(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPSPLITA PLSKA (12) TŁUMACZEIE PATETU EURPEJSKIEG (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/02 EP B1 (13) T3 (1) Int.. C07D409/ C07D403/ A61K31/402 C07D7/27 A61P3/04 A61K31/401 A61K31/4412 C07D401/ C07D211/76 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Cykloalkilowe pochodne laktamów jako inhibitory 11-β-HSD1 (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/29 (4) złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 06/09 (73) Uprawniony z patentu: ELI LILLY AD CMPAY, Indianapolis, US (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 AICHER Thomas D., Superior, US CHICARELLI Mark Joseph, Longmont, US HIKLI Ronald Jay, Longmont, US TIA Hongqi, Longmont, US WALLACE wen Brendan, Zionsville, US CHE Zhaogen, Indianapolis, US MABRY Thomas Edward, Indianapolis, US MCCWA Jefferson Ray, Indianapolis, US SYDER ancy June, Lizton, US WIERSKI Leonard Larry Junior, Greenwood, US ALLE John Gordon, ewbury Park, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Płotczyk Leokadia Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 pis Cukrzyca uwarunkowana jest różnorodnymi czynnikami, a najprościej charakteryzowana jest ona przez podwyższony poziom glukozy w osoczu (hiperglikemię) zmierzony na czczo. gólnie wyróżnia się dwa rozpoznawane typy cukrzycy: cukrzycę typu 1, lub inaczej cukrzycę insulinozależną (IDDM), przy której pacjenci produkują mało lub nie produkują wcale insuliny, hormonu regulującego metabolizm glukozy, i cukrzycę typu 2, lub inaczej cukrzycę niezależną od insuliny (IDDM), przy której pacjenci produkują insulinę, a nawet przejawiają hiperinsulinemię (poziom insuliny w osoczu jest taki sam lub nawet wyższy w porównaniu z osobami nie cierpiącymi na cukrzycę), wykazując jednocześnie hiperglikemię. Cukrzyca typu 1 leczona jest zazwyczaj przy pomocy egzogennej insuliny 1 podawanej w formie zastrzyku. Jednakże, u cukrzyków typu 2 często rozwija się oporność na insulinę, w której stymulujący wpływ insuliny na metabolizm glukozy i lipidów w głównych, wrażliwych na działanie insuliny tkankach, a mianowicie w mięśniach, wątrobie, tkance tłuszczowej, jest zmniejszony. Pacjenci oporni na działanie insuliny, ale nie diabetycy, mają podwyższony poziom insuliny, który kompensuje oporność na insulinę, w taki sposób, że poziom glukozy w osoczu krwi nie jest podwyższony. U pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny (IDDM), poziom tego hormonu w osoczu 2 krwi, nawet gdy jest podwyższony, jest niewystarczający, aby przezwyciężyć wyraźną oporność na insulinę, prowadząc w efekcie do hiperglikemii. porność na insulinę zasadniczo jest spowodowana defektem sygnalizacji receptorowej, który nie został jeszcze

3 3 do końca poznany. porność na insulinę prowadzi do niewystarczającej aktywacji absorpcji glukozy, ograniczenia utleniania glukozy i przechowywania glikogenu w mięśniach, niewystarczającej represji lipolizy w tkance tłuszczowej przez insulinę, oraz niedostatecznej produkcji glukozy i jej sekrecji przez komórki wątroby. Trwała lub nieleczona hiperglikemia, która występuje u cukrzyków, związana jest ze zwiększoną zachorowalnością i przedwczesną śmiertelnością. Zaburzona homeostaza glukozy związana jest także, zarówno bezpośrednio jak i pośrednio, z otyłością, nadciśnieniem, oraz zmianami w metabolizmie lipidów, lipoprotein, i apolipoprotein. Diabetycy typu 2 znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka zapadalności na powikłania związane z układem sercowo-naczyniowym, np. na 1 miażdżycę naczyń, chorobę wieńcową serca, udar, chorobę naczyń obwodowych, nadciśnienie, nefropatię, neuropatię, czy retinopatię. Dlatego też, terapeutyczne kontrolowanie homeostazy glukozy, metabolizmu lipidów, otyłości, czy nadciśnienia jest niezwykle istotne, jeśli chodzi o postępowanie kliniczne i leczenie cukrzycy. Wielu pacjentów wykazujących oporność na insulinę, ale nie cierpiących na cukrzycę typu 2, również znajduje się w grupie ryzyka wystąpienia tzw. Syndromu X lub syndromu metabolicznego. Syndrom X lub syndrom metaboliczny jest 2 schorzeniem charakteryzującym się opornością na insulinę, jak również otyłością brzuszną, hiperinsulinemią, wysokim ciśnieniem krwi, niskim poziomem lipoprotein HDL i wysokim poziomem lipoprotein VLDL. Tacy pacjenci, niezależnie czy zachorują czy nie na jawną cukrzycę insulinozależną, znajdują

4 4 się w zwiększonej grupie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych wyszczególnionych powyżej. Wyniki uzyskane w oparciu o badania na gryzoniach i ludziach wiążą dehydrogenazę 11-betahydroksysteroidową typu 1 ( 11-β-HSD1 ) z syndromem metabolicznym. Wyniki sugerują, że lek, który specyficznie hamuje działanie enzymu 11-β-HSD1 u otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 obniża poziom glukozy we krwi poprzez zmniejszenie glukoneogenezy w wątrobie, zmniejsza otyłość brzuszną, poprawia lipoproteinowy fenotyp miażdżycorodny, obniża ciśnienie krwi i zmniejsza oporność na insulinę. Uzyskuje się także poprawę efektu działania insuliny w mięśniach oraz zwiększenie sekrecji insuliny przez komórki β trzustki. bserwuje się trwałe zapotrzebowanie na nowe metody 1 leczenia cukrzycy i pokrewnych schorzeń, takich jak syndrom metaboliczny. Celem wynalazku jest sprostanie powyższym i innym potrzebom. Istota wynalazku Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze strukturalnym (I): R2 R1 G1 R1a L R3 R4 R R6 Ra Rb (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym G1 oznacza grupę metylenową lub etylenową; 2 L oznacza dwuwartościową grupę wiążącą wybraną spośród takich jak (C 1 -C 4 )alkilen, -S-, -CH(H)-, i --;

5 R1 oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C6)- alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub -CH2R7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); R1a oznacza atom wodoru lub CH3 (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); R2 oznacza, R, Y X R8 R9 G2,,,, S,, R R, R 1 2, R, R R, R, lub R R w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do 1 R 2 we wzorze I; w którym X oznacza atom wodoru, hydroksy, -CH 3, -CH 2 H, lub --C()-fenylo- 2 ; w którym Y oznacza atom wodoru lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród X i Y nie oznacza atomu wodoru; i, w którym ewentualnie X i Y

6 6 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl; i, w którym R8 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1- C4)alkil; R9 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1- C4)alkil, lub fenyl; R oznacza, niezależnie w każdym przypadku występowania, atom wodoru, hydroksy, lub -(C1- C4)alkil; i G2 oznacza metylen, etylen lub 1-propylen; R3 oznacza atom wodoru, hydroksy (pod warunkiem, że gdy L oznacza -S- lub -CH(H)-, wówczas R3 nie może oznaczać hydroksy) lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); R4 i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, hydroksy, -C()H, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C6)alkoksy (ewentualnie podstawiony atomami fluorowca), atom fluorowca, cyjano, -CF3, -CF3, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()(C1-C4)alkil lub -(C1-C4)alkil-H; Ra i Rb niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca; R6 oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1-C4) alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1 -C 6 )alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), --(C 2 - C 6 )alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H 2, -CF 3, -SCF 3, 2 -C()(C 1 -C 4 )alkil, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, --S 2 -(C 1 -C 4 )alkil, --S 2 -CF 3, --fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilofenyl, --fenylo-c()- (C 1 -C 4 )alkil, --(C 1 -C 4 )alkilofenylo-c()-(c 1 -C 4 )alkil, -Hfenyl, -CH 2 -fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilopirydynyl, Ar 1, Het 1, Ar 2, Het 2, -C()(C 1 -C 4 )alkil, -C()-Ar 2, -C()-Het 2, -HS 2 -

7 7 (C1-C4)alkil, -HS2-fenyl(R19)(R19), -(C1-C4)alkil-C()- (R11)(R12) lub -(C1-C4)alkil-(R13)(R14); w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil, lub R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień piperydynylowy, piperazynylowy lub pirolidynylowy jest podstawiony jednokrotnie przez -(C1-C4)alkil); w którym R13 i R14 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R 13 i R14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl lub piperazynyl; pod warunkiem, że gdy L oznacza -- lub -S-, wówczas R6 nie oznacza atomu wodoru; 1 Ar1 oznacza fenyl lub naftyl; Ar2 oznacza Ar1 ewentualnie i niezależnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca, hydroksy, -C()H, -(C1-C6)alkoksy, cyjano, -CF3, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)- alkil-c()h, -(C1-C4)alkil-(R1)(R16), --(C1-C4)alkil- (R1)(R16), --(C1-C4)alkil-C()-(C1-C4)alkil, --(C1-C4- alkilo)piperydynyl, imidazolil, pirydynyl, lub -(C1-C4)- alkiloimidazolil; w którym R 1 i R 16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil, lub R 1 i R 16 razem z atomem azotu, 2 do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub imidazolil; Het 1 oznacza niezależnie imidazolil, oksadiazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, triazolil, pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, pirymidynyl,

8 8 pirazynyl, piperazynyl, pirydazynyl, furanyl, tiofenyl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, indolil, izoindolil, indolinyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, chinazolinyl lub ftalazynyl; Het2 oznacza Het1 ewentualnie i niezależnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca, hydroksy, -(C1-C6)alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -C()H, -H2, cyjano, -CF3, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)akylo-C()H, -C()-(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkil-(R17)(R18), -(C1-C4)- alkil-(r17)(r18), imidazolil, pirydynyl, lub -(C1-C4)- alkiloimidazolil; 1 w którym R17 i R18 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R17 i R18 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl lub pirolidynyl; R19 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub -(C1-C4)- alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); i R oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -CH2H, lub fenyl; z ograniczeniem, że związek o wzorze (1) nie jest 1-cykloheksylo-3-fenoksypirolidyn-2-onem lub 1-cykloheksylo- 3-fenylosulfanylopirolidyn-2-onem. 2 Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I, które są przydatne jako silne i selektywne inhibitory dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu 1. Ponadto przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierającą związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz

9 9 farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, lub rozczynniki. Ponadto, wynalazek dostarcza związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania w leczeniu syndromu metabolicznego i pokrewnych zaburzeń. Z uwagi na zdolność do hamowania aktywności dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu 1, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu szerokiego zakresu schorzeń i zaburzeń, w przypadku których hamowanie dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu 1 jest korzystne. Te zaburzenia i schorzenia są tu ogólnie zdefiniowane jako zaburzenia cukrzycowe i zaburzenia syndromu metabolicznego. Fachowcy w dziedzinie mogą zidentyfikować zaburzenia cukrzycowe i zaburzenia syndromu metabolicznego albo poprzez powiązanie aktywności 1 dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu 1 z patofizjologią danego zaburzenia, albo z odpowiedzią homeostatyczną na dane zaburzenie. Tak więc, opisywane związki mogą znaleźć zastosowanie np. w zapobieganiu, leczeniu, lub łagodzeniu chorób i schorzeń, oraz towarzyszących im symptomów lub powikłań. Zaburzenia cukrzycowe i zaburzenia syndromu metabolicznego obejmują w sposób nie ograniczający, cukrzycę, cukrzycę typu 1, cukrzycę typu 2, hiperglikemię, hiperinsulinemię, stan spoczynku komórek beta, zwiększoną 2 czynność komórek beta poprzez przywrócenie odpowiedzi pierwszej fazy, hiperglikemię posiłkową, zahamowanie apoptozy, nieprawidłowe stężenia glukozy na czczo (ang. impaired fasting glucose, IFG), syndrom metaboliczny, hipoglikemię, hiper-/hipokalemię, normalizowanie poziomu

10 glukagonu, zwiększony stosunek LDL/HDL, ograniczenie podjadania, zaburzenia żywieniowe, utratę wagi, zespół policystycznego jajnika (PCS), otyłość będącą konsekwencją cukrzycy, utajoną cukrzycę autoimmunologiczną u dorosłych (LADA), nacieki leukocytarne wysepek trzustkowych (insulitis), transplantację wysepek trzustkowych, cukrzycę dziecięcą, cukrzycę ciążową, późne powikłania cukrzycowe, mikro-/makroalbuminurię, nefropatię, retinopatię, neuropatię, wrzody cukrzycowe na stopach, redukcję ruchów jelitowych związaną z podawaniem glukagonu, syndrom krótkiego jelita, zatwardzenia, zwiększenie sekrecji żołądkowej, obniżony przepływ krwi, zaburzenia erekcji, jaskrę, stres pooperacyjny, zwiększenie uszkodzenia tkanki organu powstałego w wyniku reperfuzji przepływu krwi po 1 niedokrwieniu, niedokrwienne uszkodzenia mięśnia sercowego, niewydolność serca, niewydolność zastoinową serca, udar, zawał serca, arytmię, przedwczesną śmierć, antyapoptozę, gojenie ran, zaburzenia tolerancji glukozy (IGT), syndrom oporności na insulinę, syndrom X, hiperlipidemię, dyslipidemię, hipertriglicerydemię, hiperlipoproteinemię, hipercholesterolemię, miażdżycę obejmującą miażdżycę naczyń, gruczolaka wydzielającego glukagon, ostre zapalenie trzustki, choroby sercowo-naczyniowe, nadciśnienie, przerost mięśnia sercowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, otyłość, cukrzycę 2 jako konsekwencję otyłości, dyslipidemię cukrzycową, itp. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest także sposób leczenia zaburzeń cukrzycowych i zaburzeń syndromu metabolicznego z jednoczesnym zmniejszaniem i/lub eliminowaniem jednego lub

11 11 więcej niepożądanych efektów ubocznych związanych z obecnie stosowanymi metodami leczenia. W związku z tym, przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu schorzeń wybranych z grupy obejmującej: (1) hiperglikemię, (2) niską tolerancję glukozy, (3) oporność na insulinę, (4) otyłość, () zaburzenia w gospodarce lipidowej, (6) dyslipidemię, (7) hiperlipidemię, (8) hipertriglicerydemię, (9) hipercholesterolemię, () niski poziom HDL, (11) wysoki poziom LDL, (12) miażdżycę naczyń i towarzyszące powikłania, (13) restenozę naczyniową, (14) zapalenie trzustki, (1) otyłość brzuszną, (16) choroby neurodegeneracyjne, (17) retinopatię (18), nefropatię, (19) neuropatię, () syndrom X, (21) osteoporozę, jak również 1 inne schorzenia, którym towarzyszy oporność na insulinę. Szczegółowy opis wynalazku Zastosowane w opisie związków ogólne terminy noszą swoje zwyczajne znaczenia. Stosowany tu termin C1-C4 alkil odnosi się do prostołańcuchowej lub rozgałęzionej nasyconej alifatycznej grupy 1 do 4 atomów węgla, obejmującej metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, itp. Podobnie, termin C 1 -C 6 alkoksy oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową przyłączoną poprzez atom tlenu i obejmującą grupy 2 takie jak np. metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, itp. Termin C 1 -C 4 alkilen oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną, nasyconą dwuwartościową grupę alifatyczną, obejmującą grupy takie jak metylen, etylen, n-propylen, gemdimetylometylen, itp.

12 12 Termin (C2-C6) alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, składający się z dwóch do sześciu atomów węgla i mający co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel, które może wystąpić w dowolnym punkcie łańcucha. Przykład alkinylu stanowi acetylen. Termin (C3-C8) cykloalkil oznacza nasycony lub częściowo nasycony karbocykliczny pierścień o od 3 do 8 atomach węgla, typowo 3 do 7 atomach węgla. Przykłady (C3-C8)cykloalkili obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itp. Termin atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Het1 i Het2 mogą być przyłączone w dowolnym punkcie, 1 który gwarantuje trwałą budowę. Stosowany tu termin ewentualnie podstawiony lub ewentualne podstawniki oznacza, że grupy są albo niepodstawione albo podstawione przez jeden lub więcej wyszczególnionych podstawników. Gdy grupy są podstawione przez więcej niż jeden podstawnik, podstawniki mogą być takie same lub różne. Ponadto, terminy są niezależnie, niezależnie, i niezależnie wybrane spośród takich jak oznaczają, że grupy mogą być takie same lub różne. iektóre z określonych tu terminów mogą wystąpić we wzorach 2 strukturalnych więcej niż raz, w takim przypadku każdy termin będzie określony niezależnie od innego. Stosowany tu termin pacjent odnosi się do ciepłokrwistego zwierzęcia lub ssaka, który cierpi na chorobę lub jest obarczony ryzykiem wystąpienia choroby wybranej

13 13 spośród opisanych poniżej chorób oznaczonych cyframi od (1) do (). Zrozumiałe jest, że świnki morskie, psy, koty, szczury, myszy, chomiki oraz naczelne, w tym ludzie, stanowią przykłady pacjentów objętych zakresem definicji terminu pacjent. Korzystnymi pacjentami są ludzie. Termin pacjent obejmuje także zwierzęta hodowlane. Zwierzęta hodowlane to zwierzęta hodowane w celu produkcji żywności. Przeżuwacze lub przeżuwające pokarm zwierzęta, takie jak krowy, byki, jałówki, woły, owce, bawoły, bizony, kozy i antylopy, stanowią przykłady zwierząt hodowlanych. Inne przykłady zwierząt hodowlanych obejmują świnie i ptactwo (drób), takie jak kurczaki, kaczki, indyki i gęsi. Kolejne przykłady zwierząt hodowlanych obejmują ryby, mięczaki i skorupiaki hodowane w hodowlach hydroponicznych. Terminem objęte są 1 także zwierzęta egzotyczne, stosowane w produkcji żywności, takie jak aligatory, bawół indyjski i ptaki niefruwające (np. emu, ramie lub strusie). Korzystnie, leczonym pacjentem jest ssak, w szczególności człowiek. Stosowane tu terminy leczenie, traktowanie i leczyć mają swoje zazwyczaj akceptowane znaczenia, tj. prowadzenie i opieka nad pacjentem w celu zapobiegania, zmniejszenia ryzyka na narażenie lub rozwinięcie danego stanu lub choroby, niedopuszczenia, ograniczenia, łagodzenia, poprawy stanu, spowolnienia, zatrzymania, opóźnienia lub 2 odwrócenia nasilenia, i utrzymania pod kontrolą i/lub leczenia istniejących właściwości, choroby, zaburzenia lub stanu patologicznego tu opisanego, obejmujących złagodzenie lub uśmierzenie objawów lub powikłań lub leczenie lub wyeliminowanie choroby, zaburzenia, lub stanu. iniejsza

14 14 metoda obejmuje w zależności od potrzeby, terapie lecznicze i/lub traktowanie profilaktyczne. Stosowany tu termin terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku według wynalazku, która jest zdolna do złagodzenia objawów różnych stanów patologicznych tu opisanych. Specyficzna dawka związku, podawana według wynalazku będzie oczywiście określona z uwzględnieniem poszczególnych okoliczności dotyczących danego przypadku, obejmujących np. podawany związek, sposób podawania, stan pacjenta i patologiczny stan leczonego. Termin kompozycja oznacza kompozycję farmaceutyczną i w zamierzeniu oznacza produkt farmaceutyczny zawierający aktywny składnik lub składniki, obejmujący związek lub związki o wzorze I, oraz obojętny składnik (składniki), który 1 tworzy nośnik. Zgodnie z tym, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku oznaczają dowolną kompozycję, otrzymaną przez zmieszanie związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Termin odpowiedni rozpuszczalnik odnosi się do dowolnego rozpuszczalnika, lub mieszaniny rozpuszczalników, obojętnego wobec zachodzącej reakcji, dostatecznie rozpuszczającego reagenty z wytworzeniem medium, w którym może zajść pożądana reakcja. Termin jednostkowa postać dawkowania oznacza fizycznie 2 oddzielne jednostki odpowiednie do podawania jako pojedyncze dawki dla ludzi i zwierząt. Każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji aktywnej, w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym, obliczoną w celu wywołania pożądanego efektu terapeutycznego.

15 1 Stosowany tu termin stereoizomer odnosi się do związku zbudowanego z takich samych atomów połączonych takimi samymi wiązaniami, lecz mającego inną, niewymienną, strukturę trójwymiarową. Struktury trójwymiarowe noszą nazwę konfiguracji. Stosowany tu termin enancjomer odnosi się do dwóch stereoizomerów, których cząsteczki stanowią nienakładające się odbicia lustrzane. Termin centrum chiralne odnosi się do atomu węgla, do którego są przyłączone cztery różne podstawniki. Stosowany tu termin diastereomery odnosi się do stereoizomerów, które nie są enancjomerami. Ponadto, dwa diastereomery o różnej konfiguracji przy tylko jednym centrum chiralnym noszą nazwę epimerów. Terminy racemat, mieszanina racemiczna lub modyfikacja racemiczna odnoszą się do mieszaniny 1 enancjomerów w równych częściach. Stosowany tu termin wzbogacenie enancjomeryczne odnosi się do zwiększenia ilości jednego z enancjomerów. Dogodną metodą wyrażenia wzbogacenia enancjomerycznego jest pojęcie nadmiaru enancjomerycznego, lub ee, który jest określony poprzez następujące równanie: 1 2 E E ee = x0 1 2 E + E w którym E 1 oznacza ilość pierwszego enancjomeru i E 2 oznacza ilość drugiego enancjomeru. Tak więc, jeśli początkowy stosunek dwóch enancjomerów wynosi 0:0, taki jak 2 występuje w mieszaninie racemicznej, i osiąga się wzbogacenie enancjomeryczne wystarczające do wytworzenia końcowego stosunku 70:30, nadmiar enencjomeryczny w stosunku do pierwszego enancjomeru wynosi 40%. Jednakże, jeśli końcowy stosunek wynosi 90:, nadmiar enencjomeryczny w stosunku do

16 16 pierwszego enancjomeru wynosi 80%. Korzystny jest nadmiar enencjomeryczny powyżej 90%, korzystniejszy jest nadmiar enencjomeryczny powyżej 9% i najkorzystniejszy jest nadmiar enencjomeryczny powyżej 99%. Fachowcom w dziedzinie łatwo jest określić wzbogacenie enancjomeryczne, stosując standardowe techniki i metody, takie jak gazowa lub wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa na kolumnie chiralnej. Wybór odpowiedniej kolumny chiralnej, eluentu i warunków koniecznych do efektywnego rozdzielania pary enancjomerów jest dobrze znany w dziedzinie. Ponadto, specyficzne stereoizomery i enancjomery związków o wzorze I można wytworzyć wykorzystując dobrze znane w dziedzinie techniki i procesy, takie jak te ujawnione przez J.Jacques, i innych, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley 1 and Sons, Inc., 1981, i E.L. Eliel i S.H. Wilen, Stereochemistry of rganic Compounds, (Wiley-Interscience 1994), i europejskie zgłoszenie patentowe nr EP-A , opublikowane 29 kwietnia Przykłady rozdzielania obejmują techniki krystalizacji lub chromatografii chiralnej. Pewne związków według wynalazku mają jedno lub więcej centrów chiralnych i mogą występować w różnych konfiguracjach stereoizomerycznych. W konsekwencji istnienia tych centrów chiralnych, związki według wynalazku występują jako racematy, mieszaniny enancjomerów i jako osobne enancjomery, jak 2 również diastereomery i mieszaniny diastereomerów. Wszystkie takie racematy, enancjomery i diastereomery objęte są zakresem wynalazku.

17 17 Użyte tu określenia R i S są powszechnie stosowane w chemii organicznej do oznaczenia specyficznej konfiguracji centrum chiralnego. Termin R (rectus, prawy) odnosi się do takiej konfiguracji centrum chiralnego, w której kolejność pierwszeństwa grup jest zgodna z kierunkiem ruchu wskazówek zegara patrząc od grupy o najwyższym pierwszeństwie do grupy o drugim najniższym pierwszeństwie i wzdłuż wiązania skierowanego do grupy o najniższym pierwszeństwie. Termin S (sinister, lewy) odnosi się do konfiguracji centrum chiralnego, w której kolejność pierwszeństwa grup jest przeciwna do kierunku ruchu wskazówek zegara patrząc od grupy o najwyższym pierwszeństwie do grupy o drugim najniższym pierwszeństwie i wzdłuż wiązania skierowanego do grupy o najniższym pierwszeństwie. Pierwszeństwo grup ustala się w 1 oparciu o ich liczbę atomową (w porządku zmniejszającej się liczby atomowej). Częściową listę właściwości oraz omówienie stereochemii przedstawiono w omenclature of rganic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher, et. al., eds., wyd., 1974), str znaczenie odnosi się do wiązania, które wystaje ponad płaszczyznę kartki. znaczenie odnosi się do wiązania, które wystaje za płaszczyznę kartki. znaczenie odnosi się do wiązania, którego 2 stereochemia nie jest określona. W jednym rozwiązaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak opisano szczegółowo powyżej. Wszystkie związki

18 18 według wynalazku są przydatne, jednak pewne związki są szczególnie interesujące i są korzystne. Poniżej przedstawiono kilka grup korzystnych związków. W korzystnym rozwiązaniu niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze strukturalnym (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym G1 oznacza grupę metylenową lub etylenową; L oznacza metylen; R1 oznacza atom wodoru, lub -CH3; R1a oznacza atom wodoru; R3 oznacza -H, lub -CH3, R2 oznacza, R, Y X R8 R9 G2,,,, S,, R R, R R 1 2,, R, R, R R 1 w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R2 we wzorze I; w którym X oznacza atom wodoru, hydroksy, -CH3, -CH2H, lub --C()-fenylo-2; w którym Y oznacza atom wodoru lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród X i Y nie oznacza atomu wodoru; i, w którym ewentualnie X i Y razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl; i, w którym R8 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)alkil; R9

19 19 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C 1 -C 4 )alkil, lub fenyl; R oznacza, niezależnie w każdym przypadku występowania, atom wodoru, hydroksy, lub -(C 1 -C 4 )alkil; i G 2 oznacza metylen, etylen lub 1-propylen; R 3 oznacza atom wodoru, hydroksy (pod warunkiem, że R 3 nie może oznaczać hydroksyl, gdy L oznacza -S- lub CH(H)-), lub -(C 1 -C 4 )alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); R 4 i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, hydroksy, -C()H, -(C 1 -C 4 )alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C 6 )alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), atom fluorowca, cyjano, -CF3, -CF3, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()- (C1-C4)alkil lub -(C1-C4)alkil-H; 1 Ra i Rb niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, R6 oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C6)- alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), --(C2-C6)alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H2, -CF3, -SCF3, -C()(C1-C4)alkil, -(C3-C8)cykloalkil, --S2-(C1-C4)alkil, --S2-CF3, --fenyl, --(C1-C4)alkilofenyl, --fenylo-c()- (C1-C4)alkil, --(C1-C4)alkilofenylo-C()-(C1-C4)alkil, -Hfenyl, -CH2-fenyl, --(C1-C4)alkilopirydynyl, Ar1, Het1, Ar2, 2 Het2, -C()(C1-C4)alkil, -C()-Ar2, -C()-Het2, -HS2- (C1-C4)alkil, -HS2-fenyl(R19)(R19), -(C1-C4)alkil-C()- (R11)(R12), lub -(C1-C4)alkil-(R13)(R14); w którym R11 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil, lub R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą

20 piperydynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień piperydynylowy, piperazynylowy, lub pirolidynylowy jest podstawiony jednokrotnie przez -(C 1 -C 4 )alkil); i, w którym R 13 i R 14 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R 13 i R 14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl lub piperazynyl; Ar 1 oznacza fenyl; Ar 2 oznacza Ar 1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jedno-, dwu- lub trzykrotnie atomami fluorowca, hydroksy, -C()H, -(C1-C6)alkoksy, cyjano, -CF3, -(C1-C4) alkil, -(C1- C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil- (R1)(R16), --(C1-C4)alkil-(R1)(R16), --(C1-C4)alkil- 1 C()-(C1-C4)alkil, --(C1-C4)alkilopiperydynyl, imidazolil, pirydynyl, lub -(C1-C4)alkiloimidazolil; w którym R1 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1- C4)alkil, lub R1 i R16 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub imidazolil; Het1 oznacza niezależnie imidazolil, oksadiazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, triazolil, pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, pirydazynyl, furanyl, tiofenyl, 2 tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, indolil, izoindolil, indolinyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, chinazolinyl lub ftalazynyl;

21 21 Het 2 oznacza Het 1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jedno-, dwu- lub trzykrotnie atomami fluorowca, hydroksy, - (C 1 -C 6 )alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -C()H, -H 2, cyjano, -CF 3, -(C 1 -C 4 alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C 1 - C 4 )alkil-c()h, -(C 1 -C 4 )alkil-c()h, -C()-(C 1 -C 4 )alkil, -(C 1 -C 4 )alkil-(r 17 )(R 18 ), -(C 1 -C 4 )alkil-(r 17 )(R 18 ), imidazolil, pirydynyl, lub -(C 1 -C 4 )alkiloimidazolil; w którym R 17 i R 18 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R 17 i R18 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl lub pirolidynyl; R19 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub -(C1-C4)- 1 alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); i R oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -CH2H lub fenyl. W innym korzystnym rozwiązaniu przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze strukturalnym (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym G1 oznacza metylen; L oznacza metylen; R1 oznacza atom wodoru; R1a oznacza atom wodoru; R3 oznacza -H; R2 oznacza, R, Y X R8 R9 G2,,, 2, S,, R R, R 1 2,

22 22 R R, R, R, R R w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R 2 we wzorze I; w którym X oznacza atom wodoru, hydroksy, -CH 3, -CH 2 H, lub --C()-fenylo- 2 ; w którym Y oznacza atom wodoru lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród X i Y nie oznacza atomu wodoru; i, w którym ewentualnie X i Y razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl; i, w którym R 8 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)alkil; R9 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1-C4)alkil, lub fenyl; R niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)alkil; i G2 oznacza metylen, etylen lub 1-propylen; R4 i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, hydroksy, -C()H, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony atomami fluorowca), -(C1-C6)alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), atom fluorowca, cyjano, -CF3, -CF3, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()- (C1-C4)alkil lub -(C1-C4)alkil-H; Ra i Rb niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, R6 oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C6)- alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -- (C2-C6)alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H2, -CF3, -SCF3, 2 -C()(C1-C4)alkil, -(C3-C8)cykloalkil, --S2-(C1-C4)alkil, --S2-CF3, --fenyl, --(C1-C4)alkilofenyl, --fenylo-c()-

23 23 (C 1 -C 4 )alkil, --(C 1 -C 4 )alkilofenylo-c()-(c 1 -C 4 )alkil, -Hfenyl, -CH 2 -fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilopirydynyl, Ar 1, Het 1, Ar 2, Het 2, -C()(C 1 -C 4 )alkil, -C()-Ar 2, -C()-Het 2, -HS 2 - (C 1 -C 4 )alkil, -HS 2 -fenyl(r 19 )(R 19 ), -(C 1 -C 4 )alkil-c()- (R 11 )(R 12 ), lub -(C 1 -C 4 )alkil- (R 13 )(R 14 ); w którym R 11 i R 12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil, lub R 11 i R 12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień piperydynylowy, piperazynylowy, lub pirolidynylowy jest podstawiony jednokrotnie przez -(C1-C4)alkil); i, w którym R13 i R14 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R13 i R14 razem z atomem azotu, do którego są 1 przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl lub piperazynyl; Ar1 oznacza fenyl; Ar2 oznacza Ar1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jedno-, dwu- lub trzykrotnie atomami fluorowca, hydroksy, - C()H, -(C1-C6)alkoksy, cyjano, -CF3, -(C1-C4)alkil, -(C1- C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-(R1) (R16), --(C1-C4)alkil-(R1)(R16), --(C1-C4)alkil-C()- (C1-C4)alkil, --(C1-C4)alkilo)piperydynyl, imidazolil, pirydynyl, lub -(C1-C4)alkiloimidazolil; w którym R1 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom 2 wodoru lub -(C1-C4)alkil, lub R1 i R16 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub imidazolil;

24 24 Het 1 oznacza niezależnie imidazolil, oksadiazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, triazolil, pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, pirydazynyl, furanyl, tiofenyl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, indolil, izoindolil, indolinyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, chinazolinyl lub ftalazynyl; Het 2 oznacza Het 1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jedno-, dwu- lub trzykrotnie atomami fluorowca, hydroksy, - (C1-C6)alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -C()H, -H2, cyjano, -CF3, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1- C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()H, -C()-(C1-C4)alkil, 1 -(C1-C4)alkil-(R17)(R18), -(C1-C4)alkil-(R17)(R18), imidazolil, pirydynyl, lub -(C1-C4)alkiloimidazolil; w którym R17 i R18 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R17 i R18 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl lub pirolidynyl; R19 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub -(C1-C4)- alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); i R oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -CH2H lub fenyl. 2 W innym korzystnym rozwiązaniu niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze strukturalnym (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym G1 oznacza

25 2 metylen; L oznacza metylen; R 1 oznacza atom wodoru; R 1a oznacza atom wodoru; R 3 oznacza -H; R 2 oznacza, R, Y X R8 R9 G2,,, R S,, R R, R R w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R2 pozycji we wzorze I; w którym X oznacza atom wodoru, hydroksy, -CH3, lub -CH2H; w którym Y oznacza atom wodoru lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród X i Y nie oznacza atomu wodoru; i, w którym ewentualnie X i Y razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl; i, w którym R8 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C1-C4)alkil; R9 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)alkil; R oznacza, niezależnie w każdym 1 przypadku występowania, atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)- alkil; i G2 oznacza metylen, etylen lub 1-propylen; R4 i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, hydroksy, -C()H, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C6)alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), atom fluorowca, cyjano, -CF3, -CF3, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()(C1-C4)alkil lub -(C1-C4)alkil-H; Ra i Rb oznaczają atom wodoru,

26 26 R 6 oznacza atom wodoru, hydroksy, -(C 1 -C 4 )alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C 1 -C 6 )- alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -- (C 2 -C 6 )alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H 2, -CF 3, -SCF 3, -C()(C 1 -C 4 )alkil, -(C 3 -C 8 )cykloalkil; --S 2 -(C 1 -C 4 )alkil, --S 2 -CF 3, --fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilofenyl, --fenylo-c()- (C 1 -C 4 )alkil, --(C 1 -C 4 )alkilofenylo-c()-(c 1 -C 4 )alkil, -Hfenyl, -CH 2 -fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilopirydynyl, Ar 1, Hert 1, Ar 2, Het 2, -C()(C 1 -C 4 )alkil, -C()-Ar 2, -C()-Het 2, -HS 2 - (C 1 -C 4 )alkil, -HS 2 -fenyl(r 19 )(R 19 ), -(C 1 -C 4 )alkiloc()- (R11)(R12) lub -(C 1 -C 4 )alkil-(r13)(r14); w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil, lub R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, piperazynyl, 1 lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień piperynynylowy, piperazynylowy, lub pirolidynylowy jest podstawiony jednokrotnie przez -(C1-C4)alkil); i, w którym R13 i R14 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R13 i R14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl lub piperazynyl; Ar1 oznacza fenyl; Ar2 oznacza Ar1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jeden lub dwa razy przez atom fluorowca, hydroksy, -C()H, 2 C()H, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-(R1)(R16), --(C1-C4)alkil-(R1)(R16), -(C1-C6)alkoksy, cyjano, -CF3, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkil- --(C1-C4)alkil-C()-(C1-C4)- alkil, --(C1-C4)alkilopiperydynyl, imidazolil, pirydynyl,

27 27 lub -(C 1 -C 4 )alkiloimidazolil; w którym R 1 i R 16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil, lub R 1 i R 16 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub imidazolil; Het 1 oznacza niezależnie imidazolil, oksadiazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, triazolil, pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, pirydazynyl, furanyl, tiofenyl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil; Het 2 oznacza Het 1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jeden lub dwa razy przez atom fluorowca, hydroksy, -(C1-C6)alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -C()H, -H2, cyjano, -CF3, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C4)- 1 alkil-c()h, -(C1-C4alkilo)C()H, -C()-(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkil-(R17)(R18), -(C1-C4)alkil-(R17)(R18), imidazolil, pirydynyl, lub -(C1-C4)alkiloimidazolil; w którym R17 i R18 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R17 i R18 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl lub pirolidynyl; R19 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub -(C1-C4)- alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); i R oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie 2 podstawiony 1-3 atomami fluorowca) lub -CH2H. W innym korzystnym rozwiązaniu niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze strukturalnym (Ia),

28 28 R2 R4 R R6 (Ia) lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R 2 oznacza, R lub Y X R8 R9 G2, w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R2 we wzorze I; w którym X oznacza atom wodoru, hydroksy, -CH3, lub -CH2H; w którym Y oznacza atom wodoru lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród X i Y nie oznacza atomu wodoru; i, w którym ewentualnie X i Y razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl; i, w którym R8 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)alkil; R9 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)alkil; R oznacza, niezależnie w każdym 1 przypadku występowania, atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)- alkil; i G2 oznacza metylen; R4 i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, lub hydroksy; Ra i Rb oznaczają atom wodoru, R6 oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C1-C6)alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), --(C2-C6)- alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H2, -CF3, -SCF3, -C()(C1-C4)alkil, -(C3-C8)cykloalkil, --S2-(C1-C4)alkil,

29 29 --S 2 -CF 3, --fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilofenyl, --fenylo-c()- (C 1 -C 4 )alkil, --(C 1 -C 4 )alkilofenylo-c()-(c 1 -C 4 )alkil, -Hfenyl, -CH 2 -fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilopirydynyl, Ar 1, Het 1, Ar 2, Het 2, -C()(C 1 -C 4 )alkil, -C()-Ar 2, -C()-Het 2, -HS 2 - (C 1 -C 4 )alkil, -HS 2 -fenyl(r 19 )(R 19 ), -(C 1 -C 4 )alkilo- C()(R 11 )(R 12 ), lub -(C 1 -C 4 )alkil-(r 13 )(R 14 ); w którym R 11 i R 12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil, lub R 11 i R 12 razem z atomem azotu, do które są przyłączone tworzą piperydynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień piperydynylowy, piperazynylowy lub pirolidynylowy jest podstawiony jednokrotnie przez -(C1-C4)alkil); i w którym R13 i R14 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami 1 fluorowca), lub R13 i R14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl lub piperazynyl; Ar1 oznacza fenyl; Ar2 oznacza Ar1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jeden lub dwa razy przez atom fluorowca, hydroksy, -C()H, -(C1-C6)alkoksy, cyjano, -CF3, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkil- C()H, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-(R1)(R16), -- (C1-C4)alkil-(R1)(R16), --(C1-C4)alkil-C()-(C1-C4)alkil; w którym R1 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil, lub R1 i R16 razem z atomem azotu, 2 do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub imidazolil; Het1 oznacza niezależnie imidazolil, oksadiazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, triazolil,

30 30 pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, pirydazynyl, furanyl, tiofenyl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil; Het 2 oznacza Het 1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jeden lub dwa razy przez atom fluorowca, hydroksy, -(C 1 -C 6 )- alkoksy (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -C()H, -H 2, cyjano, -CF 3, -(C 1 -C 4 )alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), -(C 1 -C 4 )alkil-c()h, -(C 1 -C 4 )alkiloc()h, -C()-(C 1 -C 4 )alkil, -(C 1 -C 4 )alkil- (R 17 )(R 18 ), -(C 1 -C 4 )alkil-(r 17 )(R 18 ); w którym R17 i R18 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub R17 i R18 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl lub pirolidynyl; 1 R19 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub -(C1-C4)- alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca); i R oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil (ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca), lub -CH2H. Poniżej przedstawiono kilka grup korzystnych związków. Rozwiązania według wynalazku obejmują związki o wzorze I, lub węższe rozwiązania opisane powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym podstawniki są dalej specyfikowane przez następujące preferencje. G1 oznacza korzystnie etylen. G1 oznacza korzystnie 2 metylen. Korzystnie G1 oznacza grupę metylenową i L oznacza C1-C4alkilen. Korzystnie G1 oznacza grupę metylenową i L oznacza metylen. Korzystnie G1 oznacza grupę metylenową i L oznacza -S-, i, w którym gdy L oznacza -S-, wówczas R6 nie

31 31 oznacza atomu wodoru. Korzystnie G 1 oznacza grupę metylenową i L oznacza -CH(H)- lub -- i, w którym gdy L oznacza --, wówczas R 6 nie oznacza atomu wodoru. Korzystnie G 1 oznacza etylen i L oznacza C 1 -C 4 alkilen. Korzystnie G 1 oznacza etylen i L oznacza metylen. Korzystnie G 1 oznacza etylen i L oznacza -S-. Korzystnie G 1 oznacza etylen i L oznacza - CH(H)-, lub --. Korzystnie R 1 jest przyłączony w pozycji 4 lub. Korzystnie R 1 oznacza atom wodoru, -(C 1 -C 4 )alkil, lub -CH 2 - (C 1 -C 4 )alkil. Korzystnie R 1 oznacza atom wodoru lub -CH 3. Korzystnie R1 oznacza atom wodoru. Korzystnie R3 oznacza atom wodoru lub -(C1-C4)alkil. Korzystnie R3 oznacza -H lub -CH3. Korzystnie R3 oznacza -H. 1 Korzystnie R2 oznacza Y R X R8,, R9 S, G2,,, lub, w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R2 we wzorze I; w którym X oznacza atom wodoru, hydroksy, -CH3, lub -CH2H; w którym Y oznacza atom wodoru lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród X i Y nie oznacza atomu wodoru; i, w którym ewentualnie X i Y razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl; i, w którym R8 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksy, lub 2 -(C1-C4)alkil; i, w którym R9 niezależnie oznacza atom

32 32 wodoru, hydroksy, -(C 1 -C 4 )alkil lub fenyl. Korzystnie R 2 oznacza korzystnie, R lub Y X R8 R9 G2, w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R 2 we wzorze I; w którym X oznacza H, -CH 3, -CH 2 H, lub -CH 3 ; Y oznacza atom wodoru lub metyl; w którym ewentualnie X i Y razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl; R 8 oznacza atom wodoru; R 9 niezależnie oznacza atom wodoru lub -CH3; R oznacza, niezależnie w każdym przypadku występowania, atom wodoru, hydroksy, lub -(C1-C4)alkil; G2 oznacza metylen; i, w którym R oznacza hydroksy, -CH2H lub -CH3. Korzystnie R2 oznacza R lub 1 w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R2 we wzorze I; i, w którym R oznacza hydroksy, -CH2H lub -CH3. Korzystnie R2 oznacza w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R2 we wzorze I. Korzystnie R2 oznacza

33 33 R R, R 1 2, R R, R, R lub R R w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R 2 we wzorze I; R oznacza, niezależnie w każdym przypadku występowania, atom wodoru, hydroksy, lub -(C 1 -C 4 )alkil. Korzystnie R 2 oznacza R R lub R, w którym linia przerywana oznacza punkt przyłączenia do R2 we wzorze I; i, w którym R oznacza, niezależnie w każdym przypadku występowania, atom wodoru, hydroksy lub -CH3. Korzystnie R3 oznacza atom wodoru lub -CH3. Korzystnie R3 oznacza atom wodoru. Korzystnie R4 i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, -CH3, -CH3, cyjano, -CF3, lub -CF3. Korzystnie R4 i R 1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca. Korzystnie R4 i R oznaczają atom wodoru. Korzystnie Ra i Rb oznaczają atom wodoru. Korzystnie R6 jest przyłączony przy 4 pozycji. Korzystnie R6 oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil, -(C1-C6)- alkoksy, --(C2-C6)alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H2, -CF3, -SCF3, -C()(C1-C4)alkil, -(C3-C8)cykloalkil, --S2- (C1-C4)alkil, --S2-CF3, --fenyl, --(C1-C4)alkilofenyl,

34 34 --fenylo-c()-(c 1 -C 4 )alkil, --(C 1 -C 4 )alkilofenylo-c()- (C 1 -C 4 )alkil, -H-fenyl, -CH 2 -fenyl, --(C 1 -C 4 )alkilopirydynyl, Ar 1, Ar 2, Het 1, Het 2, -C()(C 1 -C 4 )alkil, -C()- Ar 2, -C()-Het 2, -HS 2 -(C 1 -C 4 )alkil, -HS 2 -fenyl(r 19 )(R 19 ), -(C 1 -C 4 )alkil-c()(r 11 )(R 12 ) lub -(C 1 -C 4 )alkil-(r 13 )(R 14 ); w którym R 11 i R 12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil, lub R 11 i R 12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień piperydynylowy, piperazynylowy, lub pirolidynylowy jest podstawiony jednokrotnie przez -(C1-C4)alkil); i w którym R13 i R14 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil, lub R13 i R14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl lub 1 piperazynyl; Korzystnie Ar1 oznacza fenyl; Korzystnie Ar2 oznacza Ar1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie atomami fluorowca, hydroksy, -C()H, -(C1-C6)alkoksy, cyjano, -CF3, -(C1- C4)alkil, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1-C4)alkil-C()H, -(C1- C4)alkil-(R1)(R16), --(C1-C4)alkil-(R1)(R16), --(C1- C4)alkil-C()-(C1-C4)alkil, --(C1-C4alkilo)piperydynyl, imidazolil, pirydynyl, lub -(C1-C4)alkiloimidazolil; w którym R1 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub 2 -(C1-C4)alkil, lub R1 i R16 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub imidazolil;

35 3 Korzystnie Het 1 oznacza niezależnie imidazolil, oksadiazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, triazolil, pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, pirydazynyl, furanyl, tiofenyl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil; Korzystnie Het 2 oznacza Het 1 ewentualnie i niezależnie podstawiony jednokrotnie przez atom fluorowca, hydroksy, -(C 1 -C 6 )alkoksy, -C()H, -H 2, cyjano, -CF 3, -(C 1 -C 4 )alkil, -(C 1 -C 4 )alkil-c()h, -(C 1 -C 4 alkilo)c()h, -C()-(C 1 -C 4 )- alkil, -(C 1 -C 4 )alkil-(r 17 )(R 18 ), -(C 1 -C 4 )alkil-(r 17 )(R 18 ); w którym R17 and R 18 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil, lub R17and R18 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl lub pirolidynyl. 1 Korzystnie R6 oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil, -(C1-C6)- alkoksy, --(C2-C6)alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H2, (C1-C4)alkil, --S2-CF3, --fenyl, --(C1-C4)alkilofenyl, --fenylo-c()-(c1-c4)alkil, -CF3, -SCF3, -C()(C1-C4)alkil, -(C3-C8)cykloalkil, --S2- --(C1-C4)alkilofenylo-C()- (C1-C4)alkil, -H-fenyl, -CH2-fenyl, --(C1-C4)alkilopirydynyl, Ar1, Ar2, -C()(C1-C4)alkil, -C()-Ar2, -HS2-(C1- C4)alkil, -HS2-fenyl(R19)(R19), -(C1-C4)alkil-C()(R11)- (R11) lub -(C1-C4)alkil-(R13)(R14); w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom 2 wodoru lub C1-C4alkil, lub R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień piperydynylowy,

36 36 piperazynylowy, lub pirolidynylowy jest podstawiony jednokrotnie przez -(C 1 -C 4 )alkil); i w którym R 13 i R 14 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C 1 -C 4 )alkil, lub R 13 i R 14 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl lub piperazynyl; Korzystnie Ar 1 oznacza fenyl; Korzystnie Ar 2 oznacza Ar 1 ewentualnie i niezależnie podstawiony przez jedno- lub wielokrotnie atomami fluorowca, hydroksy, -C()H, -(C 1 -C 6 )alkoksy, cyjano, -CF 3, -(C 1 - C 4 )alkil, -(C 1 -C 4 )alkil-c()h, -(C 1 -C 4 )alkil-c()h, -(C 1 - C4)alkil-(R1)(R16), --(C1-C4)alkil-(R1)(R16), --(C1- C4)alkil-C()-(C1-C4)alkil, --(C1-C4)alkilopiperydynyl, imidazolil, pirydynyl lub -(C1-C4)alkiloimidazolil; 1 w którym R1 i R16 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub -(C1-C4)alkil, lub R1 i R16 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub imidazolil. Korzystnie R6 oznacza hydroksy, -(C1-C4)alkil, -(C1-C6)- alkoksy, --(C2-C6)alkinyl, atom fluorowca, cyjano, -H2, -CF3, -SCF3, -C()(C1-C4) alkil, -(C3-C8)cykloalkil, --S2- (C1-C4) alkil, --S2-CF3, -C()(C1-C4)alkil, -HS2-(C1-C4)- alkil, -(C1-C4)alkiloC()(R11)(R12), lub -(C1-C4)alkil- (R13)(R14); 2 w którym R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil, lub R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą piperydynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl (w którym ewentualnie pierścień