, więcej niż 93% wagowych, więcej niż 94% wagowych, więcej niż 9% wagowych, więcej niż 96% wagowych, więcej niż 97% wagowych, więcej niż 98% wagowych, więcej niż 98,% wagowych, więcej niż 99%

17 wagowych, więcej niż 99,2% wagowych, więcej niż 99,% wagowych, więcej niż 99,6% wagowych, więcej niż 99,7% wagowych, więcej niż 99,8% wagowych lub więcej niż 99,9% wagowych, żądanego enancjomeru. [0070] Jeśli liczba dowolnych danych podstawników nie jest wyszczególniona (np. fluorowcoalkil), może być obecny jeden lub większa ilość podstawników. Na przykład, "fluorowcoalkil" może zawierać jeden lub większą ilość takich samych lub różnych atomów fluorowców. [0071] W niniejszym opisie, jeśli występuje jakakolwiek rozbieżność pomiędzy nazwą chemiczną a strukturą chemiczną, decydujące znaczenie ma struktura. [0072] W niniejszym opisie, określenie "skład izotopowy" odnosi się do ilości każdego izotopu występującego dla danego atomu, a "naturalny skład izotopowy" odnosi się do naturalnie występującego składu izotopowego lub nadmiaru danego atomu. Atomy obejmujące skład swoich naturalnych izotopów mogą być niniejszym określane mianem atomów "nie wzbogaconych". O ile nie wskazano inaczej, atomy związków wymienionych w niniejszym dokumencie uważa się za reprezentujące dowolny trwały izotop tego atomu. Na przykład, o ile nie stwierdzono inaczej, gdy w danej pozycji jest specjalnie wskazany "H" lub "atom wodoru", należy rozumieć, że oznacza to atom wodoru o naturalnym składzie izotopowym. [0073] W niniejszym opisie, określenie "izotopowo wzbogacony" odnosi się do atomu o składzie izotopowym innym niż naturalny skład izotopowy tego atomu. "Izotopowo wzbogacony" może się również odnosić do związku zawierającego przynajmniej jeden atom o składzie izotopowym innym niż naturalny skład izotopowy tego atomu. [0074] W niniejszym opisie, określenie "wzbogacenie izotopowe" odnosi się do procentowej inkorporacji ilości konkretnego izotopu do danego atomu w cząsteczce w miejsce naturalnego nadmiaru izotopowego tego atomu. Na przykład, 1%-owe wzbogacenie deuterem w danej pozycji oznacza, że 1% cząsteczek w danej próbce zawiera deuter w wymienionej pozycji. Ze względu na naturalnie występujący rozkład deuteru wynoszący około 0,016%, wzbogacenie deuterem w dowolnej pozycji związku syntetyzowanego z użyciem nie wzbogaconych materiałów wyjściowych wynosi około 0,016%. Stopień wzbogacenia izotopowego związków, jakie zapewnia niniejszy wynalazek, można określić stosując tradycyjne metody analityczne znane osobom biegłym w dziedzinie, w tym spektrometrię mas i spektroskopię magnetycznego rezonansu jądrowego.

18 17 1 [007] Określenie "środki przeciwnowotworowe" odnosi się do antymetabolitów (np. - fluorouracyl, metotreksat, fludarabina), środków działających na mikrotubule (np. alkaloidy barwinka takie jak winkrystyna, winblastyna; taksany takie jak paklitaksel, docetaksel), środki alkilujące (np. cyklofosfamid, melfalan, karmustyna, nitrozomoczniki takie jak bischloroetylonitrozomocznik i hydroksymocznik), pochodne platyny (np. cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, JM-216 lub satraplatyna, CI-973), antracykliny (np. doksorubicyna, daunorubicyna), antybiotyki przeciwnowotworowe (np. mitomycyna, idarubicyna, adriamycyna, daunomycyna), inhibitory topoizomerazy (np. etopozyd, kamptotecyny), środki przeciwangiogenne (np. Sutent i Bevacizumab) lub dowolne inne środki cytotoksyczne (fosforan estramustyny, prednimustyna), hormony lub agoniści, antagoniści, częściowi agoniści lub częściowi antagoniści hormonów, inhibitory kinazy i radioterapia. [0076] Określenie "środki przeciwzapalne" odnosi się do inhibitorów metaloproteinazy matrycy, inhibitorów cytokin prozapalnych (np. cząsteczek anty-tnf, rozpuszczalnych receptorów TNF i IL1), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAIDs), takich jak inhibitory syntazy prostaglandyny (np. salicylan choliny magnezu, kwas acetylosalicylowy), inhibitory COX-1 lub COX-2 lub agoniści receptora glukokortykoidu, jak kortykosteroidy, metyloprednizolon, prednizolon lub kortyzon. [0077] W niniejszym opisie, skróty stosowane dla grup zabezpieczających, aminokwasów i innych związków, są, o ile nie wskazano inaczej, zgodne z ich powszechnym stosowaniem lub uznawanymi skrótami, w tym skrótami znalezionymi w J. Org. Chem (1): 23A-24A lub skrótami ustalonymi przez Komisję ds. Nomenklatury Biochemicznej IUPAC-IUB (patrz, Biochem. 1972, 11: ). B. ZWIĄZKI 2 [0078] Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty lub hydraty, gdzie R 1 i R 2 są wybrane spośród (i), (ii), (iii), (iv) i (v) następująco: (i) R 1 i R 2 razem tworzą =O, =S, =NR 9 lub =CR R 11 ; (ii) R 1 i R 2 obydwa oznaczają -OR 8, lub R 1 i R 2, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą dioksocykloalkil;

19 18 (iii) R 1 oznacza atom wodoru lub fluorowiec; a R 2 oznacza fluorowiec; (iv) R 1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl, gdzie alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród fluorowca, alkilu, -R x OR w, -R x S(O) q R v, -R x NR y R z i -C(O)OR w ; a R 2 oznacza fluorowiec lub -OR 8 ; i (v) R 1 oznacza fluorowiec, -OR 12, -NR 13 R 14, lub -S(O) q R 1 ; a R 2 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl, gdzie alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, alkilu, -R x OR w, -R x S(O) q R v i -R x NR y R z ; R 3 oznacza atom wodoru, fluorowiec, alkil, cyjano, fluorowcoalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, hydroksyl lub alkoksy; R 4 i R oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub alkil; każdy R 6 jest niezależnie wybrany spośród fluorowca, alkilu, alkenylu, alkinylu, fluorowcoalkilu, cykloalkilu, -R x OR 18 i -R x NR 19 R ; 1 każdy R 7 oznacza niezależnie fluorowiec, alkil, fluorowcoalkil lub -R x OR w ; R 8 oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl; R 9 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, hydroksyl, alkoksy lub amino; R oznacza atom wodoru lub alkil; R 11 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil lub -C(O)OR 8 ; 2 R 12 jest wybrany spośród atomu wodoru, alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heterocyklilu, heterocykliloalkilu, arylu, aralkilu, heteroarylu, heteroaralkilu, -C(O)R v, -C(O)OR w i -C(O)NR y R z, gdzie każdy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl i heteroaralkil są ewentualnie podstawione jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych spośród fluorowca, okso, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio;

20 19 R 13 i R 14 są wybrane następująco: 1 (i) R 13 oznacza atom wodoru lub alkil; a R 14 jest wybrany spośród atomu wodoru, alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heterocyklilu, heterocykliloalkilu, arylu, aralkilu, heteroarylu, heteroaralkilu, alkoksy, -C(O)R v, - C(O)OR w, -C(O)NR y R z i -S(O) q R v, gdzie każdy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl lub heteroaralkil są ewentualnie podstawione jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych spośród fluorowca, okso, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio; lub (ii) R 13 i R 14, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil lub heteroaryl, gdzie heterocyklil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych spośród fluorowca, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio i gdzie heterocyklil jest również ewentualnie podstawiony przez okso; R 1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl, heteroaralkil, -C(O)NR y R z lub -NR y R z, gdzie każdy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl lub heteroaralkil są ewentualnie podstawione jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych spośród fluorowca, okso, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio; 2 R 18 oznacza atom wodoru, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksy-c 2-6 alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil; gdzie R 18 jest ewentualnie podstawiony 1 do 3 grup Q 1, przy czym każda grupa Q 1 jest niezależnie wybrana spośród alkilu, hydroksylu, fluorowca, fluorowcoalkilu, alkoksy, aryloksy, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, karboksylu, cykloalkilu, heterocyklilu, arylu, heteroarylu, fluorowcoarylu i amino; R 19 i R są wybrane następująco: (i) R 19 i R oznaczają, każdy niezależnie atom wodoru lub alkil; lub

21 (ii) R 19 i R, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil lub heteroaryl, który jest ewentualnie podstawiony 1 do 2 grup, z których każda niezależnie jest wybrana spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksylu i alkoksy; każdy R x oznacza niezależnie alkilen lub wiązanie bezpośrednie; R v oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl; R w oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl lub fluorowcoalkil; R y i R z są wybrane następująco: (i) R y i R z oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub fluorowcoalkil; (ii) R y i R z, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil lub heteroaryl, który jest ewentualnie podstawiony 1 do 2 grup, każda niezależnie wybrana spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksylu i alkoksy; n oznacza 0-4; 1 p oznacza 0-; i każdy q oznacza niezależnie 0, 1 lub 2. [0079] W pewnych wykonaniach, przedmiotem wynalazku są związki opisane wzorem (II) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty lub hydraty, gdzie

22 21 R 1 i R 2 są wybrane spośród (i), (ii), (iii), (iv) i (v) następująco: (i) R 1 i R 2 razem tworzą =O, =S, =NR 9 or =CR R 11 ; (ii) R 1 i R 2 obydwa oznaczają -OR 8, lub R 1 i R 2, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą dioksocykloalkil; (iii) R 1 oznacza atom wodoru lub fluorowiec, a R 2 oznacza fluorowiec; (iv) R 1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl, gdzie alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród fluorowca, alkilu, -R x OR w, -R x S(O) q R v i -R x NR y R z, a R 2 oznacza fluorowiec i -OR 8 ; i (v) R 1 oznacza fluorowiec, -OR 12, -NR 13 R 14, -S(O) q R 1 lub -R 17 C(O)OR 12, a R 2 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl, gdzie alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub aryl jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród fluorowca, alkilu, -R x OR w, -R x S(O) q R v i -R x NR y R z ; R 3 oznacza atom wodoru, alkil lub cykloalkil, 1 R 4 i R oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub alkil; R 6a, R 6b, R 6c, i R 6d są, każdy niezależnie, wybrane spośród atomu wodoru, fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, R x S(O) q R v, i -R x OR 18 ; każdy R 7 oznacza niezależnie fluorowiec, alkil, fluorowcoalkil lub -R x OR w ; R 8 oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl; R 9 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, hydroksyl, alkoksy lub amino; R oznacza atom wodoru lub alkil; R 11 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil lub -C(O)OR 8 ; każdy R 12 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, aminoalkil, tioalkil, heterocykliloalkil lub -C(O)NR y R z ;

23 22 R 13 i R 14 są wybrane następująco: (i) R 13 oznacza atom wodoru lub alkil, a R 14 jest wybrany spośród atomu wodoru, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilu, alkoksyalkilu, aminoalkilu, tioalkilu, heterocycylalkilu,-c(o)r v, -C(O)OR w, -C(O)NR y R z i -S(O) q R v ; lub (ii) R 13 i R 14, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych spośród fluorowca, okso, alkilu, hydroksylu, alkoksy, amino i alkilotio; R 1 jest wybrany spośród atomu wodoru, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilu, alkoksyalkilu, aminoalkilu, tioalkilu, heterocykliloalkilu, -C(O)NR y R z lub -NR y R z ; 1 R 18 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil; gdzie R 18 jest ewentualnie podstawiony 1 do 3 grup Q 1, przy czym każda grupa Q 1 jest niezależnie wybrana spośród alkilu, hydroksylu, fluorowca, fluorowcoalkilu, alkoksy, aryloksy, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, karboksylu, cykloalkilu, heterocyklilu, arylu, heteroarylu, fluorowcoarylu i amino; R v oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl lub alkinyl; każdy R x oznacza niezależnie alkilen lub wiązanie bezpośrednie; R w oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil; R y i R z są wybrane następująco: (i) R y i R z oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil lub fluorowcoalkil; (ii) R y i R z, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil lub heteroaryl który jest ewentualnie podstawiony 1 do 2 grup, z których każda niezależnie jest wybrana spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, hydroksylu i alkoksy; i 2 każdy q oznacza niezależnie 0, 1 lub 2.

24 23 [0080] W pewnych wykonaniach, przedmiotem wynalazku są związki opisane wzorem (III) albo (IIIa) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty lub hydraty, gdzie R 3 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil lub cykloalkil; każdy R 6 jest niezależnie wybrany spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, - R x S(O) q R v i -R x OR 18 ; każdy R 7 oznacza niezależnie fluorowiec, alkil, fluorowcoalkil lub -R x OR w ; p oznacza 1 lub 2; a inne zmienne mają znaczenie opisane w niniejszym dokumencie w innym miejscu. [0081] W pewnych wykonaniach, przedmiotem wynalazku są związki opisane wzorem (III), (IIIa) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty lub hydraty, gdzie R 3 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil lub cykloalkil; 1 każdy R 6 jest niezależnie wybrany spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, - R x S(O) q R v i -R x OR 18 ; każdy R 7 oznacza niezależnie fluorowiec, alkil, fluorowcoalkil lub -R x OR w ; a pozostałe zmienne są opisane w niniejszym dokumencie w innym miejscu. [0082] W pewnych wykonaniach, przedmiotem wynalazku są związki opisane wzorem (III), (IIIa) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty lub hydraty, gdzie R 3 oznacza atom wodoru lub alkil lub cykloalkil; każdy R 6 jest niezależnie wybrany spośród fluorowca, alkilu, fluorowcoalkilu, i - R x OR 18 ;