(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/ EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 1/ (06.01) C07D 1/14 (06.01) A61K 31/472 (06.01) A61P 19/02 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Nowe pirydynony i pirydazynony () Pierwszeństwo: US US 122 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.. w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /43 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/09 (73) Uprawniony z patentu: F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 NOLAN JAMES DEWDNEY, Saratoga, US JOSHUA KENNEDY-SMITH, San Francisco, US RAMA K. KONDRU, Morris Plains, US BRADLEY E. LOE, Santa Cruz, US YAN LOU, San Jose, US JOEL MCINTOSH, Pacifica, US TIMOTHY D. OWENS, Mountain View, US MICHAEL SOTH, Milpitas, US ZACHARY KEVIN SWEENEY, Redwood City, US JOSHUA PAUL GERGELY TAYGERLY, San Francisco, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Iwona Sierzputowska SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-3841/VAL EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania nowych pochodnych, które hamują Btk i są użyteczne w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych spowodowanych nieprawidłową aktywacją limfocytów B. Opisane tu nowe pochodne -fenylo-1h-pirydyn- 2-onu i 6-fenylo-2H-pirydazyn-3-onu są użyteczne w leczeniu zapalenia stawów. [0002] Kinazy białkowe stawią jedną z największych rodzin ludzkich enzymów i regulują wiele różnych procesów sygnalizacji poprzez wprowadzanie grup fosforanowych do białek (Hunter, Cell : ). W szczególności kinazy tyrozynowe fosforylują białka przy ugrupowaniu fenolowym w resztach tyrozynowych. Rodzina kinaz tyrozynowych obejmuje członków, którzy regulują wzrost, migrację i różnicowanie się komórek. Nieprawidłowa aktywność kinaz bierze udział w różnych chorobach u ludzi, w tym nowotworach, chorobach autoimmunologicznych i zapalnych. Ponieważ kinazy białkowe należą do kluczowych regulatorów sygnalizacji komórkowej, stanowią one cel dla modulowania funkcji komórki z użyciem małocząsteczkowych inhibitorów kinaz, co czyni je dobrymi celami dla zaprojektowanych leków. Oprócz leczenia procesów chorobowych, w których pośredniczą kinazy, selektywne i skuteczne inhibitory aktywności kinaz są także użyteczne w badaniu procesów sygnalizacji komórek i identyfikacji innych celów komórkowych mających znaczenie terapeutyczne. [0003] Istnieje dobry dowód na to, że limfocyty B odgrywają kluczową rolę w procesie patologicznym choroby autoimmunologicznej i/lub zapalnej. Oparte na białkach środki lecznicze, które powodują zmniejszenie poziomu limfocytów B, takie jak Rituxan, są skuteczne przeciwko chorobom zapalnym powodowanym przez autoprzeciwciała, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów (Rastetter i in., Annu Rev Med 04 :477). Inhibitory kinaz białkowych, które odgrywają rolę w aktywacji limfocytów B, powinny zatem być użytecznymi środkami leczniczymi w procesie chorobowym, w którym pośredniczą limfocyty B, takim jak wytwarzanie autoprzeciwciał. [0004] Sygnalizacja z udziałem receptora limfocytów B (BCR) reguluje szereg odpowiedzi limfocytów B, w tym proliferację i różnicowanie w dojrzałe komórki wytwarzające przeciwciała. BCR stanowi kluczowy punkt regulatorowy dla aktywności limfocytów B i nieprawidłowa sygnalizacja może spowodować nieukierunkowaną proliferację limfocytów B i tworzenie patogennych autoprzeciwciał, co prowadzi do wielu chorób autoimmunologicznych i/lub zapalnych. Kinaza Tyrozynowa Brutona (Btk) jest kinazą niezwiązaną z BCR znajdującą się blisko błony i występującą w szlaku bezpośrednio za BCR. Wykazano, że brak Btk blokuje sygnalizację z udziałem BCR, a zatem hamowanie Btk mogłoby stanowić przydatne podejście terapeutyczne dla blokowania procesów chorobowych, w których pośredniczą limfocyty B. [000] Btk należy do rodziny kinaz tyrozynowych Tec i wykazano, że jest istotnym regulatorem rozwoju wczesnych limfocytów B oraz aktywacji i przetrwania dojrzałych limfocytów B (Khan i in., Immunity 199 3:283; Ellmeier i in., J. Exp. Med :1611). Mutacja Btk u ludzi prowadzi do stanu związanego z chromosomem X, agammaglobulinemii (XLA) (przegląd: Rosen i in., New Eng. J. Med :431 i Lindvall i in., Immunol. Rev. 0 3:0). Tacy pacjenci mają obniżoną odporność i wykazują upośledzone dojrzewanie limfocytów B, obniżone poziomy immunoglobuliny i obwodowych limfocytów B, osłabione odpowiedzi immunologiczne niezależne od komórek T, jak również osłabioną mobilizację wapnia po stymulacji BCR. [0006] Modele z wykorzystaniem myszy z deficytem Btk dostarczają dowód na rolę Btk w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych. W przedklinicznych mysich modelach tocznia rumieniowatego układowego (SLE) myszy z deficytem Btk wykazują znaczną poprawę pod względem postępu choroby. Ponadto myszy z deficytem Btk są odporne na

3 2 wywołane kolagenem zapalenie stawów (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol :49). Wykazano, że selektywny inhibitor Btk jest skuteczny w sposób zależny od dawki w mysim modelu zapalenia stawów (Pan i in., Chem. Med Chem. 07 2:8-61). [0007] Btk jest także eksprymowany przez komórki inne niż limfocyty B, które mogą brać udział w procesach chorobowych. Przykładowo Btk jest eksprymowana przez komórki tuczne, a komórki tuczne pochodzące ze szpiku kostnego z deficytem Btk wykazują upośledzoną, wywołaną antygenem degranulację (Iwaki i in., J. Biol. Chem :261). Pokazuje to, że Btk mogłaby być użyteczna w leczeniu patologicznych odpowiedzi komórek tucznych, takich jak alergia i astma. Także monocyty od pacjentów XLA, u których brak jest aktywności Btk, wykazują zmniejszone wytwarzanie TNF-alfa po stymulacji (Horwood i in., J Exp Med 197:1603, 03). Tak więc zapalenie, w którym pośredniczy TNF-alfa, mogłoby być modulowane przez małocząsteczkowe inhibitory Btk. Doniesiono także, że Btk odgrywa rolę w apoptozie (Islam i Smith Immunol. Rev :49), a zatem inhibitory Btk mogłyby być użyteczne w leczeniu pewnych chłoniaków i białaczek z limfocytów B (Feldhahn i in., J. Exp. Med. 0 1:1837). [0008] Niniejsze zgłoszenie dostarcza opisane tu poniżej związki o Wzorach I-III będące inhibitorami Btk oraz sposoby ich stosowania: [0009] Zgłoszenie dostarcza związek o Wzorze I, 2 3 w którym: R oznacza H, -R 1, -R 1 -R 2 -R 3 lub -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil i jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, hydroksylem, niższym alkoksylem, atomem fluorowca, grupą nitrową, grupą aminową, grupą cyjanową lub fluorowco-niższym alkilem; R 2 oznacza -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH lub -S(=O) 2 ; R 3 oznacza H lub R 4 ; gdzie R 4 oznacza niższy alkil, aryl, aryloalkil, alkiloaryl, heteroaryl, alkiloheteroaryl, heteroaryloalkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocykloalkil, alkiloheterocykloalkil lub heterocykloalkiloalkil i jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, hydroksylem, niższym alkoksylem, atomem fluorowca, grupą nitrową, grupą aminową, grupą cyjanową lub fluorowco-niższym alkilem; X oznacza CH lub N; Y 1 oznacza H lub niższy alkil; każdy Y 2 niezależnie oznacza atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl i atom fluorowca; n oznacza 0, 1, 2 lub 3. Y 3 oznacza H, atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, grupę aminową i atom fluorowca; M oznacza 0 lub 1; Y 4 oznacza Y 4a, Y 4b, Y 4c lub Y 4d ; gdzie Y 4a oznacza H lub atom fluorowca; Y 4b oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę

4 3 aminową i niższy alkoksyl; Y 4c oznacza niższy cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową i niższy alkoksyl; a Y 4d oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą niższych alkili; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [00] Zgłoszenie dostarcza również związek o Wzorze I, 2 3 w którym: R oznacza H, -R 1, -R 1 -R 2 -R 3, -R 1 -R 3 lub -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil i jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, hydroksylu, hydroksy-niższego alkilu, niższego alkoksylu, atomu fluorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, ugrupowania amidu, grupy cyjanowej, grupy okso lub fluorowco-niższego alkilu; R 2 oznacza -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR 2, -NHC(=O)O, -C(=NH)NR 2 lub -S(=O) 2 ; gdzie R 2 oznacza H lub niższy alkil; R 3 oznacza H lub R 4 ; gdzie R 4 oznacza niższy alkil, grupę aminową, aryl, aryloalkil, alkiloaryl, heteroaryl, alkiloheteroaryl, heteroaryloalkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocykloalkil, alkiloheterocykloalkil lub heterocykloalkiloalkil i jest ewentualnie podstawiony jednym lub większa liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, hydroksylu, niższego alkoksylu, hydroksy-niższego alkilu, hydroksyniższego alkoksylu, niższego alkilosulfonylu, ugrupowania niższego alkilo-sulfonoamidu, ugrupowania karbaminianu, karboksylu, ugrupowania estru, ugrupowania amidu, acylu, atomu fluorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy cyjanowej, grupy okso lub fluorowco-niższego alkilu; X oznacza CH lub N; Y 1 oznacza H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil; każdy Y 2 niezależnie oznacza atom fluorowca, ugrupowanie oksymu lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fluorowcoalkoksyl, niższy fluorowcoalkil, karboksyl, grupę aminową i atom fluorowca; n oznacza 0, 1, 2 lub 3. Y 3 oznacza H, atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, grupę aminową i atom fluorowca; m oznacza 0 lub 1; Y 4 oznacza Y 4a, Y 4b, Y 4c lub Y 4d ; gdzie Y 4a oznacza H lub atom fluorowca; Y 4b oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową, grupę cyjanową i niższy alkoksyl; Y 4c oznacza niższy cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową, grupę cyjanową i niższy alkoksyl; a Y 4d oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną

5 4 jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, alkoksyniższego alkilu lub hydroksy-niższego alkilu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0011] W jednej odmianie wzoru I Y 1 oznacza metyl. [0012] W jednej odmianie wzoru I X oznacza CH. [0013] W jednej odmianie wzoru I n oznacza 1, zaś m oznacza 0. [0014] W jednej odmianie wzoru I Y 3 oznacza H. [00] W jednej odmianie wzoru I Y 2 oznacza metyl. W jednej odmianie wzoru I Y 2 oznacza hydroksymetyl. W jednej odmianie wzoru I Y 2 oznacza hydroksyetyl. W jednej odmianie wzoru I Y 2 oznacza atom fluorowca. [0016] W jednej odmianie wzoru I Y 4 oznacza, gdzie Y oznacza atom fluorowca, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. W jednej odmianie wzoru I Y 4 oznacza gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. W jednej odmianie wzoru I Y 4 oznacza gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H lub niższy alkil. W jednej odmianie wzoru I Y 4 oznacza 2 gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. [0017] W jednej odmianie wzoru I R oznacza -R 1 -R 2 -R 3 ; gdzie R 1 oznacza fenyl lub pirydyl; R 2 oznacza -C(=O); R 3 oznacza R 4 ; a R 4 oznacza ugrupowanie morfoliny lub piperazyny ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą niższych alkili. [0018] W jednej odmianie Wzór I to 6-dimetyloamino-2-(2-hydroksymetylo-3-{1-metylo- -[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2h-izochinolin-1-on (I-2) o wzorze [0019] 6-dimetyloamino-2-(2-metylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn- 2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2H-izochinolin-1-on (I-3) o wzorze

6 lub 6-dimetyloamino-2-(3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6- okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2h-izochinolin-1-on (I-1) o wzorze [00] Zgłoszenie dostarcza związek o Wzorze II w którym: R oznacza H, -R 1, -R 1 -R 2 -R 3 lub -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil i jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, hydroksylem, niższym alkoksylem, atomem fluorowca, grupą nitrową, grupą aminową, grupą cyjanową lub fluorowco-niższym alkilem; R 2 oznacza -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH lub -S(=O) 2 ; R 3 oznacza H lub R 4 ; gdzie R 4 oznacza niższy alkil, aryl, aryloalkil, alkiloaryl, heteroaryl, alkiloheteroaryl, heteroaryloalkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocykloalkil, alkiloheterocykloalkil lub heterocykloalkiloalkil i jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, hydroksylem, niższym alkoksylem, atomem fluorowca, grupą nitrową, grupą aminową, grupą cyjanową lub fluorowco-niższym alkilem; X oznacza CH lub N; Y 1 oznacza H lub niższy alkil; każdy Y 2 niezależnie oznacza atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest

7 6 ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl i atom fluorowca; n oznacza 0, 1, 2 lub 3. Y 3 oznacza H, atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, grupę aminową i atom fluorowca; m oznacza 0 lub 1; Y 4 oznacza Y 4a, Y 4b, Y 4c lub Y 4d ; gdzie Y 4a oznacza H lub atom fluorowca; Y 4b oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową i niższy alkoksyl; Y 4c oznacza niższy cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową i niższy alkoksyl; a Y 4d oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą niższych alkili; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0021] Zgłoszenie dostarcza także związek o Wzorze II 2 3 w którym: R oznacza H, -R 1, -R 1 -R 2 -R 3, -R 1 -R 3 lub -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil i jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, hydroksylu, hydroksy-niższego alkilu, niższego alkoksylu, atomu fluorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, ugrupowania amidu, grupy cyjanowej, grupy okso lub fluorowco-niższego alkilu; R 2 oznacza -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR 2 lub -S(=O) 2 ; gdzie R 2 oznacza H lub niższy alkil; R 3 oznacza H lub R 4 ; gdzie R 4 oznacza niższy alkil, grupę aminową, aryl, aryloalkil, alkiloaryl, heteroaryl, alkiloheteroaryl, heteroaryloalkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocykloalkil, alkiloheterocykloalkil lub heterocykloalkiloalkil i jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, hydroksylu, hydroksy-niższego alkilu, niższego alkoksylu, atomu fluorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy cyjanowej lub fluorowco-niższego alkilu; X oznacza CH lub N; Y 1 oznacza H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil; każdy Y 2 niezależnie oznacza atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fluorowcoalkoksyl, niższy fluorowcoalkil, karboksyl, grupę aminową i atom fluorowca; n oznacza 0, 1, 2 lub 3. Y 3 oznacza H, atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, grupę aminową i atom fluorowca;

8 7 m oznacza 0 lub 1; Y 4 oznacza Y 4a, Y 4b, Y 4c lub Y 4d ; gdzie Y 4a oznacza H lub atom fluorowca; Y 4b oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową, grupę cyjanową i niższy alkoksyl; Y 4c oznacza niższy cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową, grupę cyjanową i niższy alkoksyl; a Y 4d oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, alkoksyniższego alkilu lub hydroksy-niższego alkilu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0022] W jednej odmianie wzoru II Y 1 oznacza metyl. [0023] W jednej odmianie wzoru II X oznacza CH. [0024] W jednej odmianie powyższego związku n oznacza 1, a m oznacza 0. [002] W jednej odmianie wzoru II Y 3 oznacza H. [0026] W jednej odmianie wzoru II Y 2 oznacza metyl. W jednej odmianie wzoru II Y 2 oznacza hydroksymetyl. W jednej odmianie wzoru II Y 2 oznacza hydroksyetyl. W jednej odmianie wzoru II Y 2 oznacza atom fluorowca. [0027] W jednej odmianie wzoru II Y 4 oznacza gdzie Y oznacza atom fluorowca, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. W jednej odmianie wzoru II Y 4 oznacza 2 gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. W jednej odmianie wzoru II Y 4 oznacza gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H lub niższy alkil. W jednej odmianie wzoru II Y 4 oznacza 3 gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. [0028] W jednej odmianie wzoru II R oznacza -R 1 -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza fenyl lub pirydyl; R 2 oznacza -C(=O); R 3 oznacza R 4 ; a R 4 oznacza ugrupowanie morfoliny lub piperazyny ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą niższych alkili. [0029] W jednej odmianie Wzór II to 7-dimetyloamino-3-(2-metylo-3-{1-metylo--[- (morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)- 1H-chinolin-4-on (II-2) o wzorze

9 8 o wzorze lub 7-tert-butylo-3-(3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6- okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-1h-chinolin-4-on (II-I) o wzorze [00] Zgłoszenie dostarcza związek o Wzorze III w którym: R oznacza H, -R 1, -R 1 -R 2 -R 3 lub -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil i jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, hydroksylem, niższym alkoksylem, atomem fluorowca, grupą nitrową, grupą aminową, grupą cyjanową lub fluorowco-niższym alkilem; R 2 oznacza -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH lub -S(=O) 2 ; R 3 oznacza H lub R 4 ; gdzie R 4 oznacza niższy alkil, aryl, aryloalkil, alkiloaryl, heteroaryl, alkiloheteroaryl, heteroaryloalkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocykloalkil, alkiloheterocykloalkil lub heterocykloalkiloalkil i jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, hydroksylem, niższym alkoksylem, atomem fluorowca, grupą nitrową, grupą aminową, grupą cyjanową lub fluorowco-niższym alkilem; X oznacza CH lub N; Y 1 oznacza H lub niższy alkil; każdy Y 2 niezależnie oznacza atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl i atom fluorowca; n oznacza 0, 1, 2 lub 3. Y 3 oznacza H, atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie

10 9 podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, grupę aminową i atom fluorowca; m oznacza 0 lub 1; Y 4 oznacza Y 4a, Y 4b, Y 4c lub Y 4d ; Y 4a oznacza H lub atom fluorowca; Y 4b oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową i niższy alkoksyl; Y 4c oznacza niższy cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową i niższy alkoksyl; a Y 4d oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą niższych alkili; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0031] Zgłoszenie dostarcza także związek o Wzorze III 2 3 w którym: R oznacza H, -R 1, -R 1 -R 2 -R 3, -R 1 -R 3 lub -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykloalkil i jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, hydroksylu, hydroksy-niższego alkilu, niższego alkoksylu, atomu fluorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, ugrupowania amidu, grupy cyjanowej, grupy okso lub fluorowco-niższego alkilu; R 2 oznacza -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR 2 lub -S(=O) 2 ; gdzie R 2 oznacza H lub niższy alkil; R 3 oznacza H lub R 4 ; gdzie R 4 oznacza niższy alkil, grupę aminową, aryl, aryloalkil, alkiloaryl, heteroaryl, alkiloheteroaryl, heteroaryloalkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, heterocykloalkil, alkiloheterocykloalkil lub heterocykloalkiloalkil i jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, hydroksylu, hydroksy-niższego alkilu, niższego alkoksylu, atomu fluorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, ugrupowania amidu, acylu, grupy cyjanowej lub fluorowco-niższego alkilu; X oznacza CH lub N; Y 1 oznacza H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil; każdy Y 2 niezależnie oznacza atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fluorowcoalkoksyl, niższy fluorowcoalkil, karboksyl, grupę aminową i atom fluorowca; n oznacza 0, 1, 2 lub 3. Y 3 oznacza H, atom fluorowca lub niższy alkil, przy czym niższy alkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, niższy alkoksyl, grupę aminową i atom fluorowca; m oznacza 0 lub 1; Y 4 oznacza Y 4a, Y 4b, Y 4c lub Y 4d ; Y 4a oznacza H lub atom fluorowca; Y 4b oznacza niższy alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z

11 grupy obejmującej fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową, grupę cyjanową i niższy alkoksyl; Y 4c oznacza niższy cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, atom fluorowca, hydroksyl, hydroksy-niższy alkil, grupę aminową, grupę cyjanową i niższy alkoksyl; a Y 4d oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród niższego alkilu, alkoksyniższego alkilu lub hydroksy-niższego alkilu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0032] W jednej odmianie wzoru III Y 1 oznacza metyl. [0033] W jednej odmianie wzoru III X oznacza CH. [0034] W jednej odmianie wzoru III n oznacza 1, a m oznacza 0. [003] W jednej odmianie wzoru III Y 3 oznacza H. [0036] W jednej odmianie wzoru III Y 2 oznacza metyl. W jednej odmianie wzoru III Y 2 oznacza hydroksymetyl. W jednej odmianie wzoru III Y 2 oznacza hydroksyetyl. W jednej odmianie wzoru III Y 2 oznacza atom fluorowca. [0037] W jednej odmianie wzoru III Y 4 oznacza gdzie Y oznacza atom fluorowca, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. W jednej odmianie wzoru III Y 4 oznacza gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. W jednej odmianie wzoru III Y 4 oznacza 2 gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H lub niższy alkil. W jednej odmianie wzoru III Y 4 oznacza gdzie Y i Y 6 niezależnie oznaczają H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil. [0038] W jednej odmianie wzoru III R oznacza -R 1 -R 2 -R 3 ; R 1 oznacza fenyl lub pirydyl; R 2 oznacza -C(=O); R 3 oznacza R 4 ; a R 4 oznacza ugrupowanie morfoliny lub piperazyny ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą niższych alkili. [0039] W jednej odmianie związek o Wzorze III to 6-dimetyloamino-2-(2- hydroksymetylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso- 1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-2H-izochinolin-1-on (III-3) o wzorze 3

12 11 [00] 6-dimetyloamino-2-(2-metylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn- 2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-2H-izochinolin-1-on (III-2) o wzorze lub 6-dimetyloamino-2-(3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6- okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-2h-izochinolin-1-on (III-1) o wzorze 2 [0041] Zgłoszenie dostarcza sposób leczenia stanu zapalnego i/lub stanu autoimmunologicznego obejmujący podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego inhibitorem Btk o którymkolwiek z powyższych wzorów lub jego odmian. [0042] Zgłoszenie dostarcza sposób leczenia zapalenia stawów obejmujący podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego inhibitorem Btk o którymkolwiek z powyższych wzorów lub jego odmian. [0043] Zgłoszenie dostarcza sposób hamowania proliferacji limfocytów B obejmujący podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego inhibitorem Btk o którymkolwiek z powyższych wzorów lub jego odmian. [0044] Zgłoszenie dostarcza sposób hamowania aktywności Btk obejmujący podawanie związku będącego inhibitorem Btk o którymkolwiek z powyższych wzorów lub jego odmian, przy czym związek będący inhibitorem Btk wykazuje wartość IC 0 odpowiadającą stężeniu 0 mikromolarnemu lub mniejszą w biochemicznym teście aktywności Btk in vitro. [004] W jednej odmianie powyższego sposobu związek będący inhibitorem Btk wykazuje wartość IC 0 odpowiadającą stężeniu 0 nanomolarnemu lub mniejszą w biochemicznym teście aktywności Btk in vitro. [0046] W jednej odmianie powyższego sposobu związek wykazuje wartość IC 0 odpowiadającą stężeniu nanomolarnemu lub mniejszą w biochemicznym teście aktywności Btk in vitro. [0047] Zgłoszenie dostarcza sposób leczenia stanu zapalnego obejmujący wspólne podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku przeciwzapalnego w połączeniu ze związkiem będącym inhibitorem Btk o którymkolwiek

13 12 z powyższych wzorów lub jego odmian. [0048] Zgłoszenie dostarcza sposób leczenia zapalenia stawów obejmujący wspólne podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku przeciwzapalnego w połączeniu ze związkiem będącym inhibitorem Btk o którymkolwiek z powyższych wzorów lub jego odmian. [0049] Zgłoszenie dostarcza sposób leczenia chłoniaka lub białaczki na tle BCR-ABL1 + poprzez podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego inhibitorem Btk o którymkolwiek z powyższych wzorów lub jego odmian. [000] Zgłoszenie dostarcza kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek będący inhibitorem Btk o którymkolwiek z powyższych wzorów lub jego odmian, zmieszany z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem. [001] Niniejsze zgłoszenie dostarcza związki o ogólnych Wzorach I-III, w których zmienne R, X, Y 1, Y 2, Y 3, Y 4, n i m mają znaczenie zdefiniowane tu powyżej. [002] W jednej postaci niniejszego wynalazku dostarcza się związek o ogólnym Wzorze I, I-1 do I-. W jednej postaci niniejszego wynalazku dostarcza się związek o ogólnym Wzorze II, który należy do wyszczególnionych przykładowo związków stanowiących inhibitory Btk o Wzorach II-1 i II-2. W jednej postaci niniejszego wynalazku dostarcza się związek o ogólnym Wzorze III, który należy do wyszczególnionych przykładowo związków stanowiących inhibitory Btk o Wzorach od III-1 do III-36. [003] Niniejsze zgłoszenie ujawnia pochodne -fenylo-1h-pirydyn-2-onu i 6-fenylo-2Hpirydazyn-3-onu o ogólnych Wzorach I - III 2 3 [004] Określenie mają znaczenie zdefiniowane tu powyżej odnosi się do najszerszej definicji każdej wskazanej tu grupy lub do najszerszego zastrzeżenia. We wszystkich innych wskazanych aspektach, odmianach i postaciach podstawniki, które mogą być obecne w każdej postaci i które nie są konkretnie zdefiniowane, zachowują najszerszą definicję dostarczoną w Streszczeniu wynalazku. [00] Związki o ogólnych Wzorach I-III hamują kinazę tyrozynową Brutona (Btk). Aktywacja Btk przez wcześniejsze w szlaku kinazy prowadzi do aktywacji fosfolipazy-cγ, która z kolei stymuluje uwalnianie mediatorów prozapalnych. Związki o ogólnych Wzorach I-III, wprowadzające łańcuchy boczne 1H-chinolin-4-onu, 3,4-dihydro-2Hizochinolin-1-onu i 2H-izochinolin-1-onu do układów pierścieni -fenylo-1h-pirydyn-2- onu i 6-fenylo-2H-pirydazyn-3-onu, wykazują nieoczekiwanie zwiększoną aktywność hamującą w porównaniu z analogami z innymi łańcuchami bocznymi. Związki o Wzorach I-III są użyteczne w leczeniu zapalania stawów oraz innych chorób zapalnych i autoimmunologicznych. Związki o Wzorach I-III są zatem użyteczne w leczeniu zapalenia stawów. Związki o Wzorach I-III są użyteczne w hamowaniu Btk w komórkach i modulowaniu rozwoju limfocytów B. Niniejszy wynalazek obejmuje ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o Wzorach I-III zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikiem, zaróbkami lub rozcieńczalnikami.

14 [006] Stosowane tu określenie podmiotu w liczbie pojedynczej dotyczy jednego lub większej liczby takich podmiotów; np. związek dotyczy jednego lub większej liczby związków lub co najmniej jednego związku. Jako takie określenia użyte w liczbie pojedynczej, jeden lub większa liczba i co najmniej jeden można stosować tu zamiennie. [007] Określenie jak zdefiniowano tu powyżej odnosi się do najszerszej definicji każdej grupy dostarczonej w Streszczeniu Wynalazku lub do najszerszego zastrzeżenia. We wszystkich innych dostarczonych poniżej postaciach podstawniki, które mogą być obecne w każdej postaci oraz które nie są wyraźnie zdefiniowane, zachowują najszerszą definicję dostarczoną w Streszczeniu Wynalazku. [008] Zarówno jako fraza przejściowa, jak i w treści zastrzeżenia, stosowane w tym opisie określenia stanowią/stanowi/zawierają/zawiera i stanowiący/zawierający (ang. comprise(s) oraz comprising ) mają być interpretowane jako mające znaczenie otwarte. Mianowicie te określenia mają być interpretowane jako równoznaczne z określeniami mające co najmniej lub obejmujące co najmniej. Użyte w kontekście sposobu określenie obejmujący oznacza, że sposób obejmuje co najmniej wymienione etapy, lecz może obejmować dodatkowe etapy. Użyte w kontekście związku lub kompozycji określenie stanowiący/zawierający oznacza, że związek lub kompozycja obejmuje co najmniej wymienione cechy lub składniki, lecz może także obejmować dodatkowe cechy lub składniki. [009] O ile konkretnie nie wskazano inaczej, stosowane tu słowo lub stosuje się we włączającym znaczeniu i/lub, a nie w wyłączającym znaczeniu albo/albo. [0060] Określenie niezależnie stosuje się tu w celu wskazania, że zmienną stosuje się w dowolnym danym przypadku niezależnie od obecności lub braku zmiennej mającej taką samą lub różną definicję w tym samym związku. Zatem w związku, w którym R pojawia się dwukrotnie i jest definiowany jako niezależnie oznacza atom węgla lub azotu, oba R mogą oznaczać atom węgla, oba R mogą oznaczać atom azotu lub jeden z R może oznaczać atom węgla, a drugi atom azotu. [0061] Gdy jakakolwiek zmienna występuje więcej niż jeden raz w jakimkolwiek ugrupowaniu lub wzorze przedstawiającym lub opisującym związki stosowane lub zastrzegane w niniejszym wynalazku, jej definicja w każdym przypadku wystąpienia jest niezależna od jej definicji w każdym innym przypadku wystąpienia. Dopuszczalne są także kombinacje podstawników i/lub zmiennych pod warunkiem uzyskania trwałych związków. [0062] Każdy z symboli * przy końcu wiązania lub narysowana w poprzek wiązania odnosi się do miejsca przyłączenia grupy funkcyjnej lub innego ugrupowania chemicznego do reszty cząsteczki, której stanowi ona/ono część. Zatem np.: MeC(=O)OR 4 gdzie R 4 = lub MeC(=O)O [0063] Wiązanie wrysowane w układzie pierścieni (w przeciwieństwie do przyłączonego do konkretnego wierzchołka) wskazuje, że wiązanie może być przyłączone do dowolnego z odpowiednich atomów pierścieni. [0064] Stosowane tu określenie ewentualny lub ewentualnie oznacza, że opisane następnie zdarzenie lub warunek mogą wystąpić, ale nie muszą oraz, że opis obejmuje przypadki, w których zdarzenie lub warunek występują oraz przypadki, w których nie występują. Przykładowo ewentualnie podstawiony oznacza, że ewentualnie podstawione ugrupowanie może mieć atom wodoru lub podstawnik. [006] Określenie ewentualne wiązanie oznacza, że wiązanie może, ale nie musi być obecne oraz że opis obejmuje wiązania pojedyncze, podwójne lub potrójne. W przypadku gdy podstawnik jest określany jako wiązanie lub brak podstawnika, to wówczas atomy przyłączone do podstawników są związane z nimi bezpośrednio. [0066] Stosowane tu określenie około oznacza w przybliżeniu, w okolicy, z grubsza lub około. Gdy określenie około stosuje się w połączeniu z zakresem liczbowym,

15 modyfikuje ono ten zakres poprzez rozszerzenie zakresu granicznego powyżej i poniżej podanych wartości liczbowych. Na ogół określenie około stosuje się tu w celu modyfikacji wartości liczbowej powyżej i poniżej danej wartości o różnicę %. [0067] Niektóre związki o wzorach I-III mogą wykazywać tautomerię. Związki tautomeryczne mogą istnieć w postaci dwóch lub większej liczby związków ulegających wzajemnemu przekształcaniu. Istnienie prototropowych tautomerów wynika z przemieszczania związanego kowalencyjnie atomu wodoru pomiędzy dwoma atomami. Tautomery na ogół występują w równowadze, a w wyniku prób wyodrębniania poszczególnych tautomerów zazwyczaj uzyskuje się mieszaninę, której właściwości chemiczne i fizyczne są zgodne z mieszaniną związków. Stan równowagi jest zależny od cech chemicznych cząsteczki. Przykładowo, w wielu alifatycznych aldehydach i ketonach, takich jak acetaldehyd, przeważa postać ketonowa, podczas gdy w fenolach przeważa postać enolowa. Powszechnie występujące prototropowe tautomery obejmują tautomery ketonowe/enolowe (-C(=O)-CH- -C(-OH)=CH-), amidu/kwasu imidowego (-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-) i amidyny (-C(=NR)-NH- -C(-NHR)=N-). Ostatnie dwa przypadki są szczególnie powszechne w przypadku pierścieni heteroarylowych i heterocyklicznych, a niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie postacie tautomeryczne związków. [0068] O ile inaczej nie zdefiniowano, stosowane tu techniczne i naukowe określenia, do których odnosi się niniejszy wynalazek, mają znaczenie powszechnie zrozumiałe dla specjalisty w dziedzinie. Dokonano tu odniesień do różnych metodologii i materiałów znanych specjalistom w dziedzinie. Standardowe prace literaturowe, w których wyjaśniono ogólne zasady farmakologii obejmują Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics,. Wydanie, McGraw Hill Companies Inc., New York (01). Dowolne odpowiednie materiały i/lub metody znane specjalistom można wykorzystywać w realizacji niniejszego wynalazku. Jednakże opisano materiały i metody korzystne. O ile inaczej nie wskazano, materiały, odczynniki i tym podobne, do których czyni się odniesienie w poniższym opisie i przykładach, można otrzymać ze źródeł handlowych. [0069] Opisane tu definicje mogą być dodawane z utworzeniem chemicznie zgodnych kombinacji, takich jak heteroalkiloaryl, haloalkiloheteroaryl, aryloalkiloheterocyklil, alkilokarbonyl, alkoksyalkil, i tym podobne. Gdy określenie alkil stosuje się jako przyrostek, po innym określeniu, jak w fenyloalkilu, lub hydroksyalkilu, to z zamierzenia dotyczy to grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej, która jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród innej konkretnie określonej grupy. Zatem np. fenyloalkil dotyczy grupy alkilowej mającej jeden lub dwa podstawniki fenylowe, a zatem obejmuje benzyl, fenyloetyl i bifenyl. Alkiloaminoalkil oznacza grupę alkilową mającą jeden lub dwa podstawniki alkiloaminowe. Hydroksyalkil obejmuje 2- hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 1-(hydroksymetylo)-2-metylopropyl, 2-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksybutyl, 2-(hydroksymetyl), 3-hydroksypropyl itd. Zatem stosowane tu określenie hydroksyalkil stosuje się w celu zdefiniowania podzbioru zdefiniowanych poniżej grup heteroalkilowych. Określenie -(ar)alkil dotyczy niepodstawionej grupy alkilowej lub grupy aralkilowej. Określenie (hetero)aryl lub (het)aryl dotyczy grupy arylowej albo grupy heteroarylowej. [0070] Stosowane tu określenie acyl oznacza grupę o wzorze -C(=O)R, w którym R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, jak tu zdefiniowano. Stosowane tu określenie alkilokarbonyl oznacza grupę o wzorze C(=O)R, w którym R oznacza alkil, jak tu zdefiniowano. Określenie C 1-6 acyl oznacza grupę -C(=O)R, w której R oznacza atom wodoru lub C 1- alkil. Stosowane tu określenie arylokarbonyl oznacza grupę o wzorze C(=O)R, w której R oznacza grupę arylową; stosowane tu określenie benzoil oznacza grupę arylokarbonylową, w której R oznacza fenyl. [0071] Stosowane tu określenie alkil oznacza nasyconą, jednowartościową grupę węglowodorową o nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do

16 atomów węgla. Określenie niższy alkil oznacza grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 6 atomów węgla. Stosowany tu C 1- alkil oznacza alkil złożony z 1 do atomów węgla. Przykłady grup alkilowych obejmują, lecz nie wyłącznie, niższe grupy alkilowe, w tym metyl, etyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl lub pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl i oktyl. [0072] Gdy określenie alkil stosuje się jako przyrostek po innym określeniu, jak w fenyloalkilu, lub hydroksyalkilu, z zamierzenia dotyczy to grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej, która jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród innej konkretnie określonej grupy. Zatem np. fenyloalkil oznacza grupę R R -, w której R oznacza grupę fenylową, a R oznacza grupę alkilenową, jak tu zdefiniowano, przy czym rozumie się, że miejsce przyłączenia grupy fenyloalkilowej będzie w grupie alkilenowej. Przykłady grup aryloalkilowych obejmują, lecz nie wyłącznie, benzyl, fenyloetyl, 3-fenylopropyl. Określenia aryloalkil lub aralkil interpretuje się w podobny sposób, z tym, że R oznacza grupę arylową. Określenia (het)aryloalkil lub (het)aralkil interpretuje się w podobny sposób, z tym, że R oznacza ewentualnie grupę arylową lub heteroarylową. [0073] Określenia fluorowcoalkil lub fluorowco-niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil oznacza grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 6 atomów węgla, gdzie jeden lub większa liczba atomów węgla jest/są podstawiony/podstawione jednym lub większą liczbą atomów fluorowca. [0074] Stosowane tu określenie alkilen lub alkilenyl oznacza dwuwartościową, nasyconą liniową grupę węglowodorową o 1 do atomów węgla (np. (CH 2 ) n ) lub rozgałęzioną, nasyconą dwuwartościową grupę węglowodorową o 2 do atomów węgla (np. -CHMe- lub -CH 2 CH(i-Pr)CH 2 -), o ile nie wskazano inaczej. Za wyjątkiem przypadku metylenu wolne wartościowości w grupie alkilenowej nie są przyłączone do tego samego atomu. Przykłady grup alkilenowych obejmują, lecz nie wyłącznie, metylen, etylen, propylen, 2-metylopropylen, 1,1-dimetyloetylen, butylen, 2-etylobutylen. [007] Stosowane tu określenie alkoksyl oznacza grupę -O-alkilową, w której alkil ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, taką jak metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, i- propyloksyl, n-butyloksyl, i-butyloksyl, t-butyloksyl, pentyloksyl, heksyloksyl, w tym ich izomery. Stosowany tu niższy alkoksyl oznacza grupę alkoksylową, w której grupa niższa alkilowa ma znaczenie jak uprzednio zdefiniowano. Stosowany tu C 1- alkoksyl oznacza -O-alkil, w którym alkil oznacza C 1-. [0076] Stosowane tu określenie hydroksyalkil oznacza grupę alkilową, jak tu zdefiniowano, w której jeden do trzech atomów wodoru przy różnych atomach węgla jest/są zastąpiony/zastąpione grupami hydroksylowymi. [0077] Stosowane tu określenia alkilosulfonyl i arylosulfonyl oznaczają grupę o wzorze -S(=O) 2 R, w której R oznacza odpowiednio alkil lub aryl, a alkil i aryl mają znaczenie jak tu zdefiniowano. Stosowane tu określenie heteroalkilosulfonyl oznacza tu grupę o wzorze -S(=O) 2 R, w której R oznacza heteroalkil, jak tu zdefiniowano. [0078] Stosowane tu określenia grupa alkilosulfonyloaminowa i grupa arylosulfonyloaminowa oznaczają grupę o wzorze -NR S(=O) 2 R, w której R oznacza odpowiednio alkil lub aryl, R oznacza atom wodoru lub C 1-3 alkil, a alkil i aryl mają znaczenie jak tu zdefiniowano. [0079] Stosowane tu określenie cykloalkil oznacza nasycony karbocykliczny pierścień zawierający 3 do 8 atomów węgla, tj. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl. Stosowany tu C 3-7 cykloalkil oznacza cykloalkil złożony z 3 do 7 atomów węgla w pierścieniu karbocyklicznym. [0080] Stosowane tu określenie karboksyalkil oznacza grupę alkilową, w której jeden atom wodoru został zastąpiony karboksylem, przy czym rozumie się, że miejsce przyłączenia grupy heteroalkilowej stanowi atom węgla. Określenie karboksy lub karboksyl oznacza grupę -CO 2 H.

17 [0081] Stosowane tu określenie heteroaryl lub grupa heteroaromatyczna oznacza monocykliczną lub bicykliczną grupę o od do 12 atomów w pierścieniu mającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny zawierający cztery do ośmiu atomów na pierścień, wprowadzającą jeden lub większą liczbę spośród heteroatomów N, O lub S, przy czym pozostałe atomy w pierścieniu są atomami węgla, przy czym rozumie się, że miejsce przyłączenia grupy heteroarylowej będzie przy pierścieniu aromatycznym. Jak jest to dobrze znane specjalistom w dziedzinie pierścienie heteroarylowe mają mniej aromatyczny charakter niż ich odpowiedniki zawierające tylko atomy węgla. Zatem, dla celów wynalazku wymagane jest by grupa heteroarylowa miała jedynie pewien stopień aromatycznego charakteru. Przykłady grup heteroarylowych obejmują monocykliczne aromatyczne grupy heterocykliczne zawierające do 6 atomów w pierścieniu i 1 do 3 heteroatomy, obejmujące, lecz nie wyłącznie, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, ugrupowanie oksazolu, izoksazolu, tiazolu, izotiazolu, triazoliny, tiadiazolu i oksadiaksoliny, które mogą być ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród hydroksylu, grupy cyjanowej, alkilu, alkoksylu, grupy tio, niższego fluorowcoalkoksylu, grupy alkilotio, atomu fluorowca, niższego fluorowcoalkilu, alkilosulfinylu, alkilosulfonylu, atomu fluorowca, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, aminoalkilu, alkiloaminoalkilu i dialkiloaminoalkilu, grupy nitrowej, alkoksykarbonylu i karbamoilu, alkilokarbamoilu, dialkilokarbamoilu, arylokarbamoilu, grupy alkilokarbonyloaminowej i grupy arylokarbonyloaminowej. Przykłady grup bicyklicznych obejmują, lecz nie wyłącznie, chinolinyl, izochinolinyl, benzofuryl, benzotiofenyl, ugrupowanie benzoksazolu, benzizoksazolu, benzotiazolu i benzizotiazolu. Bicykliczne grupy mogą być ewentualnie podstawione przy ich pierścieniu; jednakże miejsce przyłączenia stanowi pierścień zawierający heteroatom. [0082] Stosowane tu określenie heterocyklil, heterocykloalkil lub grupa heterocykliczna oznacza jednowartościową nasyconą cykliczną grupę, złożoną z jednego lub większej liczby pierścieni, korzystnie z jednego lub dwóch pierścieni, w tym spirocyklicznych układów pierścieni, o trzech do ośmiu atomach na pierścień, wprowadzającą jeden lub większą liczbę heteroatomów w pierścieniu (wybranych spośród N, O lub S(O) 0-2 ) i która może być ewentualnie niezależnie podstawiona jednym lub większą liczbą, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród hydroksylu, grupy okso, grupy cyjanowej, niższego alkilu, niższego alkoksylu, niższego fluorowcoalkoksylu, grupy alkilotio, atomu fluorowca, niższego fluorowcoalkilu, hydroksyalkilu, grupy nitrowej, alkoksykarbonylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, alkilosulfonylu, arylosulfonylu, alkiloaminosulfonylu, aryloaminosulfonylu, grupy alkilosulfonyloaminowej, grupy arylosulfonyloaminowej, alkiloaminokarbonylu, aryloaminokarbonylu, grupy alkilokarbonyloaminowej, grupy arylokarbonyloaminowej, o ile inaczej nie wskazano. Przykłady grup heterocyklicznych obejmują, lecz nie wyłącznie azetydynyl, pirolidynyl, heksahydroazepinyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, oksazolidynyl, tiazolidynyl, izoksazolidynyl, morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl, tetrahydropiranyl, tiomorfolinyl, chinuklidynyl i imidazolinyl. [0083] Powszechnie stosowane skróty obejmują: acetyl (Ac), azo-bis-izobutyrylonitryl (AIBN), atmosfery (Atm), 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN lub BBN), tertbutoksykarbonyl (Boc), pirowęglan di-tert-butylu lub boc-bezwodnik (BOC 2 O), benzyl (Bn), butyl (Bu), numer rejestracyjny w Chemical Abstracts (CASRN), benzyloksykarbonyl (CBZ lub Z), karbonylodiimidazol (CDI), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), trifluorek dietyloaminosiarki (DAST), dibenzylidenoaceton (dba), 1,-diazabicyklo[4.3.0]non--en (DBN), 1,8-diazabicyklo[.4.0]undec-7-en (DBU), N,N -dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,2-dichloroetan (DCE), dichlorometan (DCM), azodikarboksylan dietylu (DEAD), azodikarboksylan di-izo-propylu (DIAD), wodorek diizo-butyloglinu (DIBAL lub DIBAL-H), di-izo-propyloetyloamina (DIPEA), N,N-

18 dimetyloacetamid (DMA), 4-N,N-dimetyloaminopirydyna (DMAP), N,Ndimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), 1,1 -bis-(difenylofosfina)etan (dppe), 1,1 -bis-(difenylofosfina)ferrocen (dppf), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI), etyl (Et), octan etylu (EtOAc), etanol (EtOH), ester etylowy kwasu 2-etoksy-2H-chinolino-1-karboksylowego (EEDQ), eter dietylowy (Et 2 O), heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N N -tetrametylouroniowy kwas octowy (HATU), kwas octowy (HOAc), 1-N-hydroksybenzotriazol (HOBt), wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC), i-propanol (IPA), heksametylodisilazan litu (LiHMDS), metanol (MeOH), temperatura topnienia (mp), MeSO 2 - (mesyl lub Ms), metyl (Me), acetonitryl (MeCN), kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), widmo masowe (ms), eter metylowo-t-butylowy (MTBE), N-bromosukcynoimid (NBS), bezwodnik N-karboksylowy (NCA), N-chlorosukcynoimid (NCS), N- metylomorfolina (NMM), N-metylopirolidon (NMP), chlorochromian(vi) pirydyniowy (PCC), dichromian pirydyniowy (PDC), fenyl (Ph), propyl (Pr), izopropyl (i-pr), funty na cal kwadrat (psi), pirydyna (pir), temperatura pokojowa (t.p.), tert-butylodimetylosilil lub t-bume 2 Si (TBDMS), trietyloamina (TEA lub Et 3 N), 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1- oksyl (TEMPO), triflan lub CF 3 SO 2 - (Tf), kwas trifluorooctowy (TFA), 1,1 -bis-2,2,6,6- tetrametyloheptano-2,6-dion (TMHD), tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N,N - tetrametylouroniowy (TBTU), chromatografia cienkowarstwowa (TLC), tetrahydrofuran (THF), trimetylosilil lub Me 3 Si (TMS), monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (TsOH lub ptsoh), 4-Me-C 6 H 4 SO 2 - lub tosyl (Ts), bezwodnik N-uretano-N-karboksylowy (UNCA). Konwencjonalne nazewnictwo, w tym przedrostki normalny (n), izo (i-), drugorzędowy (sec-), trzeciorzędowy (tert-) i neo mają ich zwykłe znaczenie, gdy są stosowane w odniesieniu do grupy alkilowej. (Rigaudy i Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.). [0084] Przykłady reprezentatywnych związków, objętych niniejszym wynalazkiem i będące w zakresie wynalazku przedstawiono w poniższej Tabeli. Opisane poniżej takie przykłady i preparaty dostarcza się w celu umożliwienia specjalistom jaśniejsze zrozumienie i realizację niniejszego wynalazku. Nie powinny być one uważane za ograniczenie zakresu wynalazku, ale jedynie za jego ilustrację oraz jego typowe przykłady. [008] Zazwyczaj stosowana w tym Zgłoszeniu nomenklatura jest oparta na AUTONOM v. 4.0, skomputeryzowanym systemie Beilstein Institute dla generowania systematycznej nomenklatury IUPAC. Jeśli istnieje rozbieżność pomiędzy przedstawioną strukturą, a nazwą nadaną tej strukturze, większą wagę przywiązuje się do tej przedstawionej struktury. Ponadto, jeżeli stereochemia struktury lub części struktury nie jest wskazana przez np. pogrubienie lub liniami przerywanymi, tę strukturę lub część tej struktury należy interpretować jako obejmującą wszystkie jej stereoizomery. [0086] W Tabeli I przedstawiono przykłady związków pirydynonowych o ogólnych Wzorach I-III, w których X oznacza CH lub N. Związki te można wytworzyć zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładach. TABELA I Nomenklatura (M+H) + I-1 I-2 6-Dimetyloamino-2-(3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn- 2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2Hizochinolin-1-on 6-Dimetyloamino-2-(2-hydroksymetylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4- karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2h-izochinolin-1-on 79,2 609,1

19 18 Nomenklatura (M+H) + I-3 6-Dimetyloamino-2-(2-metylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4- karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3- ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2h-izochinolin-1-on 93,3 II-1 7-tert-Butylo-3-(3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2- yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-1h-chinolin-4-on 90,1 II-2 7-Dimetyloamino-3-(2-metylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-1Hchinolin-4-on 91,1 III-1 6-Dimetyloamino-2-(3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn- 2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-2H-izochinolin-1- on 77,1 III-2 6-Dimetyloamino-2-(2-metylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-2Hizochinolin-1-on 91,1 III-3 6-Dimetyloamino-2-(2-hydroksymetylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4- karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-2h-izochinolin-1-on 607,2 I-4 1-{-[3-(6-Dimetyloamino-1-okso-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-2- hydroksymetylofenylo]-1-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo}-3- etylomocznik I- 6-Dimetyloamino-2-{2-hydroksymetylo-3-[1-metylo--(1-metylo-1H- pirazol-3-iloamino)-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo]fenylo}-3,4- dihydro-2h-izochinolin-1-on I-6 6-Cyklopropylo-2-(2-hydroksymetylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4- karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2h-izochinolin-1-on I-7 2-(2-Difluorometoksy-3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-6-dimetyloamino-3,4-dihydro-2H-izochinolin-1-on I-8 6-Dimetyloamino-2-{2-hydroksymetylo-3-[1-metylo--(-morfolin-4- ylometylopirydyn-2-yloamino)-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo]fenylo}-3,4-dihydro-2h-izochinolin-1-on I-9 6-Dimetyloamino-2-(2-hydroksymetylo-3-{1-metylo--[-(4-metylopiperazyno-1-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-3,4-dihydro-2H-izochinolin-1-on I- 2-(2-Hydroksymetylo-3-{1-metylo--[-(morfolino-4-karbonylo)pirydyn- 2-yloamino]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo}fenylo)-6-metyloamino- 3,4-dihydro-2H-izochinolin-1-on