(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/34 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 231/38 (06.01) C07D 405/ (06.01) C07D 233/88 (06.01) C07D 401/06 (06.01) A61K 31/4 (06.01) A61P 29/00 (06.01) (54) Tytuł wynalazku: Inhibitory kinaz P38 na bazie 5-członowych heterocykli (30) Pierwszeństwo: US P US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/12 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/02 (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 OLGA M. FRYSZMAN, San Diego, US HENGYUAN LANG, San Diego, US JIONG LAN, Emeryville, US EDCON CHANG, San Diego, US YUNFENG FANG, San Diego, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Szczepańska LDS ŁAZEWSKI DEPO i WSPÓLNICY SP. K. ul. Okopowa 58/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-9958/12 EP B1 5 Inhibitory kinaz P38 na bazie 5-członowych heterocykli Opis [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku są 5-członowe heterocykle, z włączeniem związków na bazie pirazolu i imidazolu, wykazujące aktywność hamowania cytokin, do stosowania w leczeniu stanów związanych z aktywnością kinaz p38α i β oraz stanów związanych z aktywnością kinaz p38, jak podano szczegółowo poniżej i w zastrzeżeniach Tło wynalazku [0002] Wiele cytokin, w tym IL-1, IL6, IL-8 i TNF-α, bierze udział w odpowiedzi zapalnej. Nadprodukcja cytokin, takich jak IL-1 i TNF-α, ma związek z wieloma różnymi chorobami, w tym z chorobą zapalną jelit, reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą, stwardnieniem rozsianym, wstrząsem endotoksynowym, osteoporozą, chorobą Alzheimera i zastoinową niewydolnością serca (Henry i wsp., Drugs Fut, 24: (1999); Salituro i wsp., Curr Med Chem, 6: (1999)). Dowody wskazują, że antagoniści cytokin, tacy jak, na przykład, przeciwciało monoklonalne przeciw TNF-α (Remicade) (Rankin i wsp., Br J. Rheumatol, 34: (1995)) oraz rozpuszczalne białko fuzyjne receptora TNF-α i fragmentu Fc (etanercept) (Moreland i wsp., Ann. Intern. Med., 130: (1999)) są skuteczni w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych u ludzi. [0003] Biosynteza TNF-α zachodzi w wielu typach komórek, w odpowiedzi na bodziec zewnętrzny, taki jak, na przykład, mitogen, organizm zakaźny lub uraz. Ważne mediatory wytwarzania TNF-α to kinazy białkowe aktywowane mitogenem (MAP), a zwłaszcza kinazy p38. Kinazy te są aktywowane w odpowiedzi na różne bodźce stresowe, w tym, ale nie wyłącznie, cytokiny prozapalne, endotoksyny, promieniowanie ultrafioletowe i wstrząs osmotyczny. Aktywacja p38 wymaga podwójnej fosforylacji przez kinazy kinaz MAP wyższego rzędu (MKK3 i MKK6) treoniny i tyrozyny w obrębie charakterystycznego motywu Thr-Gly-Tyr izoenzymów p38. [0004] Znane są cztery izoformy p38, tj. p38α, p38β, p38γ i p38δ. Izoformy α i β ulegają ekspresji w komórkach zapalnych i są kluczowymi modulatorami produkcji TNF-α. Hamowanie enzymów p38α i β w komórkach powoduje obniżenie poziomu

3 5 2 ekspresji TNF-α. Ponadto, podawanie inhibitorów p38α i β w zwierzęcych modelach chorób zapalnych wykazało, że takie inhibitory są skuteczne w leczeniu omawianych chorób. W związku z tym, enzymy p38 mogą odgrywać istotną rolę w procesach zapalnych, w których pośredniczy IL-1 i TNF-α, zob. np. patenty Stanów Zjednoczonych nr , , , , , , , i oraz międzynarodowe zgłoszenia patentowe nr WO 00/56738, WO 01/27089, WO 01/34605, WO 01/291, WO 00/12497, WO 00/56738, WO 00/12497 i WO 00/174. Zob. również patenty Stanów Zjednoczonych nr ; i oraz międzynarodowe zgłoszenia patentowe nr WO 99/571, WO 02/40486, WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/ i WO 03/ [0005] Tak więc, istnieje zapotrzebowanie na inhibitory kinaz p38, w tym kinazy p38b i p38a, do leczenia, zapobiegania, lub łagodzenia jednego lub więcej objawów chorób i zaburzeń związanych z aktywnością kinaz p38. Streszczenie wynalazku [0006] Dostarczane są związki, kompozycje i sposoby leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów stanów związanych z aktywnością kinaz p38. Związki do stosowania w sposobach to związki na bazie pirazolu lub imidazolu. [0007] Wynalazek dotyczy gdzie: C oznacza pierścień imidazolowy lub pirazolowy, A oznacza pierścień arylowy; B oznacza pierścień arylowy; D oznacza -C(O)NR 80 R 81, gdzie R 80 i R 81 oznaczają niezależnie atom wodoru, cykloalkil lub alkoksyl;

4 R 1 oznacza H lub acyl; R 2 oznacza H lub alkil; R 3 oznacza atom wodoru, 2-dioksolanyl, pirymidynyl, pirydyl, pirazynyl, grupę cyjanową, oksadiazolil, triazolil, metylotio, metanosulfonyl, 5-metylooksadiazolil, metyl, CHO, jodo, chloro, metoksyl, benzyloksyl, etoksyl, cyklopropoksyl, t-butoksykarbonylobutoksyl lub karbamoilometoksyl; R 4 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza alkil; oraz R 6 oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, która jest solą, solwatem lub hydratem tego związku, do stosowania w sposobie leczenia stanu związanego z aktywnością p38, wybranego z grupy składającej się z zapalenia trzustki (ostrego lub przewlekłego), astmy, alergii, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zapalenia kłębuszków nerkowych, reumatoidalnego zapalenia stawów, układowego tocznia rumieniowatego, twardziny, przewlekłego zapalenia tarczycy, choroby Gravesa, autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka, cukrzycy, autoimmunologicznej anemii hemolitycznej, autoimmunologicznej neutropenii, trombocytopenii, atopowego zapalenia skóry, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, miastenii, stwardnienia rozsianego, choroby zapalnej jelit, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, łuszczycy, choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, reakcji zapalnych wywołanych przez endotoksyny, gruźlicy, miażdżycy tętnic, zwyrodnienia mięśni, kacheksji, łuszczycowego zapalenia stawów, zespołu Reitera, dny, pourazowego zapalenia stawów, różyczkowego zapalenia stawów, ostrego zapalenia błony maziowej, choroby komórek β trzustki; choroby charakteryzującej się intensywną infiltracją neutrofili; reumatoidalnego zapalenia kręgosłupa, ostrego dnawego zapalenia stawów i innych stanów zapalnych stawów, malarii mózgowej, przewlekłej zapalnej choroby płuc, pylicy płuc, sarkoidozy, choroby resorpcyjnej kości, odrzucenia alloprzeszczepu, gorączki i mięśniobóli spowodowanych infekcją, wyniszczenia wtórnego do infekcji, tworzenia bliznowców, bliznowacenia, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, gorączki, grypy, osteoporozy, choroby zwyrodnieniowej stawów i chorób kości związanych ze szpiczakiem mnogim, ostrej białaczki szpikowej, przewlekłej białaczki szpikowej, przerzutowego czerniaka złośliwego, mięsaka Kaposi'ego, szpiczaka mnogiego, posocznicy, wstrząsu septycznego i zakażenia pałeczkami Shigella; choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, niedokrwienia

5 mózgu lub chorób neurodegeneracyjnych spowodowanych urazem; zaburzeń angiogenezy, w tym guzów litych, neowaskularyzacji ocznej i naczyniaków krwionośnych u dzieci; chorób wirusowych, w tym ostrego wirusowego zapalenia wątroby (w tym wirusowego zapalenia wątroby typu A, typu B i typu C), zakażenia HIV i zapalenia siatkówki wywoływanego przez CMV, AIDS, SARS, ARC lub zmian złośliwych i opryszczki; udaru, niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia w udarze, zawału serca, niedotlenienia narządów, hiperplazji naczyniowej, uszkodzenia reperfuzyjnego mięśnia sercowego i nerek, zakrzepicy, przerostu mięśnia sercowego, zakrzepicy, przerostu mięśnia sercowego, agregacji płytek indukowanej przez trombinę, endotoksemii i/lub zespołu wstrząsu toksycznego oraz stanów związanych z aktywnością syntazy-2 endoperoksydazy prostaglandynowej, jak wspomniano w zastrzeżeniu 1, które, w odniesieniu do definicji wykonań wynalazku, włączono w charakterze odnośnika. [0008] Dalsze wykonania wynalazku przedstawiono w zastrzeżeniach od 2 do 4, które włączono do niniejszego dokumentu w charakterze odniesienia. [0009] W niniejszym wynalazku dostarczane są również kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. [00] Dostarczane są sposoby leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów choroby, w której pośredniczą cytokiny u ssaka, poprzez podawanie pacjentowi będącemu ssakiem, wymagającemu takiego leczenia, związku o wzorze I. Choroby i zaburzenia, które są leczone, którym się zapobiega, albo których objawy łagodzi się, obejmują, ale bez ograniczenia, przewlekłe choroby zapalne, chorobę zapalną jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, wstrząs endotoksynowy, osteoporozę, chorobę Alzheimera i zastoinową niewydolność serca. [0011] Dostarczane są sposoby zapobiegania lub hamowania odpowiedzi zapalnej, w których wykorzystuje się związki i kompozycje według wynalazku. [0012] Ponadto dostarczane są sposoby hamowania kinaz p38, włączając kinazy p38α i p38β, przy zastosowaniu związków i kompozycji według wynalazku. [0013] Dostarczane są wyroby zawierające opakowanie, związek lub kompozycję według niniejszego wynalazku, użyteczne do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów chorób lub zaburzeń, w których pośredniczą kinazy p38, i etykiety, która wskazuje, że związek lub kompozycja są użyteczne do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów, w których pośredniczą kinazy p38.

6 Szczegółowy opis wynalazku A. Definicje [0014] O ile nie podano inaczej, wszystkie techniczne i naukowe określenia stosowane w niniejszym dokumencie mają takie samo znaczenie jak to powszechnie rozumiane przez osoby biegłe w dziedzinie, do której wynalazek(i) należy(ą). Wszystkie patenty, zgłoszenia patentowe i zgłoszenia opublikowane oraz publikacje zgłoszeń, sekwencje GenBank-u, bazy danych, witryny www i inne materiały, o których mowa w całym niniejszym ujawnieniu, o ile nie zaznaczono inaczej, włącza się w całości jako odnośniki. W przypadku, gdy istnieje wiele definicji terminów w niniejszym dokumencie, będą obowiązywały te podane w niniejszej części. W przypadku odesłania do adresu URL lub innego takiego identyfikatora lub adresu, powinno być rozumiane, że takie identyfikatory mogą ulec zmianie i konkretne informacje zamieszczane w Internecie mogą pojawiać się i znikać, ale informacje równoważne można znaleźć przeszukując Internet. Odniesienie do nich jest równoznaczne z dostępnością i publicznym rozpowszechnieniem takich informacji. [00] W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, p38α odnosi się do enzymu ujawnionego w Han i in. (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265 (2-3): W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, p38β odnosi się do enzymu ujawnionego w Jiang i wsp. (1996) J. Biol. Chem. 271 (30): W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, p38γ odnosi się do enzymu do ujawnionego w Li i in. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, p38δ odnosi się do enzymu do ujawnionego w Wang i in. (1997) J. Biol. Chem. 272 (38): [0016] W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związku obejmują sole, estry, etery enolowe, estry enolowe, acetale, ketale, ortoestry, hemiacetale, hemiketale, kwasy, zasady, solwaty, hydraty lub proleki, przy czym sole, solwaty i hydraty należą do przykładów wykonania wynalazku. Takie pochodne mogą łatwo otrzymać osoby biegłe w dziedzinie stosując znane sposoby otrzymywania takich pochodnych. Wytworzone związki można podawać zwierzętom lub ludziom bez istotnego toksycznego efektu i albo są farmaceutycznie czynne, albo są prekursorami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, ale bez ograniczenia, sole amin, takich jak, między innymi, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, amoniak, dietanoloamina i inne hydroksyalkiloaminy, etylenodiamina, N-metyloglukamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, 1-para-chlorobenzylo-2- pirolidyn-1'-ylometylo-benzimidazol, dietyloamina i inne alkiloaminy, piperazyna

7 i tris(hydroksymetylo)aminometan; sole metali alkalicznych, takich jak, ale bez ograniczenia do, lit, potas i sód; sole metali ziem alkalicznych, takich jak, ale bez ograniczenia do, bar, wapń i magnez; sole metali przejściowych, takich jak, ale bez ograniczenia do, cynk, i inne sole metali, takie jak, ale bez ograniczenia do, wodorofosforan disodowy i sodowy; a także, ale bez ograniczenia do, azotany, borany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany, sole kwasów nieorganicznych, takie jak, ale bez ograniczenia do, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki i siarczany; oraz sole kwasów organicznych, takie jak, ale bez ograniczenia do, octany, trifluorooctany, szczawiany, benzoesany, salicylany, maleiniany, mleczany, jabłczany, winiany, cytryniany, askorbiniany, bursztyniany, maślany, walerianiany i fumarany. Ponadto, mogą tworzyć się jony obojnacze ( sole wewnętrzne ). W niektórych wykonaniach, sole związków zwiększają szybkość rozpuszczania związków i biodostępność doustną. Farmaceutycznie dopuszczalne estry obejmują, ale bez ograniczenia do, estry alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, arylowe, heteroarylowe, aryloalkilowe, heteroaryloalkilowe, cykloalkilowe i heterocyklilowe grup kwasowych, w tym, ale bez ograniczenia do, kwasy karboksylowe, kwasy fosforowe, kwasy fosfinowe, kwasy sulfonowe, kwasy sulfinowe i kwasy boronowe. Farmaceutycznie dopuszczalne etery enolowe obejmują, ale bez ograniczenia do, pochodne o wzorze C=C(OR), gdzie R oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, cykloalkil lub heterocyklil. Farmaceutycznie dopuszczalne estry enolowe obejmują, ale bez ograniczenia do, pochodne o wzorze C=C(OC(O)R), gdzie R oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, cykloalkil lub heterocyklil. Farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i hydraty to kompleksy związku z jednym lub większą liczbą cząsteczek rozpuszczalnika lub wody, lub 1 do około 0, lub 1 do około, lub 1 do około 2, 3 lub 4, cząsteczek rozpuszczalnika lub wody. [0017] Alkil oznacza liniowy nasycony jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający jeden do sześciu atomów węgla lub rozgałęziony, nasycony jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do sześciu atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, pentyl itp. [0018] Określenie cykloalkil odnosi się do nasyconego lub częściowo nienasyconego niearomatycznego cyklicznego węglowodorowego układu pierścieniowego, korzystnie zawierającego od 1 do 3 pierścieni i od 3 do 7 atomów węgla na pierścień, który może być również skondensowany z nienasyconym pierścieniem C 3 -C 7 karbocyklicznym. Przykłady tych grup obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl cyklooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl i adamantyl. Podstawiony cykloalkil

8 jest podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych lub podstawionych grup alkilowych, jak opisano powyżej, lub jedną lub większą liczbą grup opisanych wyżej jako podstawniki alkilowe. Określenie niższa grupa cykloalkilowa odnosi się do niepodstawionego nasyconego lub nienasyconego niearomatycznego cyklicznego węglowodorowego układu pierścieniowego zawierającego od 3 do 5 atomów węgla. [0019] Alkilen oznacza liniowy nasycony dwuwartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla lub rozgałęziony, nasycony dwuwartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do sześciu atomów węgla, na przykład, metylen, etylen, propylen, 2-metylopropylen, pentylen i podobne. [00] Alkenyl oznacza liniowy jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do sześciu atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie podwójne, np. etenyl, propenyl i podobne. [0021] Alkenylen oznacza liniowy dwuwartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla lub rozgałęziony dwuwartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do sześciu atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie podwójne, np. etenylen, propenylen i podobne. [0022] Alkinyl oznacza liniowy jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla lub rozgałęziony dwuwartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do sześciu atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne, np. etynyl, propynyl i podobne. [0023] Alkinylen oznacza liniowy dwuwartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do sześciu atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne, np. etynylen, propynylen i podobne. [0024] Alkoksyl oznacza rodnik -OR, gdzie R oznacza określoną powyżej grupę alkilową, metoksyl, etoksyl, propoksyl, 2-propoksyl i podobne. [00] Acyl oznacza rodnik -C(O)R, gdzie R oznacza alkil lub fluorowcoalkil, np. acetyl, trifluoroacetyl i podobne. [0026] Grupa acyloaminowa oznacza rodnik -NRC(O)R', gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, a R oznacza alkil, heteroalkil lub ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil, np. grupę acetyloaminową, 2-amino-2-metylopropionoamid i podobne. [0027] Fluorowco/atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, zasadniczo fluoru i chloru.

9 [0028] Fluorowcoalkil oznacza alkil podstawiony jednym lub większą liczbą takich samych lub różnych atomów fluorowca, na przykład, -CH 2 Cl, -CF 3, -CH 2 CF 3, - CH 2 CCl 3 itp. [0029] Aryl oznacza monocykliczny lub bicykliczny jednowartościowy aromatyczny rodnik węglowodorowy zawierający od 6 do atomów pierścieniowych, np. fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl i podobne. Pierścień arylowy może być ewentualnie skondensowany z 5-, 6- lub 7-członowym monocyklicznym nasyconym pierścieniem ewentualnie zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z tlenu, azotu lub siarki, gdzie pozostałe atomy pierścienia są atomami C, gdzie jeden lub dwa atomy węgla są ewentualnie zastąpione grupą karbonylową. Reprezentatywne rodniki arylowe o skondensowanych pierścieniach, obejmują, ale bez ograniczenia do, 2,3- dihydrobenzo[1,4]dioksan, chroman, izochroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3- dihydroizobenzofuran, benzo[1,3]dioksol, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, 1,2,3,4- tetrahydrochinolinę, 2,3-dihydro-1H-indol, 2,3-dihydro-1H-izoindol, benzimidazol-2-on, 3H-2-benzoksazol-2-on i podobne. [0030] Heteroaryl oznacza jednowartościowy monocykliczny lub bicykliczny rodnik aromatyczny zawierający 5 do atomów pierścieniowych, oraz jeden, dwa lub trzy pierścieniowe heteroatomy wybrane spośród N, O, S, gdzie pozostałe atomy pierścienia są atomami C. Termin ten obejmuje także rodniki, w przypadku których heteroatom w pierścieniu został utleniony lub kwaternizowany, na przykład, w celu utworzenia N-tlenku lub soli czwartorzędowej. Reprezentatywne przykłady obejmują, ale bez ograniczenia do, tienyl, benzotienyl, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, chinolinyl, chinoksalinyl, imidazolil, furanyl, benzofuranyl, tiazolil, izoksazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, triazolil, pirazolil, pirolil, indolil, 2-pirydonyl, 4- pirydonyl, N-alkilo-2-pirydonyl, pirazynonyl, pirydazynonyl, pirymidynonyl, oksazolonyl i ich odpowiednie N-tlenki, (na przykład N-tlenek pirydylu, N-tlenek chinolinylu), ich sole czwartorzędowe i podobne. [0031] Heterocykl lub heterocyklil oznaczają cykliczny niearomatyczny rodnik zawierający od 3 do 8 pierścieniowych atomów, gdzie jeden lub dwa pierścieniowe atomy to heteroatomy wybrane z N, 0, lub S(O) n, (gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2), pozostałe pierścieniowe atomy oznaczają C, gdzie jeden lub dwa atomy C są ewentualnie zastąpione grupą karbonylową. Termin obejmuje także rodniki, w przypadku których pierścieniowy atom azotu został utleniony lub kwaternizowany, na przykład w celu otrzymania N-tlenku lub czwartorzędowej soli. Reprezentatywne przykłady obejmują, ale bez ograniczenia do, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, grupę

10 piperydynową, morfolinową, piperazynową, pirolidinową, oksiranyl, dioksan, 1,3- dioksolanyl, 2,2-dimetylo-1,3-dioksalanyl, sulfolanyl, 2-oksazolidonyl, 2-imidazolidonyl, grupę S,S-diokso-tiomorfolinową i podobne. [0032] Grupa heterocykloaminowa oznacza nasyconą jednowartościową grupę cykliczną zawierającą od 4 do 8 pierścieniowych atomów, gdzie co najmniej jeden atom pierścieniowy oznacza N, i ewentualnie zawiera jeden dodatkowy atom pierścieniowy wybrany z N lub O, a pozostałe pierścieniowe atomy oznaczają C. Termin obejmuje grupy, takie jak pirolidinowa, piperydynowa, morfolinowa, piperazynowa i podobne. [0033] Ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, alkinyl, alkoksyl lub cykloalkil oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, alkoksyl lub cykloalkil, określone w niniejszym dokumencie, ewentualnie niezależnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z alkilu, fenylu, benzylu, fluorowcoalkilu, heteroalkilu, atomu fluorowca, grupy cyjanowej, heterocyklilu, acylu, -OR (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil), - NRR (gdzie R i R wybiera się niezależnie z atomu wodoru, acylu lub alkilu ewentualnie podstawionego hydroksylem, alkoksylem, grupą cyjanową, atomem fluorowca lub heterocyklilem), -NHCOR (gdzie R oznacza alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, alkoksylem, grupą cyjanową, atomem fluorowca lub heterocyklilem), -NRS(O) n R (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; oraz R oznacza atom wodoru, alkil lub heteroalkil, i jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, alkoksylem, grupą cyjanową, atomem fluorowca lub heterocyklilem), -NRS(O) n NR R (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; oraz R i R oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil i są ewentualnie podstawione hydroksylem, alkoksylem, grupą cyjanową, atomem fluorowca lub heterocyklilem), - S(O) n R (gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; oraz R oznacza atom wodoru, alkil lub heteroalkil i jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, alkoksylem, grupą cyjanową, atomem fluorowca lub heterocyklilem), -S(O) n NRR (gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; oraz R i R oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil i są ewentualnie podstawione hydroksylem, alkoksylem, grupą cyjanową, atomem fluorowca lub heterocyklilem), -COOR, -(alkileno)coor (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil), - CONR R lub -(alkileno)conr R (gdzie R i R oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, lub razem z atomem azotu, z którym są połączone tworzą pierścień heterocykliczny). [0034] Ewentualnie podstawiony aryl, heteroaryl lub heterocyklil oznacza określony powyżej pierścień arylowy, heteroarylowy lub heterocyklilowy, ewentualnie niezależnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z alkilu, fenylu, benzylu, fluorowcoalkilu, heteroalkilu, atomu fluorowca, grupy cyjanowej, acylu, -OR

11 5 30 (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil), -NRR (gdzie R i R wybiera się niezależnie z atomu wodoru, alkilu lub acylu), -NHCOR (gdzie R oznacza alkil), -NRS(O) n R (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 i R oznacza atom wodoru, alkil lub heteroalkil), -NRS(O) n NR R (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 oraz R i R oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil), -S(O) n R (gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 i R oznacza atom wodoru, alkil lub heteroalkil), -S(O) n NRR (gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 oraz R i R oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil), -COOR, - (alkileno)coor (gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil), -CONR R lub - (alkileno)conr R (gdzie R i R oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil). [0035] Heteroalkil oznacza rodnik alkilowy określony powyżej, zawierający jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z -NR a R b, -OR c, gdzie R a, R b i R c oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub acyl, lub R a i R b razem tworzą grupę heterocykloaminową. Reprezentatywne przykłady obejmują, ale bez ograniczenia do, hydroksymetyl, acetoksymetyl, 3-hydroksypropyl, 1,2-dihydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2- aminoetyl, 2-dimetyloaminoetyl, 2-acetyloaminoetyl, 3-[pirolidyn-1-ylo]etyl i podobne. [0036] Heteroalkenyl oznacza rodnik alkenylowy określony powyżej, podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z -NR a R b, -OR c lub -S(O) n R d, gdzie R a, R b i R c oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, i R d oznacza alkil lub - NRR (gdzie R i R oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil. Reprezentatywne przykłady obejmują, ale bez ograniczenia do, 3-hydroksy-1-propenyl, 3-aminoprop-1-enyl, 2-aminosulfonyloetenyl, 2-metylosulfonyloetenyl i podobne. [0037] Heteroalkinyl oznacza rodnik alkinylowy określony powyżej, podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z -NR a R b, -OR c, -S(O) n R d lub -S(O) n NRR (gdzie R i R oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil), gdzie R a, R b i R c oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, i R d oznacza alkil i n oznacza liczbę całkowitą od zera do dwóch. Reprezentatywne przykłady obejmują, ale bez ograniczenia do, 3-hydroksy-1-propynyl, 3-dimetyloaminoprop-1-ynyl i podobne. [0038] Heteroalkoksyl oznacza rodnik OR, gdzie R oznacza grupę heteroalkilową określoną powyżej, na przykład, 2-hydroksyetoksyl, 3- hydroksypropoksyl, 2,3-dihydroksypropoksyl, 2-aminoetoksyl i podobne. [0039] Grupa heteroalkiloaminowa oznacza rodnik -NR a R b, gdzie R a oznacza atom wodoru lub alkil i R b oznacza grupę heteroalkilową określoną powyżej, na przykład, grupę 2-hydroksyetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową i podobne.

12 [0040] Ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil oznacza rodnik -R a R b, gdzie R a oznacza grupę alkilenową i grupa R b jest ewentualnie podstawiona grupą heterocyklilową określoną powyżej, na przykład, 2-(morfolin-4-ylo)etyl, 3(piperydyn-1- ylo)-2-metylopropyl i podobne. [0041] Ewentualnie podstawiony heterocykliloalkenyl oznacza rodnik R a R b, gdzie R a oznacza grupę alkenylenową i grupa R b jest ewentualnie podstawiona grupą heterocyklilową określoną powyżej, na przykład, 3-(morfolin-4-ylo)prop-1-enyl, 3- (piperydyn-1-ylo)prop-1-enyl, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)prop-1-enyl i podobne. [0042] Ewentualnie podstawiony heterocykliloalkinyl oznacza rodnik -R a R b, gdzie R a oznacza grupę alkinylową i grupa R b jest ewentualnie podstawiona grupą heterocyklilową określoną powyżej, na przykład, 3-(morfolin-4-ylo)prop-1-ynyl, 3- (piperydyn-1-ylo)prop-1-ynyl i podobne. [0043] Ewentualnie podstawiony heterocykliloalkoksyl oznacza rodnik OR, gdzie grupa R jest ewentualnie podstawiona grupą heterocykliloalkilową określoną powyżej, na przykład, 2-(morfolin-4-ylo)-etoksyl, 3-(piperazyn-1-ylo)propoksyl, 2-[2- oksopirolidyn-1-ylo]etoksyl i podobne. [0044] Ewentualnie podstawiona grupa heterocykliloalkiloaminowa oznacza rodnik -NR a R b, gdzie R a oznacza atom wodoru lub alkil i grupa R b jest ewentualnie podstawiona grupą heterocykliloalkilową określoną powyżej, na przykład, grupa 2- (pirolidyn-2-ylo)etyloaminowa, 3-(piperydyn-1-ylo)propyloaminowa i podobne. [0045] Ewentualnie podstawiony heteroaryloaliloksyl oznacza rodnik -O-R a, gdzie R a oznacza rodnik heteroaryloalilowy, na przykład 2-(pirydyn-3-ylo)etoksyl, 2- [3(2H)-pirydazon-1-ylo]etoksyl i podobne. [0046] Ewentualny lub ewentualnie oznacza, że opisane dalej zdarzenie lub okoliczności mogą lecz nie muszą wystąpić i że opis obejmuje przypadki, gdy zdarzenie lub okoliczność występują i przypadki, w których nie występują. Przykładowo, grupa arylowa ewentualnie mono- lub di-podstawiona grupą alkilową oznacza, że alkil może, ale nie musi być obecny, a opis obejmuje sytuacje, w których grupa arylowa jest mono- lub dipodstawiona grupą alkilową i sytuacje, w których grupa heterocykliczna jest niepodstawiona grupą alkilową. [0047] Grupa zabezpieczająca grupę aminową odnosi się do organicznych grup przeznaczonych do ochrony atomów azotu przed niepożądanymi reakcjami w czasie procedur syntezy, np. do grupy benzylowej, benzyloksykarbonylowej (CBZ), tertbutoksykarbonylowej (Boc), trifluoroacetylowej i podobnych.

13 [0048] W całym opisie, grupy i ich podstawniki może wybrać osoba biegła w dziedzinie w celu zapewnienia stabilnych ugrupowań i związków. Powinno być również oczywiste, że opisane grupy chemiczne mogą być podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione, tak jak jest to odpowiednie i pożądane. [0049] Rozważa się wszystkie stereoizomery związków dostarczanych w wynalazku, albo w mieszaninie lub w postaci czystej, lub zasadniczo czystej. Definicja związków określonych w niniejszym dokumencie obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery oraz ich mieszaniny. Obejmuje ona postacie racemiczne i izolowane izomery optyczne mające określoną aktywność. Postacie racemiczne można rozdzielić metodami fizycznymi, takimi jak, na przykład, krystalizacja frakcyjna, rozdział lub krystalizacja diastereomerycznych pochodnych albo rozdział metodą chiralnej chromatografii kolumnowej. Poszczególne izomery optyczne można uzyskać z racematów, konwencjonalnymi metodami, takimi jak, na przykład, wytwarzanie soli z optycznie czynnym kwasem z dalszą krystalizacją. [0050] Związki dostarczane w niniejszym dokumencie mogą mieć również postać proleku. Prolekiem jest każdy związek, który jest przekształcany in vivo, w celu zapewnienia aktywności biologicznej. Różne postaci proleków są dobrze znane w dziedzinie. Przykłady takich pochodnych prolekowych, można znaleźć w, na przykład: a) Deign of Prodrugs, pod red. H. Bundgaard (Elsevier, 1985) oraz Methods in Enzymology, t. 42, str , pod red. K. Widder i wsp. (Acamedic Press, 1985), b) A Textbook of Drug Design and Development, pod red. Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, rozdział 5, Design and Application of Prodrugs H. Bundgaard, str (1991), oraz c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992), przy czym każdy z tych dokumentów włącza się w charakterze odnośnika. [0051] W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, leczenie oznacza jakikolwiek sposób łagodzenia jednego lub większej liczby objawów choroby lub zaburzenia, lub wywierający inny korzystny wpływ. Leczenie obejmuje również każde zastosowanie farmaceutyczne związków i kompozycji według wynalazku, na przykład do leczenia chorób i zaburzeń, w których pośredniczą kinazy p38, albo zaburzeń lub chorób, w których aktywność kinaz p38, w tym kinaz p38α i p38β, odgrywa rolę. [0052] W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, łagodzenie objawów danej choroby przez podawanie danego związku lub kompozycji farmaceutycznej odnosi się do zmniejszenia, trwałego lub przejściowego, które można przypisać lub powiązać z podawaniem kompozycji.

14 5 13 [0053] W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, IC 50 odnosi się do ilości, stężenia lub ilości dawki danego związku testowego, które pozwalają na osiągnięcie 50% hamowania maksymalnej odpowiedzi, takiej jak modulacja aktywności kinaz p38a, w teście, w którym mierzy się tę odpowiedź. B. Związki [0054] Związki dostarczane w niniejszym dokumencie do stosowania w sposobach wykazują aktywność w testach, w których, mierzy się aktywność kinaz p38, włączając, ale bez ograniczenia do, aktywność kinaz p38α i p38β. Ujawniono związki o wzorach I: lub ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie: R 1 oznacza atom wodoru, acyl lub -P(O)(OH) 2 ; R 2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, alkil lub alkilotio; A oznacza pierścień arylowy, heteroarylowy lub hetrocyklilowy, ewentualnie w postaci skondensowanej z pierścieniem fenylowym, pod warunkiem, że pierścień heterocyklilowy jest połączony z grupą karbonylową poprzez pierścieniowy atom węgla; B oznacza pierścień arylowy lub heteroarylowy; C oznacza 5-członowy pierścień heteroarylowy zawierający jeden lub dwa heteroatomy w pierścieniu; D oznacza heteroaryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl lub -C(O)NR 80 R 81, gdzie R 80 i R 81 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, cykloalkil, alkoksyl, hydroksyl, heteroaryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; R 3 wybiera się z grupy składającej się z: (a) grupy aminowej, alkiloaminowej lub dialkiloaminowej; (b) grupy acyloaminowej; (c) ewentualnie podstawionego heterocyklilu; (d) ewentualnie podstawionego arylu lub heteroarylu;

15 (e) heteroalkilu; (f) heteroalkenylu; (g) heteroalkinylu; (h) heteroalkoksylu; (i) grupy heteroalkiloaminowej; (j) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkilu; (k) ewentualnie podstawionego heterocykliloakenylu; (l) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkinylu; (m) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkoksylu lub heterocykliloksylu; (n) ewentualnie podstawionej grupy heterocykliloalkiloaminowej; (o) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkilokarbonylu; (p) heteroalkilokarbonylu; (q) -NHSO 2 R 6, gdzie R 6 oznacza alkil, heteroalkil lub ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil; (r) -NHSO 2 NR 7 R 8, gdzie R 7 i R 8 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (s) -Y-(alkileno)-R 9, gdzie: Y oznacza wiązanie pojedyncze, -O-, -NH- lub - S(O) n - (gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2); oraz R 9 oznacza atom fluorowca, grupę cyjanową, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, ewentualnie podstawiony heterocyklil, -COOH, -COR, -COOR 11, -CONR 12 R 13, -SO 2 R 14, -SO 2 NR R 16, -NHSO 2 R 17 lub -NHSO 2 NR 18 R 19, gdzie R oznacza alkil lub ewentualnie podstawiony heterocykl, R 11 oznacza alkil, i R 12, R 13, R 14, R, R 16, R 17, R 18 i R 19 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (u) -C(=NR )(NR 21 R 22 ), gdzie R, R 21 i R 22 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub hydroksyl, lub R i R 21 oznaczają razem -(CH 2 ) n -, gdzie n oznacza 2 lub 3, a R 22 oznacza atom wodoru lub alkil; (u) -NHC(X)NR 23 R 24, gdzie X oznacza -O- lub -S-, a R 23 i R 24 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (v) -CONR R 26, gdzie R i R 26 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, heteroalkil lub ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil, lub R i R 26 razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą ewentualnie podstawiony pierścień heterocyklilowy; (w) -S(O) n R 27, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 i R 27 oznacza alkil, heteroalkil, ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil lub -NR 28 R 29, gdzie R 28 i R 29 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil;

16 (x) cykloalkiloalkilu, cykloalkiloalkinylu i cykloalkiloalkinylu, wszystkich ewentualnie podstawionych alkilem, atomem fluorowca, hydroksylem lub grupą aminową; (y) aryloaminoalkilenu lub heteroaryloaminoalkilenu; (z) Z-alkileno-NR 30 R 31 lub Z-alkileno-OR 32, gdzie Z oznacza -NH-, -N(niższy alkil)- lub -O-, i R 30, R 31 i R 32 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (aa) -OC(O)-alkileno-CO 2 H lub -OC(O)-NR R (gdzie R i R oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil); (bb) heteroaryloalkenylenu lub heteroaryloalkinylenu; (cc) atomu wodoru; (dd) atomu fluorowca; (ee) pseudofluorowca; (ff) hydroksylu; (gg) ewentualnie podstawionego alkoksylu; (hh) C(L)R 40, gdzie L oznacza O, S lub NR 55 ; R 40 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony alkenyl, ewentualnie podstawiony alkinyl, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, ewentualnie podstawioną grupę heteroaryliową, ewentualnie podstawiony cykloalkil, ewentualnie podstawiony heterocyklil, C(L)R 56, atom fluorowca, pseudofluorowiec, OR, SR 55, NR 57 R 58 lub SiR 52 R 53 R 54 : gdzie R 52, R 53 i R 54 wybiera się tak jak w (i) lub (ii) w sposób następujący (i) R 52, R 53 i R 54 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil, heterocyklil, OR 55 lub NR 62 R 63 ; lub (ii) dowolne dwie z grup R 52, R 53 i R 54 razem tworzą alkilen, alkenylen, alkinylen, heteroalkilen; a pozostałe wybiera się tak jak w (i); R 55 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil lub heterocyklil; R 56 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil, heterocyklil, OR 55 lub NR 64 R 65 : gdzie R 64 i R 65 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil, heterocyklil, OR 66 lub NR 62 R 63, lub R 64 i R 65 razem tworzą alkilen, alkenylen, alkinylen, heteroalkilen, gdzie R 66 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil lub heterocyklil; R 57 i R 58 wybiera się tak jak w (i) lub (ii) w sposób następujący (i) R 57 i R 58 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloakyl, heterocyklil, OR 55, NR 67 R 68 lub C(L)R 69, gdzie R 67 i R 68 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil lub heterocyklil, lub razem tworzą alkilen, alkenylen, alkinylen, heteroalkilen; oraz R 69 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl,

17 aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil, heterocyklil, OR 70 lub NR 62 R 63, gdzie R 70 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil, heterocyklil; lub (ii) R 57 i R 58 razem tworzą alkilen, alkenylen, alkinylen, heteroalkilen; R 62 i R 63 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, grupę heteroaryliową, cykloalkil, heterocyklil, lub R 62 i R 63 razem tworzą alkilen, alkenylen, alkinylen, heteroalkilen; oraz (ii) ewentualnie podstawiony alkil; R 4 wybiera się z grupy składającej się z: (a) atomu wodoru; (b) atomu fluorowca; (c) alkilu; (d) alkoksylu; oraz (e) hydroksylu; R 5 wybiera się z grupy składającej się z (a) atomu wodoru; (b) atomu fluorowca; (c) alkilu; (d) fluorowcoalkilu; (e) tioalkilu; (f) hydroksylu; (g) grupy aminowej; (h) grupy alkiloaminowej; (i) grupy dialkiloaminowej; (j) heteroalkilu; (k) ewentualnie podstawionego heterocyklu; (l) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkilu; (m) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkoksylu; (n) alkilosulfonylu; (o) aminosulfonylu, mono-alkiloaminosulfonylu lub dialkiloaminosulfonylu; (p) heteroalkoksylu; oraz (q) karboksylu; R 6 wybiera się z grupy składającej się z: (a) atomu wodoru; (b) atomu fluorowca; (c) alkilu; oraz

18 (d) alkoksylu. 17 [0055] W jednym wykonaniu, C oznacza pierścień imidazolowy. [0056] W innym wykonaniu, C oznacza pierścień pirazolowy Związki na bazie pirazolu [0057] W jednym wykonaniu wynalazku, C oznacza pierścień pirazolowy i związki do stosowania według zastrzeżenia 1 są określone wzorami II: lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie zmienne mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 1. W tym wykonaniu, atom wodoru pierścieniowej grupy NH można wymienić na jeden z podstawników przedstawionych w strukturze (tj. - C(O)-A(R 3 )(R 4 ), -R 2 lub -B(D)(R 6 )(R 5 )). [0058] W innym wykonaniu wynalazku, stosowane związki są określone wzorami III: lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie zmienne mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 1. [0059] W innym wykonaniu wynalazku, stosowane związki są określone wzorami IV:

19 18 5 lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie zmienne mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 1. [0060] W innym wykonaniu wynalazku, stosowane związki są określone wzorami V: lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie zmienne mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 1. W innym wykonaniu wynalazku, stosowane związki są określone wzorami Va: lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie A, D, R 3, R 4 i R 6 mają znaczenie określone w zastrzeżeniu Związki na bazie imidazolu [0061] W innym wykonaniu wynalazku, związki do stosowania według zastrzeżenia 1 są związkami na bazie imidazolu o wzorach VI:

20 19 5 lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie zmienne mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 1. W tym wykonaniu, atom wodoru pierścieniowej grupy NH można wymienić na jeden z podstawników przedstawionych w strukturze (tj. -C (O)-A(R 3 )(R 4 ), -R 2 lub -B(D)(R 6 )(R 5 ). [0062] W innym wykonaniu wynalazku, stosowane związki są określone wzorami VII: lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie zmienne mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 1. [0063] W innym wykonaniu wynalazku, stosowane związki są określone wzorami VIII: lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie zmienne mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 1.

21 Inne wykonania [0064] W innych wykonaniach, związki do stosowania w sposobach dostarczanych w niniejszym wynalazku mają powyższe wzory lub są to ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie R 1 oznacza atom wodoru. W innym wykonaniu, R 2 oznacza atom wodoru lub niższy alkil. W innym wykonaniu, R 2 oznacza atom wodoru. [0065] W innym wykonaniu, A oznacza pierścień fenylowy. [0066] W innym wykonaniu, B oznacza pierścień fenylowy. [0067] W innym wykonaniu, R 80 oznacza atom wodoru. W innym wykonaniu, R 81 oznacza cykloalkil lub alkoksyl. W innym wykonaniu, R 81 oznacza C 3-6 cykloalkil lub C 1-6alkoksyl. W innym wykonaniu, R 81 oznacza cyklopropyl lub metoksyl. [0068] W innym wykonaniu, R 5 oznacza metyl. [0069] W innym wykonaniu, R 6 oznacza atom wodoru. [0070] Ujawniono także związki do stosowania w sposobach dostarczanych w niniejszym wynalazku, które mają powyższe wzory, włączając wzory I-VIII, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, gdzie: R 1 oznacza atom wodoru, acyl lub -P(O)(OH) 2 ; R 2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, alkil lub alkilotio; A oznacza pierścień arylowy, heteroarylowy lub hetrocyklilowy ewentualnie w postaci skondensowanej z pierścieniem fenylowym, pod warunkiem, że pierścień heterocyklilowy jest połączony z grupą karbonylową poprzez pierścieniowy atom węgla; B oznacza pierścień arylowy lub heteroarylowy; D oznacza heteroaryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl lub -C(O)NR 80 R 81 (gdzie R 80 i R 81 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, cykloalkil, alkoksyl, hydroksyl, heteroaryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl); R 3 wybiera się z grupy składającej się z: (a) grupy aminowej, alkiloaminowej lub dialkiloaminowej; (b) grupy acyloaminowej; (c) ewentualnie podstawionego heterocyklilu; (d) ewentualnie podstawionego arylu lub heteroarylu; (e) heteroalkilu; (f) heteroalkenylu; (g) heteroalkinylu; (h) heteroalkoksylu; (i) grupy heteroalkiloaminowej;

22 (j) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkilu; (k) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkenylu; (l) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkinylu; (m) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkoksylu lub heterocykliloksylu; (n) ewentualnie podstawionej grupy heterocykliloalkiloaminowej; (o) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkilokarbonylu; (p) heteroalkilokarbonylu; (q) -NHSO 2 R 6, gdzie R 6 oznacza alkil, heteroalkil lub ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil; (r) -NHSO 2 NR 7 R 8, gdzie R 7 i R 8 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (s) -Y-(alkileno)-R 9, gdzie: Y oznacza wiązanie pojedyncze, -O-, - NH- lub -S(O) n (gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2); oraz R 9 oznacza grupę cyjanową, ewentualnie podstawiony heteroaryl, - COOH, -COR, -COOR 11, -CONR 12 R 13, -SO 2 R 14,- SO 2 NR R 16, -NHSO 2 R 17 lub -NHSO 2 NR 18 R 19, gdzie R oznacza alkil lub ewentualnie podstawiony heterocykl, R 11 oznacza alkil, i R 12, R 13, R 14, R, R 16, R 17, R 18 i R 19 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (v) -C(=NR )(NR 21 R 22 ), gdzie R, R 21 i R 22 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub hydroksyl, lub R i R 21 oznaczają razem -(CH 2 ) n -, gdzie n oznacza 2 lub 3 i R 22 oznacza atom wodoru lub alkil; (u) -NHC(X)NR 23 R 24, gdzie X oznacza -O- lub -S-, i R 23 i R 24 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (v) -CONR R 26, gdzie R i R 26 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, heteroalkil lub ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil, lub R i R 26 razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą ewentualnie podstawiony pierścień heterocyklilowy; (w) -S(O) n R 27, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 i R 27 oznacza alkil, heteroaryl, ewentualnie podstawiony heterocykliloalkil lub -NR 28 R 29, gdzie R 28 i R 29 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub heteroalkil; (x) cykloalkiloalkilu, cykloalkiloalkinylu i cykloalkiloalkinylu, wszystkich ewentualnie podstawionych alkilem, atomem fluorowca, hydroksylem lub grupą aminową; (y) aryloaminoalkilenu lub heteroaryloaminoalkilenu; (z) Z-alkileno-NR 30 R 31 lub Z-alkileno-OR 32, gdzie Z oznacza -NH-, -N(niższy alkil)- lub -O-, oraz R 30, R 31 i R 32 oznaczają niezależnie, atom wodoru, alkil lub heteroalkil;

23 (aa) -OC(O)-akyleno-CO 2 H lub -OC(O)-NR R (gdzie R i R oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil); oraz (bb) heteroaryloalkenylenu lub heteroaryloalkinylenu; R 4 wybiera się z grupy składającej się z: (a) atomu wodoru; (b) atomu fluorowca; (c) alkilu; (d) alkoksylu; oraz (e) hydroksylu; R 5 wybiera się z grupy składającej się z (a) atomu wodoru; (b) atomu fluorowca; (c) alkilu; (d) fluorowcoalkilu; (e) tioalkilu; (f) hydroksylu; (g) grupy aminowej; (h) grupy alkiloaminowej; (i) grupy dialkiloaminowej; (j) heteroalkilu; (k) ewentualnie podstawionego heterocyklu; (l) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkilu; (m) ewentualnie podstawionego heterocykliloalkoksylu; (n) alkilosulfonylu; (o) aminosulfonylu, mono-alkiloaminosulfonylu lub di-alkiloaminosulfonylu; (p) heteroalkoksylu; oraz (q) karboksylu; R 6 wybiera się z grupy składającej się z: (a) atomu wodoru; (b) atomu fluorowca; (c) alkilu; oraz (d) alkoksylu; 35 ich proleki, pojedyncze izomery, mieszaniny izomerów i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

24 5 23 [0071] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, związki to te, gdzie R 1 i R 2 oznaczają atom wodoru i B oznacza fenyl. [0072] W kolejnym wykonaniu, związki to te, gdzie R 3 znajduje się w pozycji 3. [0073] W jeszcze innym wykonaniu, związki to te, gdzie R 5 oznacza 2-Me i R 6 oznacza atom wodoru. C. Otrzymywanie związków [0074] W niniejszym dokumencie dostarczany jest również proces otrzymywania związku o wzorze (I), obejmujący etapy: (i) poddawania reakcji 2-keto-3-fenyloaminoakrylonitrylu o wzorze 1: z hydrazyną o wzorze 2: gdzie R 3, R 4 R 5 i R 6 mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie z otrzymaniem związku o wzorze (I), gdzie R 1 oznacza atom wodoru; lub (ii) poddawania reakcji 2-keto-3-fenyloaminoakrylonitrylu o wzorze 3:

25 24 gdzie Z oznacza hydroksyl, grupę nitrową lub atom fluorowca i R 4 ma znaczenie określone w niniejszym dokumencie, z hydrazyną o wzorze 2 z otrzymaniem związku o wzorze 4: 5 z dalszą konwersją grupy Z do żądanej grupy R 3 z otrzymaniem związku o wzorze (I), gdzie R 1 oznacza atom wodoru; (iii) ewentualnie modyfikacji dowolnej z grup R 1, R 3, R, R 5 lub R 6 ; (iv) ewentualnie przekształcania związku o wzorze (I) otrzymanego w powyższych etapach (i), (ii) lub (iii) do odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem poprzez traktowanie kwasem; (v) ewentualnie przekształcania związku o wzorze (I) otrzymanego w powyższych etapach (i), (ii) lub (iii), do odpowiedniej wolnej zasady poprzez traktowanie zasadą; oraz (vi) ewentualnie rozdzielania mieszaniny stereoizomerów związku o wzorze (I) otrzymanego w powyższych etapach (i) - (v), z otrzymaniem pojedynczego stereoizomeru. [0075] W niniejszym dokumencie dostarczany jest także proces otrzymywania związku o wzorze (I), obejmujący poddawanie reakcji związku o wzorze 5:

26 5 gdzie R 5 i R 6 mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie i L oznacza grupę opuszczającą w warunkach reakcji wymiany metaloorganicznej, włączając, ale bez ograniczenia do, atom fluorowca, pseudofluorowiec, aryloksyl, perfluoroaryloksyl, grupę N-alkoksyaminową, w tym grupę N-metoksyaminową, z odczynnikiem metaloorganicznym o wzorze: gdzie R 3 i R 4 mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie i M oznacza ugrupowanie metalu, włączając, ale bez ograniczenia do, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych, i metal przejściowy, taki jak Li, K i Mg, z otrzymaniem związku o wzorze (I), gdzie R 1 oznacza atom wodoru; (ii) ewentualnie modyfikację dowolnej z grup R 1, R 3, R 4, R 5 lub R 6 ; (iii) ewentualnie przekształcanie związku o wzorze (I) otrzymanego w powyższych etapach (i) lub (ii), do odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem poprzez traktowanie kwasem; (iv) ewentualnie przekształcanie związku o wzorze (I) otrzymanego w powyższych etapach (i) lub (ii), do odpowiedniej wolnej zasady poprzez traktowanie zasadą; oraz ewentualnie rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów związku o wzorze (I) otrzymanego w powyższych etapach (i) lub (iv), z otrzymaniem pojedynczego stereoizomeru. [0076] Związki ujawnione w niniejszym dokumencie są jedynie przykładowe i osoba biegła w dziedzinie może łatwo otrzymać związki w ten sam sposób jak te ujawnione w niniejszym dokumencie dobrze znanymi metodami syntezy chemicznej, włączając metody podobne do tych wymienionych przykładowo w niniejszym dokumencie.

27 5 26 [0077] Związki dostarczane w niniejszym dokumencie zasadniczo można otrzymać stosując zamieszczone schematy i przy wykorzystaniu wiedzy osób biegłych w dziedzinie. Dodatkowe sposoby syntezy opisano, na przykład, w patencie Stanów Zjednoczonych nr ; i , oraz publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 99/571, z których wszystkie włącza się do niniejszego dokumentu w charakterze odniesienia. [0078] Oprócz dokumentów włączonych przez odniesienie ujawniono następujące nieograniczające przykłady sposobów użytecznych do otrzymywania związków dostarczanych w niniejszym dokumencie (zob. schematy 1-8, infra). [0079] Aminy przyłączone do pierścieniowego układu arylowego lub heteroarylowego są użyteczne jako związki pośrednie do otrzymywania związków dostarczanych w niniejszym dokumencie. Istnieje wiele sposobów otrzymywania takich związków pośrednich znanych osobom biegłym w dziedzinie chemii organicznej. Wiele sposobów otrzymywania amin użytecznych do otrzymywania związków dostarczanych w niniejszym dokumencie przedstawiono na schematach 1-7. [0080] Podstawioną anilinę typu (II), użyteczną w niniejszym wynalazku można otrzymać z komercyjnie dostępnego kwasu 3-amino-4-metylobezoesowego, jak wskazano na schemacie 1, stosując sposoby podobne do tych ujawnionych w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 02/ Anilinę zabezpiecza się grupą Boc. Następnie poddaje się ją kondensacji z metyloaminą stosując środek sprzęgający EDC i HOBt. Grupę Boc usuwa się następnie za pomocą HCl w dioksanie otrzymując żądaną podstawioną anilinę typu (II) w postaci chlorowodorku. Schemat 1 [0081] Podstawione aniliny typu (III), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z komercyjnie dostępnego kwasu 3-amino-4-metylobenzoesowego, jak wskazano

28 27 na schemacie 2. W wyniku kondensacji z cyklopropyloaminą przy użyciu środka sprzęgającego EDC otrzymuje się anilinę typu (III). Schemat 2 5 [0082] Podstawione aniliny typu (IV), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z komercyjnie dostępnego kwasu 4-metylo-3-nitrobenzoesowego, jak wskazano na schemacie 3, stosując sposoby podobne do tych ujawnionych w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 03/ W wyniku kondensacji kwasu z hydrazydem t-butoksykarbonylu przy użyciu środka sprzęgającego HBTU i HOBt otrzymuje się zabezpieczony hydrazyd acylowy. Po deprotekcji za pomocą TFA, dalszej kondensacji z ortomrówczanem trietylu otrzymuje się nitrotoluen podstawiony oksadiazolilem. W wyniku uwodornienia grupy nitrowej otrzymuje się żądaną anilinę typu (IV). Schemat 3 [0083] Podstawione aniliny typu (V), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z komercyjnie dostępnego 4-metylo-3-nitrobenzamidu, jak wskazano na schemacie 4, sposobami opisanymi przez Han i wsp. [J. Med. Chem., 41, (1998)]. Wskazany arylokarboksyamid poddaje się kondensacji z dietyloacetalem N,Ndimetyloformamidu. Następnie przeprowadza się reakcję z hydrazyną w kwasie octowym otrzymując nitrotoluen podstawiony triazolilem. W wyniku uwodornienia grupy nitrowej otrzymuje się żądaną anilinę typu (V).

29 Schemat [0084] Podstawione aniliny typu (VI), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z komercyjnie dostępnego 4-jodobenzoesanu metylu, jak wskazano na schemacie 5. W wyniku nitrowania prekursora aromatycznego z dalszą redukcją grupy nitrowej otrzymuje się anilinę. W wyniku katalizowanego palladem sprzęgania z etynylotrimetylosilanem, z dalszą desililacją i zmydlaniem otrzymuje się żądany kwas aminobenzoesowy podstawiony etynylem. Po sprzęganiu z metoksyaminą przy użyciu środka sprzęgającego EDC otrzymuje się żądaną anilinę (VI). Zob., na przykład, Eur. J. Org. Chem., 4607 (01). Schemat 5 [0085] Alternatywnie, podstawioną anilinę typu (VI), użyteczną w niniejszym wynalazku można otrzymać z kwasu 4-amino-3-nitrobenzoesowego, jak wskazano na schemacie 6. W wyniku podstawienia jodem soli arylodiazoniowej, z dalszą estryfikacją metanolem, otrzymuje się 4-jodo-3-nitrobenzoesan metylu. Grupę nitrową można zredukować za pomocą SnCl 2 otrzymując żądaną anilinę. Po poddaniu katalizowanej palladem reakcji sprzęgania z etynylotrimetylosilanem, z dalszą desililacją i zmydlaniem, otrzymuje się kwas aminobenzoesowy podstawiony etynylem. Po sprzęganiu z metoksyaminą przy użyciu środka sprzęgającego EDC, otrzymuje się anilinę (VI). Zob., na przykład, Eur. J. Org. Chem., 4607 (01).

30 Schemat [0086] Zgodnie ze schematem 7, podstawione aniliny typu (VII), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać ze związku pośredniego 4-jodo-3-nitrobenzoesanu metylu, który można zsyntezować sposobem przedstawionym na schemacie 6. W wyniku katalizowanej palladem reakcji sprzęgania z winylootributylocyną z dalszą addycją karbenu do wiązania podwójnego otrzymanego styrenu, otrzymuje się nitrobenzoesan metylu podstawiony cyklopropylem. Po redukcji grupy nitrowej z dalszym zabezpieczaniem grupą Boc i zmydlaniem, otrzymuje się zabezpieczony kwas 3-amino-4- cyklopropylbenzoesy. Po sprzęganiu z alkoksyaminą przy użyciu środka sprzęgającego EDC, otrzymuje się żądaną anilinę (VII). Zob., na przykład, międzynarodowe zgłoszenia patentowe nr WO 02/0987 i WO 02/ Schemat 7 [0087] Hydrazyny przyłączone do pierścieniowych układów arylowych lub heteroarylowych są użyteczne jako związki pośrednie w niniejszym dokumencie. Istnieje wiele sposobów otrzymywania takich związków pośrednich znanych osobom biegłym w dziedzinie chemii organicznej. Jeden sposób otrzymywania niektórych hydrazyn użytecznych w niniejszym dokumencie przedstawiono na schemacie 8. [0088] Hydrazyny arylowe typu (VIII), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z chlorowodorku 3-amino-N-metoksy-4-metylobenzamidu, który sam można otrzymać sposobami ujawnionymi w publikacji międzynarodowego zgłoszenia

31 5 30 patentowego nr WO 02/ Wytwarzając sól arylodiazoniową z dalszą redukcją za pomocą SnCl 2, otrzymuje się żądaną hydrazynę typu (VIII). [0089] Również, jak wskazano na schemacie 8, hydrazyny arylowe typu (IX), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z 3-amino-N-cyklopropylo-4- metylobenzamidu, który sam można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 2. Wytwarzając sól arylodiazoniową z jej dalszą redukcją za pomocą SnCl 2, otrzymuje się żądaną hydrazynę typu (IX). [0090] Podobnie, inne hydrazyny również można otrzymać z amin, takich jak te opisane powyżej na schematach 1-7. Schemat 8 [0091] Również, jak wskazano na schemacie 9, akrylonitryle typu (X), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z estru arylowego i acetonitrylu. Acetonitryl można traktować diizopropyloamidkiem litu w THF w temperaturze -78 C, z dalszą addycją estru arylowego otrzymując odpowiedni aryloiloacetonitryl. Otrzymany związek pośredni poddaje się następnie reakcji z N,N -difenyloformamidyną w rozpuszczalniku, takim jak toluen ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną otrzymując żądany odpowiedni akrylonitryl typu (X). Schemat 9

32 5 31 [0092] Również, jak wskazano na schemacie, aminopirazole typu (XI), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z akrylonitrylu typu (X), który sam można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 9, i hydrazyn, takich jak te typu (VIII) i (IX), które same można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 8. Akrylonitryl i hydrazynę ogrzewa się do temperatury w zakresie 60 do 0 C w rozpuszczalniku, takim jak DMF lub etanol, otrzymując żądany aminopirazol typu (XI). Schemat [0093] Również, jak wskazano na schemacie 11, aminopirazole typu (XIII), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z akrylonitrylu typu (XII), który sam można otrzymać poprzez traktowanie akrylonitrylu typu (X), otrzymanego sposobami przedstawionymi na schemacie 9, wodorkiem sodu i dwusiarczkiem węgla z dalszym traktowaniem jodometanem i hydrazynami, takimi jak te typu (VIII) i (IX), które same można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 8. Akrylonitryl i hydrazynę ogrzewa się do temperatury w zakresie od 60 do 0 C w rozpuszczalniku, takim jak DMF lub etanol, otrzymując żądany aminopirazol typu (XIII). Schemat 11 [0094] Również, jak wskazano na schemacie 12, aminopirazole typu (XIV), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z akrylonitrylu typu (XII), który sam można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 11, i hydrazyn, takich jak te typu (VIII) i (IX), które same można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 8. W wyniku traktowania tego związku pośredniego (XII) alkoholanem i dalszego

33 32 ogrzewania do temperatury w zakresie od 60 do 0 C z hydrazyną w rozpuszczalniku, takim jak DMF lub etanol otrzymuje się żądany aminopirazol typu (XIII). Schemat 12 5 [0095] Również, jak wskazano na schemacie 13, aminoimidazole typu (XV), użyteczne w niniejszym wynalazku, można otrzymać z podstawionej aniliny typu (III), którą samą można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 2. Anilinę ogrzewa się w ortomrówczanie trietylu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, produkt poddaje się reakcji z p-toluenosulfonianem aminomalononitrylu i octanem sodu w kwasie octowym otrzymując aminocyjanoimidazolowy związek pośredni. W wyniku reakcji tego związku pośredniego z odczynnikiem Grignarda otrzymano żądany aminoimidazol typu (XV). Schemat 13 [0096] Związki dostarczane w niniejszym dokumencie można otrzymać z hydrazyn przyłączonych do pierścieniowych układów arylowych lub heteroarylowych sposobami ujawnionymi w patentach Stanów Zjednoczonych nr , i

34 5 33 [0097] Dodatkowe sposoby użyteczne w syntezie związków dostarczanych w niniejszym dokumencie ujawniono w następujących pracach, których ujawnienia włącza się do niniejszego dokumentu w całości w charakterze odniesienia: 1) J. Heterocyclic Chem. 17, 631 (1980) 2) Tetrahedron 55(48), (1999) 3) patent europejski nr EP ) Chemische Berichte 126(), 2317 (1993) 5) Journal of Organic Chem. 58(24), 66 (1993) 6) Tetrahedron Letters 35, 3239 (1973) 7) Journal of Chemical Research, Synopses 1, 2 (1997) 8) Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3), 0 (1987) 9) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35 (1973) ) Comptes Rendus des Seances de l Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(), 1703 (1972) [0098] W niniejszym dokumencie dostarczane są także związki otrzymane sposobami ujawnionymi w niniejszym dokumencie. 30 D. Sporządzanie kompozycji farmaceutycznych [0099] W niniejszym dokumencie dostarczana jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku. Kompozycja może być stosowana, na przykład, jako lek. Kompozycja może zawierać, na przykład, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik. Kompozycja lub lek dostarczane w niniejszym dokumencie mogą być stosowane do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów chorób lub zaburzeń, w których pośredniczą kinazy p38, włączając choroby zapalne. [00] Tak więc, w niniejszym dokumencie dostarczane są kompozycje farmaceutyczne umożliwiające leczenie stanów związanych z aktywnością kinaz p38, włączając opisane powyżej stany, w których pośredniczą kinazy TNF-α, IL-1 i/lub IL-8. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać inne środki lecznicze opisane w niniejszym dokumencie i można je sporządzać, na przykład, z wykorzystaniem konwencjonalnych stałych lub ciekłych podłoży lub rozcieńczalników, jak również dodatków farmaceutycznych odpowiednich dla żądanego sposobu podawania (na przykład zaróbki, środki wiążące, środki konserwujące, stabilizatory, środki smakowo-zapachowe itp.) metodami, takimi jak te dobrze znane w dziedzinie preparatów farmaceutycznych.

35 [01] Związki dostarczane w niniejszym dokumencie można podawać dowolną drogą odpowiednią dla leczonego stanu, co może zależeć od konieczności leczenia specyficznego dla miejsca lub ilości dostarczanego leku. Podawanie miejscowe zazwyczaj stosuje w przypadku chorób skórnych, a leczenie ogólnoustrojowe jest zasadniczo wykorzystywane do leczenia stanów rakowych lub przedrakowych, chociaż rozważa się inne sposoby dostarczania. Na przykład, związki mogą być podawane doustnie, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, granulek, proszków lub preparatów płynnych włączając syropy; miejscowo, na przykład w postaci roztworów, zawiesin, żeli lub maści; podjęzykowo; podpoliczkowo; pozajelitowo, na przykład poprzez iniekcje lub infuzje podskórne, dożylne, domięśniowe lub domostkowe (na przykład jako sterylne wodne lub niewodne roztwory lub zawiesiny); donosowo, na przykład jako spray do inhalacji; miejscowo, na przykład w postaci kremu lub maści; doodbytniczo, na przykład w postaci czopków; lub z użyciem liposomów. Mogą być stosowane preparaty dawek jednostkowych zawierające nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne podłoża lub rozcieńczalniki. Związki można podawać w postaci odpowiedniej do natychmiastowego uwalniania lub przedłużonego uwalniania. Natychmiastowe uwalnianie lub przedłużone uwalnianie można uzyskać stosując odpowiednie kompozycje farmaceutyczne lub, szczególnie w przypadku przedłużonego uwalniania, za pomocą urządzenia, takiego jak podskórne implanty lub pompy osmotyczne. Przykładowe kompozycje do miejscowego podawania obejmują miejscowy nośnik, taki jak PLASTIBASE (olej mineralny żelowany polietylenem). [02] Przykładowe kompozycje do podawania doustnego obejmują zawiesiny, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną jako wypełniacz, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek zawieszający, metylocelulozę jako środek zwiększający lepkość, oraz środki słodzące lub środki smakowo-zapachowe, takie jak te znane w dziedzinie; oraz tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan diwapnia, skrobię, stearynian magnezu i/lub laktozę i/lub inne zaróbki, środki wiążące, środki wspomagające rozpad, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, rozcieńczalniki i takie jak te znane w dziedzinie techniki. Związki według wynalazku mogą być także dostarczane doustnie, na przykład podjęzykowo i/lub dopoliczkowo, na przykład w postaci formowanych, prasowanych, liofilizowanych tabletek. Przykładowe kompozycje mogą zawierać szybko rozpuszczające się rozcieńczalniki, takie jak mannitol, laktoza, sacharoza i/lub cyklodekstryny. Do omawianych preparatów można także włączyć zaróbki o dużej masie cząsteczkowej, takie jak celulozy (AVICEL ) lub glikole polietylenowe (PEG); zaróbki w celu ułatwienia przyczepności do błony śluzowej, takie jak hydroksypropyloceluloza (HPC),

36 hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), karboksymetyloceluloza sodowa (SCMC), i/lub kopolimer bezwodnika maleinowego (na przykład GANTREZ ); oraz środki do kontroli uwalniania, takie jak kopolimer poliakrylowy (na przykład CARBOPOL 934 ). W celu ułatwienia wytwarzania i stosowania można także dodać środki smarne, środki poślizgowe, środki smakowo-zapachowe, środki barwiące i stabilizatory. [03] Przykładowe kompozycje do podawania donosowego w aerozolu lub przez inhalację obejmują roztwory, które mogą zawierać, na przykład, alkohol benzylowy lub inne odpowiednie środki konserwujące, promotory absorpcji dla zwiększenia absorpcji i/lub dostępności biologicznej i/lub inne środki zwiększające rozpuszczalność lub dyspergujące, takie jak te znane w dziedzinie. [04] Przykładowe kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują roztwory lub zawiesiny do iniekcji, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednie nietoksyczne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki dopuszczalne do podawania pozajelitowego, takie jak mannitol, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodu lub inne odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i zawieszające, włączając syntetyczne mono- lub diglicerydy, oraz kwasy tłuszczowe, włączając kwas oleinowy. [05] Przykładowe kompozycje do podawania doodbytniczego obejmują czopki, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednie niedrażniące zaróbki, takie jak masło kakaowe, syntetyczne estry glicerydowe lub glikole polietylenowe, które są stałe w zwykłych temperaturach, ale przechodzą w stan ciekły i/lub rozpuszczają w odbycie uwalniając lek. [06] Skuteczną ilość związku dostarczanego w niniejszym dokumencie może określić osoba biegła w dziedzinie, i obejmuje ona przykładowe ilości poddawane ssakowi od około 0,05 do 0 mg/kg masy ciała dziennie substancji czynnej, którą można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci pojedynczych podzielonych dawek, takich jak od 1 do 4 razy dziennie. Należy rozumieć, że specyficzny poziom dawki i częstość dawkowania dla dowolnego konkretnego pacjenta można zmieniać, zależnie od wielu czynników, włączając aktywność konkretnego użytego związku, stabilność metaboliczną i długość działania tego związku, gatunek, wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta, tryb i czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leków oraz stopień nasilenia konkretnego stanu. Pacjenci poddawani leczeniu obejmują zwierzęta, zasadniczo ssaki, takie jak ludzi i zwierzęta domowe, takie jak psy, koty, konie i podobne. Tak więc, gdy termin pacjent stosuje się w niniejszym dokumencie, w zamierzeniu obejmuje on

37 5 36 wszystkich pacjentów, w szczególności ssaki, włączając ludzi, na które wpływa modyfikacja poziomu enzymów p38. [07] W jednym wykonaniu dostarczany jest także sposób wytwarzania leków obejmujący łączenie związku dostarczanego w niniejszym dokumencie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i wprowadzenie mieszaniny do galenowej postaci podawania. 30 E. Sposoby stosowania związków i kompozycje [08] W kolejnym wykonaniu, związki dostarczane w niniejszym dokumencie można stosować w leczeniu, zapobieganiu lub łagodzeniu jednego lub większej liczby objawów chorób zapalnych. Związek dostarczany w niniejszym dokumencie może być stosowany, w innym przykładzie wykonania, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób zapalnych. [09] Związki dostarczane w niniejszym dokumencie są selektywnymi inhibitorami aktywności kinaz p38, w szczególności, izoform p38α i p38β. Odpowiednio, związki dostarczane w niniejszym dokumencie są użyteczne w leczeniu chorób związanych z aktywnością kinaz p38. Takie stany obejmują choroby, w których poziom cytokin jest modulowany poprzez wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnałów przez p38, a zwłaszcza chorób, które są związane z nadmierną produkcją cytokin IL-I, IL-4, IL-8 i TNF-α. W niniejszym dokumencie dostarczane są sposoby leczenia chorób poprzez podawanie związku dostarczanego w niniejszym dokumencie, który hamuje aktywność kinaz p38. Niniejszy wynalazek dostarcza także sposobów hamowania lub opóźniania wystąpienia choroby lub zaburzenia poprzez podawanie związku według niniejszego wynalazku. Metody dostarczane w niniejszym dokumencie mogą być stosowane dla osiągnięcia pełnej lub częściowej redukcji objawów choroby lub stanu chorobowego i/lub zmniejszenia, poprawy lub złagodzenia choroby lub zaburzenia i/lub ich objawów. Odniesienie w niniejszym dokumencie do hamowania kinazy p-38α/β, oznacza, że hamowana jest albo kinaza p38α i/lub kinaza p38β. Dlatego odniesienie do wartości IC 50 dla hamowania kinazy p-38α/β oznacza, że związki wykazują taką skuteczność w hamowaniu przynajmniej jednej lub obu kinaz p38α i p38β. [01] Ze względu na aktywność jako inhibitorów kinazy p38α/β, związki dostarczane w niniejszym dokumencie są użyteczne w leczeniu stanów związanych z aktywnością kinaz p-38, włączając, ale bez ograniczenia do, choroby zapalne, choroby autoimmunologiczne, choroby destrukcyjne kości, zaburzenia proliferacyjne, zaburzenia angiogenezy, choroby zakaźne, choroby neurodegeneracyjne i choroby wirusowe.

38 [0111] W szczególności, szczególne stany lub choroby, które można leczyć zgodnie z wynalazkiem to, ale bez ograniczenia do, zapalenie trzustki (ostre lub przewlekłe), astma, alergia, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, układowy toczeń rumieniowaty, twardzina, przewlekłe zapalenie tarczycy, choroba Gravesa, autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka, cukrzyca, autoimmunologiczna anemia hemolityczna, autoimmunologiczna neutropenia, trombocytopenia, atopowe zapalenie skóry, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, miastenia, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, łuszczyca, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, reakcje zapalne wywołane przez endotoksyny, gruźlica, miażdżyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, kacheksja, łuszczycowe zapalenie stawów, zespół Reitera, dna, pourazowe zapalenie stawów, różyczkowe zapalenie stawów, ostre zapalenie błony maziowej, choroba komórek β trzustki; choroba charakteryzująca się intensywną infiltracją neutrofili, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, ostre dnawe zapalenie stawów i inne stany zapalne stawów, malaria mózgowa, przewlekła zapalna choroba płuc, pylica płuc, sarkoidoza, choroba resorpcyjna kości, odrzucenie alloprzeszczepu, gorączka i mięśniobóle spowodowane infekcją, wyniszczenie wtórne do infekcji, tworzenie bliznowców, bliznowacenie, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, gorączka, grypa, osteoporoza, choroba zwyrodnieniowa stawów i choroby kości związane ze szpiczakiem mnogim, ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa, przerzutowy czerniak złośliwy, mięsak Kaposi'ego, szpiczak mnogi, posocznica, wstrząs septyczny i zakażenie pałeczkami Shigella; choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, niedokrwienie mózgu lub choroby neurodegeneracyjne spowodowane urazem; zaburzenia angiogenezy, w tym guzy lity, neowaskularyzacja oczna i naczyniaki krwionośne u dzieci; choroby wirusowe, w tym ostre wirusowe zapalenie wątroby (w tym wirusowe zapalenie wątroby typu A, typu B i typu C), zakażenie HIV i zapalenie siatkówki wywoływane przez CMV, AIDS, SARS, ARC lub zmiany złośliwe i opryszczka; udar, niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwienie w udarze, zawał serca, niedotlenienie narządów, hiperplazja naczyniowa, uszkodzenie reperfuzyjne mięśnia sercowego i nerek, zakrzepica, przerost mięśnia sercowego, agregacja płytek indukowana przez trombinę, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego, oraz stany związane z aktywnością syntazy-2 endoperoksydazy prostaglandynowej. [112] Ponadto, inhibitory p38 dostarczone w niniejszym dokumencie hamują ekspresję protein indukowanych prozapalnie, takich jak syntaza-2 edoperoksydazy prostaglandynowej (PGHS-2), nazywanej również cyklooksygenaza-2 (COX-2).

39 Odpowiednio, kolejne stany związane z aktywnością p38 niniejszym ujawnione obejmują edemę, analgezję, gorączkę i ból, jak ból nerwowo-mięśniowy, ból głowy, ból wywołany rakiem, ból zęba, ból wynikający z zapalenia stawu(ów). Związki według wynalazku mogą być również użyte do leczenia infekcji wirusowych w weterynarii, np. infekcji lentiwirusowych, obejmujących, ale bez ograniczenia, niedokrwistość zakaźną koni; infekcje retrowirusami, obejmujące koci, bydlęcy i psi wirus nabytego niedoboru odporności. Terminy stan związany z p38 lub choroba lub zaburzenie związane z p38 używane w niniejszym dokumencie obejmuje wszystkie wymienione powyżej stany, jeśli powtórzone, jak również każdy inny stan, na który ma wpływ aktywność kinazy p38. [0113] Zatem, w niniejszym dokumencie dostarczane są sposoby leczenia takich stanów, obejmujące podawanie wymagającemu tego pacjentowi skutecznej ilości co najmniej jednego związku dostarczanego w niniejszym dokumencie lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej. Metody leczenia stanów związanych z aktywnością kinaz p38 mogą obejmować podawanie związków dostarczanych w niniejszym dokumencie samych lub w kombinacji ze sobą i/lub innymi odpowiednimi środkami leczniczymi użytecznymi w leczeniu takich stanów. Przykłady takich innych środków terapeutycznych obejmują kortykosteroidy, rolipram, kalfostynę, CSAID, 4- podstawione imidazo[1,2-a]chinoksaliny, ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr i w S. Ceccarelli i wsp. (1998) European Journal of Medicinal Chemistry 33: ; interleukinę-, glikokortykosteroidy, salicylany, tlenek azotu i inne leki immunosupresyjne; inhibitory translokacji jądrowej, takie jak dezoksyspergualina (DSG), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen, celekoksyb i rofekoksyb; steroidy, takie jak prednizon lub deksametazon; środki przeciwwirusowe, taki jak abakawir; środki antyproliferacyjne, takie jak metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); leki cytotoksyczne, takie jak azatiopryna i cyklofosfamid, inhibitor TNF-α, takie jak tenidap, przeciwciała anty-tnf lub rozpuszczalny receptor TNF, i rapamycynę (sirolimus lub Rapamune) lub ich pochodne. [0114] Powyższe inne lecznicze środki, gdy stosuje się je w połączeniu ze związkami dostarczanymi w niniejszym dokumencie, mogą być stosowane, na przykład, w ilościach wskazanych w Physicians 'Reference Desk (PDR) lub w inny sposób określany przez osoby biegłe w dziedzinie. W sposobach dostarczanych w niniejszym dokumencie, taki(e) inny(e) środek(ki) terapeutyczny(e) można podawać przed, jednocześnie z, lub po podaniu związków według wynalazku. [01] Poniższe przykłady ilustrują wykonania niniejszego wynalazku i w zamierzeniu nie ograniczają jego zakresu. Skróty stosowane w przykładach zdefiniowano

40 poniżej. Związki z przykładów identyfikuje się przez przykład i etap, w którym się je otrzymuje (na przykład 1A oznacza związek tytułowy z etapu A przykładu 1), lub tylko przez przykład, gdzie związek jest związkiem tytułowym z danego przykładu (np. 2 oznacza związek tytułowy z przykładu 2). Skróty [0116] Ph = fenyl Bz = benzyl t-bu = trzeciorzędowy butyl Me = metyl Et = etyl Pr = propyl Iso-P lub i-pr = izopropyl MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = octan etylu Boc = tert-butyloksykarbonyl CBZ = karbobenzyloksyl lub karbobenzoksyl, lub benzyloksykarbonyl DCM lub CH 2 Cl 2 = dichlorometan DCE = 1,2-dichloroetan DMF = dimetyloformamid DMSO = dimetylosulfotlenek TFA = kwas trifluorooctowy THF = tetrahydrofuran HATU = heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo-N,N,N, N )-tetrametylouroniowy KOH = wodorotlenek potasu K 2 CO 3 = węglanu potasu POCl 3 = oksychlorek fosforu KOtBu = t-butanolan potasu EDC lub EDCI = chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu DIPEA = diizopropyloetyloamina HOBt = hydrat 1-hydroksybenzotriazolu m-cpba = kwas m-chloronadbenzoesowy NaH = wodorek sodu NaOH = wodorotlenek sodu Na 2 S 2 O 3 = tiosiarczan sodu Na 2 SO 4 = siarczan sodu Pd = pallad Pd/C = katalizator palladowy na węglu min = minuta(y) l = litr

41 5 40 ml = mililitr µl = mikrolitr g = gram(y) mg = milligram(y) mol = mol(e) mmol = milimol(e) mrówn. = milirównoważnik t.pok. = temperatura pokojowa czas ret. lub t R = czas retencji (minuty) w chromatografii HPLC nas. = nasycony [0117] Metody ogólne. Widma masowe otrzymano na spektrometrze masowym Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap. W przykładach: HPLC (gradient 6 minut) odnosi się do kolumny Keystone C18 Beta Basic, szybkości przepływu 0,4 ml/min, 6-minutowej liniowej elucji gradientowej (rozpuszczalnik wyjściowy %B = 0; rozpuszczalnik końcowy %B =0), rozpuszczalnik A: acetonitryl + 0,0% TFA; rozpuszczalnik B = H 2 O + 0,0% TFA; HPLC (gradient 4 minuty) odnosi się do kolumny Keystone C18 Beta Basic, szybkości przepływu 0,5 ml/min, 4-minutowej liniowej elucji gradientowej (rozpuszczalnik wyjściowy %B = 0; rozpuszczalnik końcowy %B = 0), rozpuszczalnik A: acetonitryl + 0,0% TFA; rozpuszczalnik B = H 2 O + 0,0% TFA. Przykład 1 Otrzymywanie metylo-benzamidu [0118] 3-[5-amino-4-(3-jodo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-metoksy-4- A. 3-Hydrazyno-N-metoksy-4-metylo-benzamid

42 (5-amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-N-metoksy-4-metylo- Przykład 2 Otrzymywanie benzamidu 41 [0119] Do mieszanego roztworu 3-amino-N-metoksy-4-metylo-benzamidu 1 (2 mg, 0,56 mmol, sposób otrzymywania: publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 02/40486 A2, str. 66) w wodzie (5 ml) w temperaturze 0 C dodano stęż. HCl (5 ml), a następnie azotyn sodu (43 mg, 0,62 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 C przez 40 minut, a następnie dodano roztwór chlorku cyny(ii) (241 mg, 1,27 mmol) w stęż. HCl (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym pozostawiono do ustania w temperaturze - C na godzin, a następnie ogrzewano do temperatury pokojowej i zatężono do białego ciała stałego. Ciało stałe roztarto z etanolem, przesączono i przesącz zatężono otrzymując 3-hydrazyno-N-metoksy-4-metylo-benzamid 2 w postaci białego ciała stałego (486 mg) jako mieszaninę soli cyny i etanolu, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. HPLC (gradient 6 minut) t R 0,78 min; MS m/z 195,9 [M+H] +. B. 3-[5-Amino-4-(3-jodo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-metoksy-4-metylobenzamid [01] Do mieszanego roztworu 3-hydrazyno-N-metoksy-4-metylo-benzamidu 2 (116 mg, szacunkowo 0,14 mmol) w etanolu ( ml) dodano 2-(3-jodo-benzoilo)-3- fenyloaminoakrylonitryl 3 (59 mg, 0,14 mmol, sposób otrzymywania: publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO02/571 A1, str. 84) i mieszaninę ogrzewano (temp. łaźni = C) przez 4 godziny, a następnie dodano kolejną porcję 3- hydrazyno-n-metoksy-4-metylo-benzamidu 2 (80 mg, 0,11 mmol) i mieszaninę ogrzewano w tej samej temperaturze przez 27 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i rozpuszczono ponownie w octanie etylu, po czym przemyto wodą i solanką, wysuszono Na 2 SO 4 i zatężono otrzymując surowy półstały materiał. Mieszaninę następnie oczyszczono metodą chromatografii Flash, z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/heksany w celu usunięcia zanieczyszczeń, a następnie 0% octanem etylu otrzymując 3-[5-amino-4-(3-jodobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-metoksy-4-metylo-benzamid 4 w postaci białawego ciała stałego (38 mg, 0,08 mmol, 55%). HPLC (gradient 6 minut) t R 3,49 min; MS m/z 476,96 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 8, (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,0, 1 H), 7,88 (d, J= 8,0, 1 H), 7,82 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58 (d, J= 8,0, 1 H), 7,33 (t, J= 7,8, 1 H), 5,02 (s. 3 H), 2,33 (s, 3 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 1 MHz) δ 189,3, 4,3, 143,5, 143,3, 142,0, 138,3, 137,4, 133,5, 132,9, 132,0, 130,4, 128,8, 128,4, 4,8, 95,4, 64,8, 18,2 ppm.

43 [0121] 42 5 [0122] Do mieszanego roztworu 3-amino-N-metoksy-4-metylo-benzamidu 1 (4 mg, 0,58 mmol) w wodzie (2 ml) w temperaturze 0 C dodano stęż. HCl (2 ml), a następnie azotyn sodu (44 mg, 0,63 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 C przez 40 minut, a następnie dodano roztwór chlorku cyny(ii) (245 mg, 1,30 mmol) w stęż. HCl (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 40 minut, po czym pozostawiono do ustania w temperaturze - C na godzin, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono do białego ciała stałego. Ciało stałe roztarto z etanolem, stały materiał usunięto i dodano 2-benzoilo-3-fenyloamino-akrylonitryl 5 (144 mg, 0,58 mmol, sposób otrzymywania: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) i mieszaninę ogrzewano (temp. łaźni = C) przez 16 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii Flash, z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/heksany w celu usunięcia zanieczyszczeń, a następnie 0% octanem etylu otrzymując 3-(5-amino-4-benzoilopirazol-1-ilo)-N-metoksy-4-metylo-benzamid 6 w postaci białawego ciała stałego (41 mg, 0,12 mmol, 28%). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,93 min; MS m/z 351,1 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 11,88 (s 1 godzin, NH), 7,803 (m, 4 H), 7,56 (m, 4 H), 7,01 (s, 2 H, NH 2 ), 3,32 (s, 3 H), 2,162 (s, 3 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 1 MHz) δ 187,6, 1,9, 141,2, 139,7, 139,6, 135,7, 131,4, 131,2, 130,9, 128,5, 128,1, 127,8, 126,4, 2,6, 63,2, 17,2 ppm. Przykład odniesienia 3 Otrzymywanie kwasu 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-4-metylobenzoesowego [0123]

44 43 5 A. Chlorowodorek kwasu 3-hydrazyno-4-metylo-benzoesowego [0124] Do mieszanego roztworu kwasu 3-amino-4-metylobenzoesowego 1 (5,64 g, 31,2 mmol, 1,0 równ.) w 0 ml dioksanu i 0 ml wody w temperaturze 0 C dodano 0 ml stęż. HCl, a następnie porcjami dodano azotyn sodu (2,82 g, 40,9 mmol, 1,1 równ.) w postaci ciała stałego z szybkością pozwalającą na kontrolę wydzielania gazu i pienienia w ciągu 45 minut. Otrzymano klarowny brązowy roztwór. Bezwodny chlorek cyny(ii) (,62 g, 83,7 mmol, 2, równ.) rozpuszczono w stęż. HCl ( ml) i dodano kroplami w ciągu ml w temperaturze 0 C. Po 1 godzinie, osad przesączono i przemyto dioksanami, a następnie wysuszono pod próżnią otrzymując chlorowodorek kwasu 3-hydrazyno-4- metylo-benzoesowego 2 w postaci jasnobrązowego ciała stałego (4,98 g, 66%): HPLC (gradient 4 minuty) t R 0,97 min; MS m/z 167 [M+H] + ; 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ,03 (s, 1 H, COOH), 7,89 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0, 1 H), 3,38 (s, 3 H, NHNH 2 ), 2,23 (s, 3 H) ppm. B. Kwas 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-4-metylo-benzoesowy [01] Do mieszanego roztworu chlorowodorku kwasu 3-hydrazyno-4-metylobenzoesowego 2 (242 mg, 1,19 mmol, 1,0 równ.) w ml etanolu dodano 2-benzoilo-3- fenyloamino-akrylonitryl 4 (296 mg, 1,19 mmol, 1,0 równ., sposób otrzymywania: Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936)) i trietyloaminę (161 µl, 1,19 mmol, 1,0 równ.) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 65 C. Cały stały materiał rozpuścił się, gdy temperatura osiągnęła 65 C. Po trzech godzinach, analiza LC-MS wykazała zużycie hydrazyny. Stały materiał odsączono otrzymując kwas 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol-1- ilo)-4-metylobenzoesowy 5 (95 mg, %) w postaci beżowego ciała stałego: HPLC (gradient 4 minuty) t R 2, min; MS m/z 322 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7,99 (d, J= 7,6, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,57 (m, 4 H), 7,02 (s, 2 H, NH 2 ),2,18 (s,

45 44 3 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 187,6, 166,3, 2,0, 141,3, 141,2, 139,6, 135,9, 131,6, 131,2, 130,1, 129,8, 128,6, 127,8, 2,6, 17,4 ppm. Przykład 4 5 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4- metylobenzamidu [0126] [0127] Do mieszanego roztworu kwasu 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-4- metylo-benzoesowego 5 (Przykład 3, 700 mg, 2,18 mmol, 1,0 równ.) w 30 ml DMF dodano EDCI (855 mg 4,35 mmol, 2,0 równ.), HOBt (589 mg, 4,35 mmol, 2,0 równ.) i diizopropyloetyloaminę (1,59 ml, 8,71 mmol, 4,0 równ.) i roztwór mieszano przez minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano cyklopropyloaminę (302 µl, 4,35 mmol, 2,0 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto wodą (2 x ml) i solanką ( ml), wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 8/2 octan etylu/metanol otrzymując produkt w postaci brązowego oleju. Produkt oczyszczono dalej rozcierając z mieszaniną 1/1/1 octan etylu/heksany/ch 2 Cl 2 i wysuszono pod próżnią otrzymując 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol- 1-ilo)-N-cyklopropylo-4-metylobenzamid 6 (387 mg, 50%) w postaci białego proszku: HPLC (gradient 4 minuty) t R 2,11 min; MS m/z 361 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 7,92 (d, J= 7,6, 1 H), 7,81 (m, 4 H), 7,54 (m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 0,80 (d, J=5,7, 2 H), 0,63 (s, 2 H) ppm; 13 C NMR (CD 3 OD, 75 MHz) δ 191,2, 170,1, 3,8, 143,3, 142,0, 141,1, 136,9, 134,8, 132,9, 132,7, 130,1, 129,7, 129,2, 128,1, 4,8, 24,1, 17,7, 6,6 ppm.

46 45 Przykład odniesienia 5 Otrzymywanie kwasu 3-[5-amino-4-(3-jodo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-4-metylobenzoesowego [0128] 5 [0129] Do mieszanego roztworu chlorowodorku kwasu 3-hydrazyno-4-metylobenzoesowego 1 (Przykład 3A, 314 mg, 1,54 mmol, 1,0 równ.) w 50 ml etanolu i 5 ml metanolu dodano 2-(3-jodo-benzoilo)-3-fenyloamino-akrylonitryl 2 (579 mg, 1,54 mmol, sposób otrzymywania: publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 02/571 A1, str. 84). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 75 C przez 18 godzin. Wytrącony osad zebrano na filtrze ze spieku szklanego i przemyto etanolem otrzymując kwas 3-[5-amino-4-(3-jodobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-4-metylo-benzoesowy 3 (3 mg, 22%) w postaci białego ciała stałego. MS m/z 448 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2,18 (s, 3H), 7,05 (bs, 2H), 7,34 (dd, J 1 = J 2 = 7,7 Hz), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,03 (m, 1H) ppm. Przykład 6 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-jodo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamidu [0130]

47 46 5 A. Kwas 3-(N -tert-butoksykarbonylo-hydrazyno)-4-metylo-benzoesowy [0131] Chlorowodorek kwasu 3-hydrazyno-4-metylo-benzoesowego 1 (Przykład 3A, 13 g, 64,5 mmol) rozpuszczono w dioksanie (0 ml) i H 2 O (0 ml). Dodano wodny roztwór NaOH (5,16 g NaOH w 0 ml H 2 O, 2 x 64,5 mmol), a następnie bezpośrednio (Boc) 2 O (,5 g, 1,1 x 64,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym zatężono na wyparce obrotowej. Następnie dodano H 2 O i CH 2 Cl 2 (z niewielką ilością metanolu). Mieszając dodano mocną żywicę H + w celu zobojętnienia mieszaniny do ph < 2. Przesącz i żywicę przemyto CH 2 Cl 2 i metanolem. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie CH 2 Cl 2 (dodano niewielką ilość metanolu). Połączone warstwy organiczne wysuszono Na 2 SO 4 (dodano niewielką ilość octanu etylu). Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano kwas 3-(N -tert-butoksykarbonylo-hydrazyno)-4- metylo-benzoesowy 4 (16 g, 94%) w postaci białego ciała stałego. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1,48 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,14 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H) ppm. B. Ester tert-butylowy kwasu N -(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)- hydrazynokarboksylowego [0132] Kwas 3-(N -tert-butoksykarbonylo-hydrazyno)-4-metylo-benzoesowy 4 (14 g, 52,6 mmol) rozpuszczono w DMF (0 ml). Dodano EDCI ( g, 5,2 mmol) i HOBt (16 g, 5,2 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano cyklopropyloaminę (7,4 ml, 5,2 mmol), a następnie DIPEA (37 ml, 4x52,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod próżnią, dodano H 2 O. Mieszaninę następnie ekstrahowano trzykrotnie CH 2 Cl 2. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem NaCl. Po wysuszeniu Na 2 SO 4, przesączeniu i zatężeniu otrzymano białe ciało stałe. Surowy produkt rozpuszczono w CH 2 Cl 2 /metanol, a następnie oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym (gradient CH 2 Cl 2 /octan

48 etylu, 2/1 do 1/1) otrzymując żądany produkt. Produkt oczyszczono dalej poprzez rekrystalizację z octanu etylu/ch 2 Cl 2 ; po przemyciu osadów octanem etylu otrzymano ester tert-butylowy kwasu N -(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)- hydrazynokarboksylowego 5 (11 g, 69%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0,58 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 5,69 (bs, 1H), 6,17 (bs, 1H), 6,39 (brs, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,32 (s, 1H) ppm. C. Sól kwasu trifluorooctowego i N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamidu [0133] Ester tert-butylowy kwasu N -(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylofenylo)-hydrazynokarboksylowego 5 rozpuszczono w CH 2 Cl 2 /TFA (2/1) 2% H 2 O i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano syrop. Dodano CH 2 Cl 2 oraz toluen i zatężono ponownie pod próżnią otrzymując N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamid jako sól z kwasem trifluorooctowym 6 w postaci białawego ciała stałego. (Wydajność: 0%). MS m/z 6 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 0,68 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (bs, 2H) ppm. D. 3-[5-Amino-4-(3-jodo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid [0134] Do mieszanego roztworu N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamidu w postaci soli z kwasem trifluorooctowym 6 (648 mg, 1,74 mmol, 1,0 równ.) w 2 ml etanolu dodano 2-(3-jodo-benzoilo)-3-fenyloamino-akrylonitryl 2 (550 mg, 1,74 mmol, sposób otrzymywania: publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 02/571 A1, str. 84) i DIEA (0,50 ml, 2,9 mmol). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 160 C przez 40 minut przy użyciu mikrofal. Mieszaninę zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu/hex, gradient 1/1 do 2/1) otrzymując 3-[5-amino-4-(3- jodobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid 7 (589 mg, 70%) w postaci białego ciała stałego. MS m/z 497 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0,60 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 5,81 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1H), 7, (dd, J 1 = J 2 = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm. 35 Przykład odniesienia 7 Otrzymywanie {5-amino-1-[2-metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenylo]-1Hpirazol-4-ilo}-fenylo-metanonu

49 [0135] 48 5 A. N-Dimetyloaminometyleno-4-metylo-3-nitro-benzamid [0136] 4-Metylo-3-nitro-benzamid 1 ( g, 56 mmol) zawieszono w 80 ml dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu i następnie ogrzewano do temperatury 95 C przez 2 godziny. Czerwony roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej mieszając. Po kolejnych 2 godzinach, otrzymany czerwony osad zebrano na filtrze ze spieku szklanego i przemyto trzykrotnie eterem dietylowym otrzymując N- dimetyloaminometyleno-4-metylo-3-nitro-benzamid 2 w postaci czerwonego ciała stałego (8,7 g, 66%). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,76 min; MS m/z 236,0 [M+H] +. B. 3-(4-Metylo-3-nitro-fenylo)-4H-[1,2,4]triazol [0137] Do roztworu N-dimetyloaminometyleno-4-metylo-3-nitro-benzamidu 2 (8,6 g, 37 mmol) w 0 ml kwasu octowego dodano kroplami bezwodną hydrazynę (4,7 ml, 180 ml). Otrzymany jasnopomarańczowy roztwór ogrzewano do temperatury 95 C przez 1,5 godziny, po czym pozostawiono do schłodzenia i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Kwas octowy usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono między H 2 O i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO 3, a następnie wysuszono MgSO 4. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią, pozostałość roztarto z ciepłym octanem etylu i otrzymane białawe ciało stałe zebrano na filtrze ze spieku szklanego otrzymując 3-(4-metylo-3-nitro-fenylo)-4H- [1,2,4]triazol 3 (5,8 g, 77%). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,82 min; MS m/z 5,1

50 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8,57 (bs, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,12 (d, J= 7,9, 1 H), 7,56 (d, J= 7,9, 1 H), 2,5 (s, 3 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 1 MHz) δ 149,1, 133,5, 130,1, 121,3, 19,5 ppm. C. 2-Metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenyloamina [0138] 3-(4-Metylo-3-nitro-fenylo)-4H-[1,2,4]triazol 3 (5,75 g, 28,2 mmol) zawieszono w 2 ml etanolu z 2,35 ml (ok. 28,2 mmol) stężonego wodnego roztworu HCl. W atmosferze azotu, dodano ostrożnie 900 mg % palladu na węglu aktywnym (suchy). Przez mieszaninę reakcyjną bąblowano wodór za pomocą balonu przyłączonego do strzykawki z igłą przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w atmosferze wodoru utrzymywanej za pomocą balonu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Katalizator odsączono przez krótki wkład Celite. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość zobojętniono nasyconym roztworem NaHCO 3. Mieszaninę ekstrahowano sześciokrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią, pozostałość rekrystalizowano w octanie etylu otrzymując 2-metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenyloaminę 4 (4,5 g, 92%) w postaci białawego ciała stałego. HPLC (gradient 4 minuty) t R 0,79 min; MS m/z 175,2 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, MeOH-d 3 ) δ 8, (bs, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 7, (d, J= 7,6, 2 H), 2,23 (s, 3 H) ppm. D. [2-Metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenylo]-hydrazyna [0139] Do 2-metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenyloaminy 4 (0 mg, 1, mmol) w dioksanie (5 ml) i wodzie (5 ml) w temperaturze 0 C dodano stęż. HCl ( ml), a następnie azotyn sodu (87 mg, 1,26 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 C przez 40 minut, a następnie dodano kroplami roztwór chlorku cyny(ii) (481 mg, 2,59 mmol) w stęż. HCl (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0 C, co spowodowało wytrącenie białego osadu. Ciało stałe odsączono i zidentyfikowano jako [2-metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenylo]-hydrazynę 5 (261 mg), którą stosowano bez dalszego oczyszczania. HPLC (gradient 4 minuty) t R 0,71 min; MS m/z 190,1 [M+H] +. E. {5-Amino-1-[2-metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenylo]-1H-pirazol-4-ilofenylo-metanon [0140] Do mieszanego roztworu [2-metylo-5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenylo]- hydrazyny 5 (261 mg, szacunkowo 1, mmol) w etanolu ( ml) dodano 2-benzoilo-3- fenyloamino-akrylonitryl 6 (285 mg, 1, mmol, sposób otrzymywania: Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)) i mieszaninę ogrzewano do temperatury C przez godzin. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono

51 5 50 otrzymując surowy produkt. Mieszaninę następnie oczyszczono metodą chromatografii Flash, z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/heksany otrzymując {5-amino-1-[2-metylo-5- (4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-fenylo]-1H-pirazol-4-ilo}-fenylometanon 7 w postaci białego ciała stałego (21 mg, 0,09 mmol, 8%). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,89 min; MS m/z 345,2 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8,40 (d, 1 H), 8,24 (bs, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,12 (d, 2 H), 7,34 (bs, 2 H), 7,92-7,85 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H) ppm; 13 C NMR (DMSOd 6, 500 MHz) δ 2,9, 142,2, 140,5, 137,1, 132,7 132,2, 129,4, 128,8, 127,6, 126,0, 3,6, 18,1 ppm. Przykład 8 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioksolan-2-ylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0141] A. Ester metylowy kwasu 3-[1,3]dioksolan-2-ylo-benzoesowego [0142] Mieszaninę estru metylowego kwasu 3-formylo-benzoesowego 1 (6,09 g, 37,2 mmol), glikolu etylenowego (2,28 ml, 40,9 mmol) i monohydratu kwasu p- toluenosulfonowego (0,78 g, 4,09 mmol) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy użyciu aparatu Dean-Starka przez noc. Analiza TLC wykazała zużycie całego materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny schłodzonego wodnego roztworu NaHCO 3 i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono

52 Na 2 SO 4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: 8/1 heksan/octan etylu). Żądany ester metylowy kwasu 3-[1,3]dioksolan-2-ylo-benzoesowego 2 otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (6,41 g, 83%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3,92 (s, 3H), 4,01 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 7,46 (dd, J 1 = J 2 = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (dt, J 1 = 7,7 Hz, J 2 = 1,2 Hz, 1 H), 8,05 (dt, J 1 = 7,7 Hz, J 2 = 1,5 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J 1 = J 2 = 1,5 Hz, 1H) ppm. B. 3-(3-[1,3]Dioksolan-2-ylo-fenylo)-3-okso-propionitryl [0143] Do mieszaniny acetonitrylu (1,90 ml, 36,4 mmol) w THF (60 ml) dodano LDA (1,8 M w THF, 33,9 ml) w temperaturze -78 C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez minut w temperaturze -78 C, po czym dodano ester metylowy kwasu 3- [1,3]dioksolan-2-ylo-benzoesowego 2 (6,06 g, 29,1 mmol) w THF ( ml) od razu w całości. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78 C przez 1,5 godziny, a następnie ogrzewano do temperatury 0 C i mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze. W celu przerwania reakcji dodano nasycony NH 4 Cl. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono Na 2 SO 4. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH 2 Cl 2, a następnie /1 CH 2 Cl 2 /octan etylu). Żądany 3-(3- [1,3]dioksolan-2-ylo-fenylo)-3-oksopropionitryl 3 otrzymano w postaci białego ciała stałego (5,71 g, 96%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4,12 (m, 6H), 5,86 (s, 1H), 7,55 (dd, J 1 = J 2 = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1H) ppm. C. 2-(3-[1,3]Dioksolan-2-ylo-benzoilo)-3-fenyloamino-akrylonitryl [0144] Mieszaninę 3-(3-[1,3]dioksolan-2-ylo-fenylo)-3-okso-propionitrylu 3 (3,07 g,,0 mmol) i N,N -difenyloformamidyny (4, g, 21 mmol) w toluenie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu, gradient od 3/1 do 2/1, następnie 1/1). Żądany 2-(3-[1,3]dioksolan-2- ylo-benzoilo)-3-fenyloamino-akrylonitryl 4 otrzymano w postaci żółtego ciała stałego (3,88 g, 81%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4,12 (m, 4H), 5,92 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,94 (dt, J 1 = 7,7 Hz, J 2 = 1,3 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H) ppm. D. 3-[5-Amino-4-(3-[1,3]dioksolan-2-ylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamid [0145] Mieszaninę 2-(3-[1,3]dioksolan-2-ylo-benzoilo)-3-fenyloaminoakrylonitrylu 4 (0, g, 0,62 mmol), N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylo-benzamidu w postaci soli z kwasem trifluorooctowym 8 (Przykład 6C, 0, g, 0,62 mmol) i DIEA (0,5

53 5 52 ml) w DMF (3 ml) ogrzewano do temperatury 160 C przez 40 minut przy użyciu mikrofal. Mieszaninę następnie schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (gradient od 1/4 heksany/octan etylu do 0% octan etylu). Żądany 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioksolan-2-ylobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4-metylobenzamid 5 otrzymano w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,26 g, 0%). MS m/z 433,2 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0,60 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 5,85 (m, 3H), 6,51 (bs, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J 1 = J 2 = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm. Przykład 9 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-formylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0146] [0147] Mieszaninę 3-[5-amino-4-(3-[1,3]dioksolan-2-ylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]- N-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu 5 (Przykład 8, 1,14 g, 2,6 mmol) zawieszono w wodnym roztworze AcOH ( ml, 1,5 M w H 2 O). Dodano kroplami lodowaty AcOH aż do uzyskania klarownego roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano pozostałość, do której dodano toluen oraz octan etylu i mieszaninę zatężono ponownie otrzymując surowy produkt, który można oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu: 1/4). Żądany 3-[5-amino-4-(3-formylo-benzoilo)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid 6 otrzymano w postaci żółtego pienistego ciała stałego (0,91 g, 89%). MS m/z 389,1 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0,61 (m, 2 H), 0,85 (dd, J 1 = 6,9 Hz, J 2 = 12,4 Hz, 2 H), 2, (s, 3 H), 2,87 (m, 1

54 53 H), 5,95 (brs, 2 H), 6,57 (brs, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67-7,78 (m, 4 H), 8,07 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H),,12 (s, 1 H) ppm. Przykład odniesienia 5 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-hydroksymetylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0148] [0149] Do mieszaniny 3-[5-amino-4-(3-formylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu 6 (38 mg, 0,098 mmol) w metanolu (3 ml) dodano NaBH 4 (11 mg, 0,29 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano wodny roztwór NaOH w celu przerwania reakcji i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną następnie wysuszono Na 2 SO 4, przesączono i zatężono otrzymując pozostałość, którą można oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: 1/4 heksany/octan etylu). Żądany 3-[5-amino-4-(3- hydroksymetylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid 7 otrzymano w postaci białego ciała stałego (22 mg, 58%). MS m/z 391,2 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0,56 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 5,91 (brs, 2H), 6,75 (brs, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,76 (m, 4H), 7,99 (s, 1H) ppm. Przykład odniesienia 11 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-benzoilo]- pirazol-1-ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [00]

55 54 5 [01] Do mieszaniny 3-[5-amino-4-(3-formylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu 6 (Przykład 9, 1,0 równ.) i 1-metylo-piperazyny (1,09 równ.) w równej objętości 1,2-dichloroetanu i dichlorometanu dodano AcOH (0,96 równ.) Następnie dodano triacetoksyborowodorek sodu (1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wodny roztwór NaOH w celu przerwania reakcji i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną następnie wysuszono Na 2 SO 4, przesączono i zatężono otrzymując pozostałość, którą można oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: 9/1 CH 2 Cl 2 /metanol, następnie 9/1/0,05 CH 2 Cl 2 /metanol/nh 3 H 2 O). Wydajność 67%. MS m/z 473,3 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0,61 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,52 (brs, 8 H), 2,90 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 5,87 (brs, 1H), 6,30 (brs, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,83 (m, 3H) ppm. Przykład odniesienia 12 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-morfolin-4-ylometylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [02] [03] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 11, za wyjątkiem tego, że używano morfoliny zamiast 1-metylo-piperydyny. Wydajność 45%. MS m/z 460,2 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0,6 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2, (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,85 (brs, 2H), 6,35 (brs, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,83 (m, 3H) ppm.

56 55 Przykład odniesienia 13 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]-pirazol-1- ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu 5 [04] A. Ester etylowy kwasu 3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoesowego [05] Do roztworu 3-hydroksybenzoesanu etylu 1 (3,32 g, mmol), chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (5,58 g, 30 mmol) i 18-korona-6 ( mg) w DMF (0 ml) dodano węglan potasu (6,2 g, 45 mmol). Mieszaninę mieszano w 0 C przez godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość zawieszono w octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO 3, a następnie solanką i wysuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując produkt ester etylowy kwasu 3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoesowego 2 w postaci jasnożółtego oleju (5,3 g, 95%). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,47 min; MS m/z 280,2 [M+H] +. B. 3-[3-(2-Morfolin-4-ylo-etoksy)-fenylo]-3-okso-propionitryl [06] Do roztworu acetonitrylu (1,2 g, 29,6 mmol) w suchym tetrahydrofuranie ( ml) w temperaturze -78 C w atmosferze azotu dodano kroplami diizopropyloamidek litu (16,4 ml, 29,6 mmol, 1,8 M roztwór w heptanie/tetrahydrofuranie/etylobenzenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym dodano kroplami roztwór estru etylowego kwasu 3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoesowego 2 (5,5 g, 19,7 mmol) w suchym tetrahydrofuranie ( ml) i mieszano w temperaturze -78 C przez 1 godzinę.

57 Dodano wodę i warstwę wodną oddzielono i zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym do ph 7. Produkt ekstrahowano do octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i następnie wysuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując 3-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-fenylo]-3-okso-propionitryl 3 w postaci jasnożółtego oleju (4,8 g). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,11 min; MS m/z 275,2 [M+H] +. C. 2-[3-(2-Morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]-3-fenyloamino-akrylonitryl [07] Mieszaninę 3-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-fenylo]-3-okso-propionitrylu 3 (4,8 g, 17,5 mmol) i N,N-difenyloformamidyny (1,2 g, 24,5 mmol) w suchym toluenie (0 ml) ogrzewano w temperaturze 1 C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik usunięto i oleistą pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient 0% octan etylu do 0//1 octan etylu/metanol/et 3 N) otrzymując 2-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]-3-fenyloamino-akrylonitryl 4 w postaci jasnożółtego ciała stałego (3,1 g, 47 %). HPLC (gradient 4 minuty) t R 2,04 min; MS m/z 378,2 [M+H] +. D. Kwas 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]-pirazol-1-ilo}-4- metylo-benzoesowy [08] 2-[3-(2-Morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]-3-fenyloamino-akrylonitryl 4 (189 mg, 0,5 mmol) i chlorowodorek kwasu 3-hydrazyno-4-metylo-benzoesowego 7 (Przykład 3A, 2 mg, 0,75 mmol) zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i ogrzewano w temperaturze 160 C przy użyciu mikrofal przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (octan etylu ~ metanol). Produkt kwas 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]-pirazol-1-ilo}-4- metylobenzoesowy 5 otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (0 mg). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,60 min;msm/z 451,2 [M+H] +. E. 3-{5-Amino-4-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]-pirazol-1-ilo}-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamid [09] Mieszaninę kwasu 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-benzoilo]- pirazol-1-ilo}-4-metylo-benzoesowego 5 (400 mg, 0,89 mmol), cyklopropyloaminy (0,89 mmol), EDCI (340 mg, 1,78 mmol), HOBt (272 mg, 1,78 mmol) i diizopropyloetyloaminy (459 mg, 3,56 mmol) w suchym N,N-dimetyloformamidzie ( ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość zawieszono w octanie etylu i przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO 3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodu. Produkt 3-{5-amino-4-[3-(2-morfolin-4- ylo-etoksy)-benzoilo]-pirazol-1-ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid 6 otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (45 mg, %) po oczyszczeniu metodą chromatografii

58 57 kolumnowej (0//1 octan etylu/metanol/et 3 N). HPLC (gradient 4 minuty) t R 1,69 min; MS m/z 490,24 [M+H] +. Przykład 14 5 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-benzyloksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0160] A. Ester etylowy kwasu 3-benzyloksy-benzoesowego [0161] K 2 CO 3 (6,9 g, 50 mmol) i 18-korona-6 dodano do roztworu estru etylowego kwasu 3-hydroksy-benzoesowego 1 (8,3 g, 50 mmol) w acetonie (0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Ciało stałe odsączono. Przesącz zatężono pod próżnią otrzymując ester etylowy kwasu 3-benzyloksybenzoesowego 2 w postaci bezbarwnej cieczy. B. 3-(3-Benzyloksy-fenylo)-3-okso-propionitryl [0162] Do roztworu acetonitrylu (4,1 g, 0 mmol) w THF (0 ml, suchy) w temperaturze -78 C w atmosferze azotu dodano LDA (1,8 M, 0 mmol, 56 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78 C przez 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami roztwór estru etylowego kwasu 3-benzyloksy-benzoesowego 2

59 5 58 w 50 ml bezwodnego THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78 C przez 1 godzinę, po czym dodano wodę. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną zakwaszono kwasem solnym aż do ph ~ 2 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy THF i octanu etylu połączono i przemyto wodą, solanką, wysuszono Na 2 SO 4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i stałą pozostałość roztarto z eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią. Żądany produkt 3-(3-benzyloksy-fenylo)-3-okso-propionitryl 3 otrzymano w postaci jasnobrązowego ciała stałego (11,0 g, 87%). C. 2-(3-Benzyloksy-benzoilo)-3-dimetyloamino-akrylonitryl [0163] Do roztworu 3-(3-benzyloksy-fenylo)-3-oksopropionitrylu 3 (2,5 g, mmol) w DMF ( ml, suchy) dodano dimetyloacetal N,N-dimetyloformamidu ( ml) i mieszaninę mieszano w 0 C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu jako eluent). Produkt 2-(3-benzyloksy-benzoilo)-3-dimetyloamino-akrylonitryl 4 otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (2,6 g, 90 %). D. 3-[5-Amino-4-(3-benzyloksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamid [0164] 2-(3-Benzyloksy-benzoilo)-3-dimetyloamino-akrylonitryl 4 (147 mg, 0,5 mmol) i N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylo-benzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym 8 (Przykład 6C, 240 mg, 0,75 mmol) rozpuszczono w DMF (5 ml) i ogrzewano w temperaturze 160 C w kuchence mikrofalowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono na kolumnie (3:1 octan etylu/heksany). Produkt 3-[5-amino-4-(3-benzyloksybenzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamid 6 otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (1 mg, 52%). Przykład odniesienia Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N- Cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0165] 30

60 59 5 [0166] 3-[5-Amino-4-(3-benzyloksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid 6 (0 mg, 0,43 mmol) rozpuszczono w metanolu ( ml). Dodano katalizator % pallad na węglu aktywnym (suchy) i mieszano w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Produkt 3-[5- amino-4-(3-hydroksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid 7 otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (140 mg, 87%). Przykład 16 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(4-metylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo- 4-metylo-benzamidu [0167] A. 2-(4-Metylo-benzoilo)-3-fenyloamino-akrylonitryl [0168] Mieszaninę 4-toluoiloacetonitrylu 1 (4,0 g, mmol) i N,Ndifenyloformamidyny (4,9 g, mmol) w suchym toluenie (50 ml) ogrzewano w temperaturze 85 C przez 16 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i dodano 170 ml heksanów. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym wytworzył się żółty osad. Ciało stałe zebrano na filtrze

61 5 60 ze spieku szklanego i przemyto heksanami otrzymując czysty 2-(4-metylo-benzoilo)-3- fenyloaminoakrylonitryl 2 (4,5 g, 68%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8,04 (d, J= 13,0, 1 H), 7,86 (d, J= 7,9, 2 H), 7,42 (t, J = 7,4, 1 H), 7,28-7, (m, 3 H), 7,19 (d, J= 7,6, 1 H), 2,41 (s, 3H) ppm. B. 3-[5-Amino-4-(4-metylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid [0169] Mieszaninę 2-(4-metylo-benzoilo)-3-fenyloamino-akrylonitrylu 2 (5 mg, 0,78 mmol), N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylo-benzamidu w postaci soli z kwasem trifluorooctowym 7 (Przykład 6C, 0 mg, 0,78 mmol) i diizopropyloetyloaminę (0,14 ml, 0,78 mmol) w 8 ml etanolu ogrzewano w temperaturze 65 C w przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu/heksany, gradient od 1/3 do 3/1). Produkt można dalej oczyszczać poprzez rozcieranie z eterem dietylowym otrzymując 3-[5-amino- 4-(4-metylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4-metylobenzamid 3 w postaci białego ciała stałego (64 mg, 22%). HPLC (gradient 4 minuty) t R 2,26 min; MS m/z 375,2 [M+H] + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8,51 (d, J= 4,0, 1 H). 7,93 (d, J= 8,0, 1 H), 8,51 (d, J= 4,0, 1 H), 7,83 (bs, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 7,9, 2 H), 7,53 (d, J= 8,0, 1 H), 7,35 (d, J= 7,9, 2 H), 6,95 (bs, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,56 (m, 2 H); 13 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 187,4, 166,0, 1,9, 141,3, 141,1, 139,2, 136,9, 135,6, 133,0, 131,2, 129,1, 128,3, 128,0, 126,5, 2,6, 23,1, 21,0, 17,2, 5,6 ppm. Przykład 17 Otrzymywanie metylobenzamidu [0170] 3-(5-amino-4-benzoilo-imidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4-

62 61 5 A. 3-(5-Amino-4-cyjano-imidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4-metylo-benzamid [0171] Mieszaninę 3-amino-N-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu 1 (380 mg, 2,0 mmol) w 2,0 ml ortomrówczanu trietylu mieszano w warunkach ogrzewania mikrofalami w temperaturze 1 C przez minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml kwasu octowego, a następnie dodano p- toluenosulfonian aminomalononitrylu (506 mg, 2,0 mmol) i octan sodu (164 mg, 2,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono ml wody i następnie jej ph doprowadzono do 8,0 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą ( ml) i solanką ( ml), wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono odparowując pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym (/1, chlorek metylenu:metanol) otrzymując 3-(5-amino-4-cyjano-imidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 3 w postaci bezbarwnego ciała stałego (170 mg, 30%). HPLC (gradient 4 minuty) t R = 1,39 min; MS m/z 282 [M+H]. B. 3-(5-Amino-4-benzoilo-imidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4-metylo-benzamid [0172] Do roztworu 3-(5-amino-4-cyjano-imidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4- metylobenzamidu 3 (56,4 mg, 0,2 mmol) w suchym THF ( ml) w atmosferze azotu dodano bromek fenylomagnezu (1 M, 1 ml) w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie, dodano roztwór HCl (3 N, ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Roztwór zobojętniono rozcieńczonym wodnym roztworem NaOH. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (0 ml x2), przemyto wodą i wysuszono Na 2 SO 4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii HPLC otrzymując 3-(5-amino-4- benzoiloimidazol-1-ilo)-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid w postaci białego ciała stałego (56 mg, 78%). LCMS (gradient 4 minuty) t R = 2,07 min; MS m/z 361,17 [M + H] +

63 5 62 Przykład odniesienia 18 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-cykloheksankarbonylo-imidazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0173] [0174] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 17, za wyjątkiem tego, że używano bromku cykloheksylomagnezu zamiast bromku fenylomagnezu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,01 min; MS m/z 367,29 [M+H] +. Przykład odniesienia 19 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-cyklopentanokarbonylo-imidazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0175] [0176] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 17, za wyjątkiem tego, że używano bromku cyklopentylomagnezu zamiast bromku fenylomagnezu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,92 min; MS m/z 353,22 [M+H] +. Przykład odniesienia Otrzymywanie 3-(5-amino-4-fenyloacetylo-imidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamidu [0177]

64 63 5 [0178] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 17, za wyjątkiem tego, że używano bromku benzylomagnezu zamiast bromku fenylomagnezu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,14 min; MS m/z 375, [M+H] +. Przykład odniesienia 21 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-izopropylokarbamoilo-benzoilo)-imidazol-1-ilo]- N-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0179] A. Kwas 3-[5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1Himidazolo-4-karbonylo]-benzoesowy [0180] Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 3-jodobenzoesowego (4,6 g) w THF ( ml) w temperaturze -40 C w atmosferze N 2 dodano chlorek cykloheksylomagnezu (2 M w THF, 8,5 ml). Roztwór utrzymywano w temperaturze -40 C do 0 C przez minut, a następnie dodano 3-(5-amino-4-cyjano-imidazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamid i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano HCl (4 M, ml) i mieszaninę ogrzewano

65 64 w temperaturze 40 do 45 C przez noc. Mieszaninę zobojętniono roztworem K 2 CO 3, 5 ekstrahowano octanem etylu (2 X 0 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono Na 2 SO 4 i zatężono. Po oczyszczeniu surowego produktu na kolumnie chromatograficznej (octan etylu: metanol = 6:1) otrzymano żądany produkt (0,46 g). B. 3-[5-Amino-4-(3-izopropylokarbamoilo-benzoilo)-imidazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamid [0181] Roztwór kwasu 4 (160 mg), EDCI (90 mg) i N-hydroksysukcynoimidu (53 mg) w DMF (2 ml) poddawano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę (12 ml) i roztwór ekstrahowano octanem etylu ( ml X 2) oraz wysuszono Na 2 SO 4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano pozostałość, do której dodano octan etylu (4 ml) i 2-propyloaminę (1,2 równ.). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono i surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej otrzymując żądaną produkt (wydajność: 80%). HPLC (gradient 4 minuty) t R = 2,00 min; MS m/z 446,19 [M + H] +. Przykład odniesienia 22 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-(2-dimetyloamino-etylokarbamoilo)-benzoilo]- imidazol-1-ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0182] [0183] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano 2-dimetyloaminoetyloaminy zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,18 min; MS m/z 475, [M+H] +. Przykład odniesienia 23 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-etylokarbamoilo-benzoilo)-imidazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0184]

66 65 5 [0185] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano etyloaminy zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,70 min; MS m/z 432,18 [M+H] +. Przykład odniesienia 24 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-metylokarbamoilo-benzoilo)-imidazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0186] [0187] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano metyloaminy zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,61 min; MS m/z 418, [M+H] +. Przykład odniesienia Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-cyklopropylokarbamoilo-benzoilo)-imidazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0188] [0189] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano cyklopropyloaminy zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,74 min; MS m/z 444,14 [M+H] +.

67 5 [0191] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano cyklopentyloaminy zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,95 min; MS m/z 472,24 [M+H] +. [0193] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano morfoliny zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,67 min; MS m/z 474,17 [M+H] Przykład odniesienia 26 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-cyklopentylokarbamoilo-benzoilo)-imidazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0190] Przykład odniesienia 27 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-(morfolino-4-karbonylo)-benzoilo]-imidazol-1- ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0192] Przykład odniesienia 28 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-(cyklopropylometylo-karbamoilo)-benzoilo]- imidazol-1-ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0194]

68 67 [0195] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano cyklopropylometyloaminy zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,86 min; MS m/z 458,23 [M+H] +. 5 Przykład odniesienia 29 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(tetrahydro-piran-4-karbonylo)-imidazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0196] A. 4-Bromo-tetrahydro-piran [0197] Tetrahydro-4H-piran-4-ol (1,0 g, mmol), tetrabromek węgla (3,6 g, 11 mmol) i trifenylofosfinę (3,1 g, 12 mmol) rozpuszczono w CH 2 Cl 2 ( ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Surową mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksany = 1:), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (1,4 g, 87%). B. 3-[5-Amino-4-(tetrahydro-piran-4-karbonylo)-imidazol-1-ilo]-N-cyklopropylo- 4-metylo-benzamid [0198] Roztwór 4-bromo-tetrahydro-piranu (0,82 g, 5 mmol) w suchym THF ( ml) dodano kroplami do zawiesiny magnezu (132 mg, 5,5 mmol) i jodu ( mg) w suchym THF ( ml) w 50 C w atmosferze N 2. Po dodaniu mieszaninę mieszano przez 30 minut w 50 C, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 3-(5-amino-4-cyjanoimidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4-metylobenzamidu (90 mg, 0,32 mmol) w THF ( ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym reakcję zatrzymano HCl (2 N) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. ph roztworu doprowadzono do 8 za pomocą

69 5 68 nasyconego wodnego roztworu K 2 CO 3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono Na 2 SO 4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym (octan etylu ~ octan etylu:metanol:et 3 N = 0::1) otrzymując produkt w postaci beżowego ciała stałego (35 mg, 30 %). HPLC (gradient 4 minuty) t R = 3,05 min; MS m/z 369,18 [M + H] +. Przykład odniesienia 30 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-benzoilo-3-metoksy-pirazol-1-ilo)-N-cyklopropylo- 4-metylo-benzamidu [0199] A. 2-Benzoilo-3,3-bis-metylosulfanylo-akrylonitryl [00] Do mieszanego roztworu benzoiloacetonitrylu 1 (7,50 g, 51,7 mmol) w THF (0 ml) w temperaturze 0 C dodano suchy wodorek sodu (2,61 g, 3 mmol). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 0 C przez 45 minut, po czym dodano dwusiarczek węgla (2,39 ml, 54,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymany czerwony roztwór schłodzono do 0 C i dodano jodometan (6,75 ml, 9 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono w eterze i przemyto solanką. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie 5% tiosiarczanem sodu, a następnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono otrzymując 2-benzoilo-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitryl 2 w postaci żółtego proszku (9,5 g, 74%). Produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. B. 3-(5-Amino-4-benzoilo-3-metoksy-pirazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid

70 5 69 [01] Do metanolu ( ml) w temperaturze 0 C dodano sód (317 mg, 13,8 mmol). Po zużyciu całego sodu, otrzymany roztwór metanolanu sodu dodano do mieszanego roztworu 2-benzoilo-3,3-bis-metylosulfanylo-akrylonitrylu 2 (3,12 g, 12,5 mmol) w dioksanie (30 ml) w temperaturze 0 C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i następnie ogrzewano do temperatury 80 C przez 3 godziny. Ciemnoczerwony roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i dodano do roztworu N- cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylo-benzamidu w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (4,00 g, 12,5 mmol) i diizopropyloetyloaminy (2,18 ml, 12,5 mmol) w dioksanie ( ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 85 C przez kolejne 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO 3 i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash (SiO 2, gradient 75 do 90% octan etylu/heksany) i rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując żądany 3-(5-amino-4-benzoilo-3-metoksy-pirazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamid 3 w postaci białego ciała stałego (950 mg, 19%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,33 min; MS m/z 391,2 [M+H] + 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 3,4, 1 H), 7,91 (d, J = 7,9, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 6,9, 2 H), 7,41-7,62 (m, 4 H), 7,00 (bs, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,87 (m. 1 H), 2, (s, 3 H), 0,70 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 1 MHz) δ 188,1, 166,0, 9,5, 2,8, 140,1, 139,5, 135,5, 132,9, 131,1, 130,6, 128,1, 128,0, 127,4, 126,8, 91,0, 55,2, 23,0,,1, 5,6 ppm. Przykład odniesienia 31 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-benzoilo-3-etoksy-pirazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamidu [02]

71 70 5 [03] Do zawiesiny suchego wodorku sodu (41 mg, 1,6 mmol) w dioksanie (2 ml) dodano etanol (0,47 ml, 8,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez minut. Dodano 2-benzoilo-3,3-bis-metylosulfanylo-akrylonitryl 2 (0, g, 0,80 mmol) i mieszaninę mieszano w 85 C przez 2,5 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylo-benzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (0,26 g, 0,80 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 85 C przez kolejne 3 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO 3 i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash (SiO 2, gradient 75 do 85% octan etylu/heksany). Produkt oczyszczono dalej przemywając ciepłą mieszaniną octanu etylu i heksanów otrzymując żądany 3-(5-amino-4-benzoilo-3-etoksy-pirazol-1- ilo)-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid 4 w postaci białego ciała stałego (27 mg, 8,3%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,37 min; MS m/z 405,2 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSOd 6, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 4,0, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,1, 2 H), 7,50 (d, J = 7,5, 2 H), 7,41-7,45 (m, 2 H), 6,99 (bs, 2 H), 4,05 (q, J = 7,0, 2 H), 2,87 (m. 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,09 (t, J = 7,0, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 1 MHz) δ 188,2, 166,0, 8,9, 2,6, 140,0, 139,5, 135,5, 132,9, 131,1, 130,6, 128,1, 127,2, 126,7, 91,2, 63,4, 23,0, 17,3, 14,2, 5,6 ppm. Przykład odniesienia 32 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-benzoilo-3-(2-metoksy-etoksy)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [04]

72 71 5 [05] Do roztworu 2-metoksyetanolu (0,63 ml, 8,0 mmol) w dioksanie (2 ml) w temperaturze 0 C dodano suchy wodorek sodu (21 mg, 0,84 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 2-benzoilo-3,3-bismetylosulfanyloakrylonitryl 2 (0, g, 0,80 mmol) i mieszaninę mieszano w 85 C przez 4 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano N-cyklopropylo-3- hydrazyno-4-metylo-benzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (0,26 g, 0,80 mmol), a następnie diizopropyloetyloaminę (0,14 ml, 0,80 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 85 C przez kolejne 11 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO 3 i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash (SiO 2, gradient 70 do 90% octan etylu/heksany). Produkt oczyszczono dalej przemywając ciepłą mieszaniną octanu etylu i heksanów otrzymując żądany 3-[5-amino-4-benzoilo-3-(2-metoksy-etoksy)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid 5 w postaci białego ciała stałego (60 mg, 17%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,17 min; MS m/z 435,2 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8,47 (s, 1 H), 7,89 (d, J= 7,9, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 (d, J= 7,4, 2 H), 7,49 (d, J= 7,7, 2 H), 7,40-7,43 (m, 2 H), 6,99 (bs, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,86 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,56 (m, 2 H) ppm.

73 72 Przykład odniesienia 33 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-benzoilo-3-(2-benzyloksy-etoksy)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [06] 5 [07] Do roztworu 2-benzyloksyetanolu (1,1 ml, 8,0 mmol) w dioksanie (2 ml) w temperaturze 0 C dodano suchy wodorek sodu (21 mg, 0,84 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut. Dodano 2-benzoilo-3,3-bismetylosulfanyloakrylonitryl 2 (0, g, 0,80 mmol) i mieszaninę mieszano w 80 C przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano N-cyklopropylo- 3-hydrazyno-4-metylo-benzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (0,26 g, 0,80 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80 C przez kolejne 8,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO 3 i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash (SiO 2, gradient 60 do 85% octan etylu/heksany). Produkt oczyszczono dalej przemywając ciepłym octanem etylu otrzymując żądany 3-[5-amino-4-benzoilo-3-(2- benzyloksy-etoksy)-pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4-metylobenzamid 6 w postaci białawego ciała stałego (74 mg, 18%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,57 min; MS m/z 511,2 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 4,0, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,1, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 7,27-7,40 (m, 5 H), 7,22 (d, J

74 73 = 6,7, 2 H), 7,02 (bs, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,59 (m, 2 H) ppm. Przykład odniesienia 34 5 Otrzymywanie estru tert-butylowego kwasu 4-[5-amino-4-benzoilo-1-(5- cyklopropylokarbamoilo-2-metylofenylo)-1h-pirazol-3-iloksy]-piperydyno-1- karboksylowego [08] [09] Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-hydroksy-piperydyno-1- karboksylowego 7 (0,565 g, 2,81 mmol) w dioksanie (2 ml) w temperaturze 0 C dodano suchy wodorek sodu (41,0 mg, 1,60 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Dodano 2-benzoilo-3,3-bis-metylosulfanylo-akrylonitryl 2 (0, g, 0,80 mmol) i mieszaninę mieszano w 65 C przez 4 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (0,26 g, 0,80 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80 C przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO 3 i ekstrahowano trzykrotnie

75 5 74 octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash (SiO 2, gradient 65 do 85% octan etylu/heksany). Produkt oczyszczono dalej przemywając ciepłym octanem etylu otrzymując żądany ester tert-butylowy kwasu 4-[5-amino-4-benzoilo-1-(5- cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1h-pirazol-3-iloksy]-piperydyno-1- karboksylowego 8 w postaci białawego ciała stałego (70 mg, 16%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,63 min; MS m/z 559,9 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 3,6, 1 H), 7,90 (d, J = 8,1, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,7, 2 H), 7,40-7,51 (m, 4 H), 6,99 (bs, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 1,43 (m, 2 H), 1,37 (s, 9 H), 0,71 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm. Przykład odniesienia 35 Otrzymywanie trifluorooctanu 3-[5-amino-4-benzoilo-3-(piperydyn-4-yloksy)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [02] [0211] Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-[5-amino-4-benzoilo-1-(5- cyklopropylokarbamoilo-2-metylofenylo)-1h-pirazol-3-iloksy]-piperydyno-1- karboksylowego 8 (5,0 mg, 0,0089 mmol) w dichlorometanie (2,0 ml) dodano kwas trifluorooctowy (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3

76 5 75 godziny. Lotne składniki usunięto pod próżnią i pozostałość przemyto eterem i małą ilością octanu etylu otrzymując żądany trifluorooctan 3-[5-amino-4-benzoilo-3-(piperydyn- 4-yloksy)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu 9 w postaci białego ciała stałego (3,0 mg, 59%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,75 min; MS m/z 460,1 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 4,0, 1 H), 8,33 (bs, 2 H), 7,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,0, 2 H), 7,44-7,52 (m, 4 H), 7,03 (bs, 2 H), 4,82 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,91 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 0,71 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H) ppm. Przykład odniesienia 36 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-benzoilo-3-metylosulfanylo-pirazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0212] [0213] Do roztworu benzoilo-3,3-bis-metylosulfanylo-akrylonitrylu 2 (0,218 g, 0,874 mmol) w etanolu (5 ml) dodano N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylo-benzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (0,243 g, 0,874 mmol) i diizopropyloetyloaminę (0,2 ml, 0,874 mmol). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 65 C przez 18 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO 3 i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash (SiO 2, gradient 65 do 0% octan etylu/heksany). Produkt oczyszczono dalej przemywając ciepłą mieszaniną octanu etylu i heksanów otrzymując żądany 3-(5-amino-4-benzoilo-3-metylosulfanylo-pirazol-1- ilo)-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid w postaci białawego ciała stałego (57 mg,

77 %). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,34 min; MS m/z 407,1 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 4,0, 1 H), 7,93 (dd, J = 1,2, 7,9, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,45-7,57 (m, 6 H), 6,85 (bs, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 1 MHz) δ 189,3, 165,9, 2,8, 148,0, 140,4, 139,3, 135,4,132,9, 131,2, 130,6, 128,4, 128,1, 127,2, 126,6, 2,0, 23,0, 17,3, 13,4, 5,6 ppm. Przykład odniesienia 37 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-benzoilo-3-metanesulfonylo-pirazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0214] [02] Do zawiesiny 3-(5-amino-4-benzoilo-3-metylosulfanylo-pirazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu (40 mg, 0,098 mmol) w dichlorometanie (1 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (70-75%, 53 mg, 0,22 mmol). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie przechowywano w 4 C przez noc. Produkt zaczął wytrącać się po ogrzaniu do temperatury pokojowej. Biały osad stałego zebrano na lejku ze spiekiem szklanym, przemyto dichlorometanem i eterem otrzymując żądany 3-(5-amino-4-benzoilo-3-metanesulfonylo-pirazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamid 11 (27 mg, 63%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,98 min; MS m/z 439,08 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,53 (d, J= 3,7, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 7,2, 1 H), 7,48-7,64 (m, 5 H), 6,30 (bs, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 0,69 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm.

78 5 77 Przykład odniesienia 38 Otrzymywanie amidu kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylofenylo)-3-metylosulfanylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego [0216] [0217] Do roztworu 2-cyjano-3,3-bis-metylosulfanylo-akryloamidu 12 (0 mg, 0,574 mmol) w etanolu (5 ml) dodano N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (0,183 g, 0,574 mmol) i diizopropyloetyloaminę (0,0 ml, 0,574 mmol). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 65 C przez 18 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Po dodaniu do pozostałości octanu etylu wytrącił się osad. Ciało stałe zebrano na lejku ze spiekiem szklanym i przemyto octanem etylu i eterem otrzymując żądany amid kwasu 5- amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylofenylo)-3-metylosulfanylo-1h-pirazolo-4- karboksylowego 13. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,98 min; MS m/z 439,08 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8,47 (d, J = 3,7, 1 H), 7,90 (d, J = 7,9, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0, 1 H), 6,81 (bs, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H) ppm. Przykład odniesienia 39 Otrzymywanie amidu kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylofenylo)-3-metanesulfonylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego [0218]

79 78 5 [0219] Do zawiesiny amidu kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2- metylo-fenylo)-3-metylosulfanylo-1h-pirazolo-4-karboksylowego 13 (0 mg, 0,289 mmol) w dichlorometanie (3 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (70-75%, 7 mg, 0,637 mmol). Otrzymany klarowny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano nasycony roztwór NaHCO 3 i mieszaninę intensywnie mieszano przez f minut. Otrzymaną zawiesinę przesączono na lejku ze spiekiem szklanym, osad przemyto trzykrotnie H 2 O i trzykrotnie eterem otrzymując żądany amid kwasu 5-amino-1-(5- cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-3-metanesulfonylo-1h-pirazolo-4- karboksylowego 14 w postaci białego ciała stałego (87 mg, 80%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,66 min; MS m/z 378,1 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8,49 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,6, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 7,8, 1 H), 7,46 (bs, 2 H), 6,74 (bs, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,84 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,55 (m, 2 H) ppm. Przykład odniesienia 40 Otrzymywanie estru etylowego kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2- metylo-fenylo)-3-metylosulfanylo-1h-pirazolo-4-karboksylowego [02]

80 79 5 [0221] Do roztworu estru etylowego kwasu 2-cyjano-3,3-bis-metylosulfanyloakrylowego (78,0 mg, 0,359 mmol) w etanolu (3 ml) dodano N-cyklopropylo-3- hydrazyno-4-metylo-benzamid w postaci soli z kwasem trifluorooctowym (0,0 g, 0,313 mmol) i diizopropyloetyloaminę (0,0626 ml, 0,359 mmol). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 65 C przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Do pozostałości dodano octan etylu i eter, po czym wytrącił się osad. Osad zebrano na lejku ze spiekiem szklanym, przemyto octanem etylu i eterem otrzymując żądany ester etylowy kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2- metylo-fenylo)-3-metylosulfanylo-1h-pirazolo-4-karboksylowego 16 w postaci białego ciała stałego (80 mg, 59%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,18 min; MS m/z 375,1 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,47 (d, J = 3,7, 1 H), 7,90 (d, J = 7,9, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0, 1 H), 6,81 (bs, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 0,68 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H) ppm.hplc (gradient 4 minuty -90) t R 1,66 min; MS m/z 378,1 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 2,6, 1 H), 7,92 (d, J = 7,9, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,9, 1 H), 6,24 (bs, 2 H), 4,22 (q, J = 6,6, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 6,7, 3 H), 0,72 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm; 13 C NMR (DMSO-d 6, 1 MHz) δ 166,0, 163,1, 1,8, 148,5, 139,4, 135,8, 132,9, 131,1, 128,2, 126,7, 91,3, 58,9, 23,0, 17,2. 14,4, 12,3, 5,6 ppm. Przykład 41 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-chlorobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamidu [0222]

81 80 5 A. 2-(3-Chlorobenzoilo)-3-fenyloaminoakrylonitryl [0223] Roztwór 3-chlorobenzoiloacetonitrylu (476 mg, 2,66 mmol, 1,0 równ.) i difenyloformamidyny (522 mg, 2,66 mmol, 1,0 równ.) w ml toluenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie ogrzewano do temperatury 0 C przez noc. Roztwór schłodzono i rozcieńczono heksanami. Otrzymany osad przesączono i wysuszono otrzymując żądany produkt (566 mg, 75%). HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 2,97 min; MS m/z 283,2 [M+H] + ; 1 H NMR (CDCl 3 ), δ 8,06 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,85 (m, 2 H), 7,46 (m, 4 H), 7,27 (m, 4 H) ppm. B. 3-[5-Amino-4-(3-chlorobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid [0224] Roztwór 2-(3-chlorobenzoilo)-3-fenyloaminoakrylonitrylu (63 mg, 0,22 mmol, 1,0 równ.), trifluorooctanu N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamidu (72 mg, 0,22 mmol, 1 równ.) i trietyloaminy (31 µl, 0,22 mmol, 1,0 równ.) w ml etanolu ogrzewano do temperatury 65 C przez godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 7/3 heksany/octan etylu w celu usunięcia produktów ubocznych, a następnie 3/2 octan etylu/heksany w celu wymycia związku tytułowego (33 mg, 38%) w postaci brązowego ciała stałego. HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 2,35 min; MS m/z 395,1 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD), δ 7,92 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,77 (m, 4 H), 7,55 (m, 3 H), 2,85 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 0,80 (d, J= 5,5 Hz, 2 H), 0,63 (d, J= 2,0 Hz, 2 H) ppm; 13 C NMR (CD 3 OD), δ 187,1, 168,1, 1,9, 141,0, 140,9, 140,0, 134,9, 133,8, 132,8, 130,9, 130,5, 129,4128,1, 127,0, 126,1, 1,6, 2,6, 22,1,,7, 4,6 ppm. Przykład 42 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-metylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo- 4-metylobenzamidu [02]

82 81 5 [0226] Stosowano podobną procedurę do tej w przypadku Przykładu 41, za wyjątkiem tego, że używano 3-metylobenzoiloacetonitrylu zamiast 3- chlorobenzoiloacetonitrylu. HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 2,27 min; MS m/z 375,16 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD), δ 7,92 (d, J= 7,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,42 (m, 2 H), 2,85 (heptet, J= 3,6 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 0,80 (d, J= 5,4 Hz, 2 H), 0,64 (s, 2 H) ppm. Przykład 43 Otrzymywanie 4-metylo-benzamidu [0227] [0228] Stosowano podobną procedurę do tej w przypadku Przykładu 41, za wyjątkiem tego, że używano 2-metylobenzoiloacetonitrylu zamiast 3- chlorobenzoiloacetonitrylu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,21 min; MS m/z 375, [M+H] +. 3-[5-amino-4-(2-metoksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N- Przykład 44 Otrzymywanie cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0229] 3-[5-amino-4-(2-metylobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-

83 5 82 [0230] Stosowano podobną procedurę do tej w przypadku Przykładu 41, za wyjątkiem tego, że używano 2-metoksybenzoiloacetonitrylu zamiast 3- chlorobenzoiloacetonitrylu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,03 min; MS m/z 391,16 [M+H] +. Przykład 45 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(4-chlorobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamidu [0231] [0232] Stosowano podobną procedurę do tej w przypadku Przykładu 41, za wyjątkiem tego, że używano 3-metylobenzoiloacetonitrylu zamiast 3- chlorobenzoiloacetonitrylu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,65 min; MS m/z 394,2 [M+H] +. Przykład 46 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(2-chlorobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamidu [0233] A. 2-(2-Chlorobenzoilo)-3-fenyloaminoakrylonitryl [0234] Roztwór 2-chlorobenzoiloacetonitrylu (1,0 g, 5,6 mmol, 1,0 równ.) i difenyloformamidyny (1, g, 5,6 mmol, 1,0 równ.) w 50 ml toluenu ogrzewano do temperatury 85 C przez noc. Źródło ciepła usunięto i żądany produkt powoli zaczął wytrącać się z roztworu. Otrzymany osad przesączono i wysuszono otrzymując żądany produkt (826 mg, 52%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 3,13 min; MS m/z 283,2 [M+H] +.

84 5 3-[5-amino-4-(3-metoksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-4,N- Przykład 47 Otrzymywanie dimetylobenzamidu [0236] 83 B. 3-[5-Amino-4-(2-chlorobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid [0235] Roztwór 2-(2-chlorobenzoilo)-3-fenyloaminoakrylonitrylu (93 mg, 0,33 mmol, 1,0 równ.), trifluorooctanu N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamidu (4 mg, 0,33 mmol, 1 równ.) i trietyloaminy (31 µl, 0,22 mmol, 1,0 równ.) w ml etanolu ogrzewano do temperatury 60 C przez 48 godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę zatężono i pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości octanu etylu. Dodano 0 ml eteru dietylowego, osad przesączono i wysuszono otrzymując żądany produkt (50 mg, 39%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,51 min; MS m/z 395,1 [M+H] + ; 1 H NMR (DMSO), δ 8,50 (d, J= 3,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,57 (m, 5 H) 7,32 (s, 1 H), 7,01 (s, 2 H) 3,37 (m, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,09 (t, 2 H), 0,68 (m, 2 H), 0,58 (m, 2 H) ppm A. 3-Metoksybenzoiloacetonitryl [0237] Do mieszanego roztworu 3-metoksybenzoesanu etylu (3,05 ml, 18,6 mmol, 1. równ.) i acetonitrylu (1,19 ml, 22,9 mmol, 1,23 równ.) w 5 ml THF w temperaturze -50 C w atmosferze N 2 dodano przez rurkę świeżo sporządzony roztwór LDA (diizopropyloamina, 5,3 ml, 38,0 mmol, 2,04 równ. i 2,5 M n-butylolit w heksanach,, ml, 38,0 mmol, 2,04 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny, a następnie ogrzewano do temperatury 0 C przez 1 godzinę. Reakcję zatrzymano ml nas. NH 4 Cl i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką,

85 wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym otrzymując produkt w postaci białawego ciała stałego. B. 2-(3-Metoksybenzoilo)-3-fenyloamino-akrylonitryl [0238] Roztwór 3-metoksybenzoiloacetonitrylu (1, g, 68,5 mmol, 1,0 równ.) i difenyloformamidyny (1,34 g, 68,5 mmol, 1,0 równ.) w ml toluenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie ogrzewano do temperatury 0 C przez noc. Roztwór schłodzono i rozcieńczono heksanami. Otrzymany osad przesączono i wysuszono otrzymując żądany produkt. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 3,05 min; MS m/z 279,2 [M+H] +. C. Kwas 3-[5-amino-4-(3-metoksybenzoilo)-pirazol-1-ilo]-4-metylo-benzoesowy [0239] Roztwór 2-(3-chlorobenzoilo)-3-fenyloaminoakrylonitrylu (63 mg, 0,22 mmol, 1,0 równ.), chlorowodorku kwasu 3-hydrazyno-4-metylobenzoesowego (72 mg, 0,22 mmol, 1 równ.) i trietyloaminy (31 µl, 0,22 mmol, 1,0 równ.) w ml etanolu ogrzewano do temperatury 65 C przez godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 7/3 heksany/octan etylu w celu usunięcia produktów ubocznych, a następnie 3/2 octan etylu/heksany w celu wymycia związku tytułowego ( mg, 32%) w postaci brązowego ciała stałego. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,13.min; MS m/z 352,2 [M+H] +. D. 3-[5-Amino-4-(3-metoksybenzoilo)-pirazol-1-ilo]-4,N-dimetylobenzamid [0240] Do mieszanego roztworu kwasu 3-[5-amino-4-(3-metoksybenzoilo)- pirazol-1-ilo]-4-metylobenzoesowego C (50 mg, 0,14 mmol, 1,0 równ.) w ml DMF dodano EDCI (41 mg 0,21 mmol, 1,5 równ.), HOBt (29 mg, 1,5 mmol, 2,0 równ.) i diizopropyloetyloaminę (55 mg, 0,43 mmol, 3,0 równ.) i roztwór mieszano przez minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano chlorowodorek metyloaminy (13 mg, 0,19 mmol, 1,5 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto wodą (2 x ml) i solanką ( ml), wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym otrzymując produkt otrzymując ( mg, 32%) w postaci brązowego ciała stałego: HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,97 min; MS m/z 365,2 [M+H] Przykład 48 Otrzymywanie estru etylowego kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2- metylo-fenylo)-1h-pirazolo-4-karboksylowego [0241]

86 A. Ester etylowy kwasu 5-amino-1-(5-karboksy-2-metylo-fenylo)-1H-pirazolo-4- karboksylowego [0242] Do mieszanego roztworu chlorowodorku kwasu 3-hydrazyno-4- metylobenzoesowego (Przykład 3A, 478 mg, 2,36 mmol, 1,0 równ.) w ml etanolu dodano (etoksymetyleno)cyjanoakrylan etylu (399 mg, 2,36 mmol, 1,0 równ.) i trietyloaminę (329 µl, 2,36 mmol, 1,0 równ.) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65 C przez 5 godzin. Po ustaniu w temperaturze pokojowej przez noc, dodano kolejną porcję chlorowodorku kwasu 3-hydrazyno-4-metylobenzoesowego (9 mg, 0,78 mmol, 0,3 równ.) i trietyloaminy (1 µl, 0,78 mmol, 0,3 równ.) i ogrzewano przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym (stosując elucję gradientową od 7/3 do 1/1 heksany/octan etylu w celu wymycia produktów ubocznych, a następnie octan etylu i 9/1 octan etylu/metanol w celu wymycia produktu) otrzymując produkt w postaci brązowego ciała stałego (464 mg, 68%). HPLC (gradient 4 minuty - 95) t R 1,87 min; MS m/z 290,1 1 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD) δ 8,08 (d, J= 7,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,54 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,35 (d, J= 7,1 Hz, 3 H), ppm; 13 C NMR (CD 3 OD), δ 166,5,163,8,0,4,141,7,139,9,135,3, 130,8, 129,5, 128,6, 93,8, 58,8,,8, 12,9 ppm. B. Ester etylowy kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)- 1H-pirazolo-4-karboksylowego [0243] Do roztworu estru etylowego kwasu 5-amino-1-(5-karboksy-2-metylofenylo)-1H-pirazolo-4-karboksylowego (47 mg, 0,16 mmol, 1,0 równ.), EDCI (62 mg, 0,32 mmol, 2,0 równ.), HOBt (44 mg, 0,32 mmol, 2,0 równ.) i diizopropyloetyloaminy (119 µl, 0,32 mmol, 2,0 równ.) w DMF (5 ml), który wymieszano w temperaturze pokojowej w ciągu minut, dodano cyklopropyloaminę (23 ml, 0,32 mmol, 2,0 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym roztwór rozcieńczono octanem etylu oraz wodą i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 8/2 octan etylu/heksany otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (42 mg, 79%). HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 1,84 min; MS m/z 329,09 [M+H] + ; 1 H

87 5 86 NMR (CD 3 OD), δ 7,96 (s, 1 H, NH), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,83 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,78 (dd, J = 12,3, 7,0 Hz, 2 H), 0,63 (dd, J = 7,0, 4,5 Hz, 2 H) ppm; 13 C NMR (CD 3 OD), δ 170,1, 165,8, 2,3, 142,1, 141,8, 137,2, 134,6, 132,8, 130,0, 128,2, 128,1. 95,8, 60,8, 24,1, 17,6. 14,9, 6,6 ppm. Przykład odniesienia 49 Otrzymywanie estru etylowego kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2- metylo-fenylo)-3-metylo-1h-pirazolo-4-karboksylowego [0244] 30 A. Ester etylowy kwasu 5-amino-1-(5-karboksy-2-metylo-fenylo)-3-metylo-1Hpirazolo-4-karboksylowego [0245] Do mieszanego roztworu chlorowodorku kwasu 3-hydrazyno-4- metylobenzoesowego (Przykład 3A, 353 mg, 1,74 mmol, 1,0 równ.) w ml etanolu dodano ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-etoksy-but-2-enowego (otrzymywany sposobem opisanym przez Xia et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 4372) (319 mg, 1,746 mmol, 1,0 równ.) i trietyloaminę (242 µl, 1,74 mmol), 1,0 równ.) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65 C przez noc. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym (załadowany z CH 2 Cl 2 i upakowany; elucja gradientowa 6/4 heksany/octan etylu w celu wymycia produktów ubocznych, a następnie 8/2 octan etylu/heksany i 8/2 octan etylu/metanol w celu wymycia produktu) otrzymując produkt w postaci brązowego ciała stałego (464 mg, 68%). HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 1,97 min; MS m/z 304,1 [M+H] + B. Ester etylowy kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)- 3-metylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego [0246] Do roztworu estru etylowego kwasu 5-amino-1-(5-karboksy-2-metylofenylo)-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego (0 mg, 0,49 mmol, 1,0 równ.), EDCI (190 mg, 0,98 mmol, 2,0 równ.), HOBt (134 mg, 0,98 mmol, 2,0 równ.) i diizopropyloetyloaminy (362 µl, 0,98 mmol, 2,0 równ.) w DMF (5 ml), wymieszanych w temperaturze pokojowej w ciągu minut, dodano cyklopropyloaminę (68 µl, 0,98 mmol,

88 5 87 2,0 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, roztwór rozcieńczono octanem etylu oraz wodą i warstwę organiczną przemyto wodą (2x) i solanką, wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym (stosując elucję gradientową, 3/2 octan etylu/heksany, następnie 0% octan etylu) otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego (29 mg, 17%). HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 1,97 min; MS m/z 343 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD), δ 7,87 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, I H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 0,62 (s, 2 H) ppm; 13 C NMR (CD 3 OD), δ 168,1, 164,4, 1,3, 149,8, 140,1, 135,2, 132,6, 130,7, 127,9, 126,3, 92,0, 58,6, 22,1,,7, 12,9, 12,6,4,6 ppm. Przykład odniesienia 50 Otrzymywanie estru etylowego kwasu 5-amino-3-[(3-chloro-benzylokarbamoilo)- metoksy]-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1h-pirazolo-4-karboksylowego [0247] A. Ester etylowy kwasu 5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)- 3-(2-hydroksyetoksy)-1H-pirazolo-4-karboksylowego [0248] Mieszany roztwór estru etylowego kwasu cyjano-[1,3]dioksolan-2- ylideno-octowego (otrzymany sposobem opisanym przez Neidleina i Kikelja, Synthesis, 1988, 981, 266 mg, 1,45 mmol, 1,0 równ.), trifluorooctanu N-cyklopropylo-3-hydrazyno- 4-metylo-benzamidu (Przykład 6C, 463 mg, 1,45 mmol, 1,0 równ.) i trietyloaminy (405 µl, 2,9 mmol, 2,0 równ.) w ml etanolu ogrzewano do temperatury 65 C przez noc. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym (elucja 1/1 heksany/octan etylu, a

89 następnie 0% octan etylu) otrzymując żądany związek w postaci jasnobrązowego ciała stałego (350 mg, 62%). HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 1,59 min; MS m/z 389,06 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD), δ 7,87 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J= 14,9, 6,9 Hz, 2 H), 4,19 (d, J= 4,3 Hz, 2 H), 3,84 (d, J= 4,4 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,35 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 0,81 (d, J= 5,3 Hz, 2 H), 0,63 (s, 2 H) ppm. B. Ester etylowy kwasu 5-amino-3-karboksymetoksy-1-(5- cyklopropylokarbamoilo-2-metylofenylo)-1h-pirazolo-4-karboksylowego [0249] Do mieszanego roztworu alkoholu 50A (48 mg, 0,12 mmol, 1,0 równ.) w 5 ml acetonitrylu dodano 2,2,6,6 -tetrametylopiperydynyloksyl (TEMPO) (ilość katalityczna) i roztwór ogrzewano do temperatury 35 C. Następnie dodano jednocześnie kroplami roztwór chlorynu sodu (17 mg, 0,24 mmol, 2,0 równ.) w 2 ml wody (2 ml) i roztwór wodny podchlorynu sodu rozcieńczony do 2% (1 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 24 godziny. Mieszanina przybrała jasnopomarańczowe zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą, a następnie reakcję zatrzymano 1 M Na 2 SO 3 i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę przemyto octanem etylu, a następnie ph warstwy wodnej doprowadzono do wartości w zakresie od ph = 8 do ph = 2 za pomocą 3 M HCl i ekstrahowano CH 2 Cl 2. Ekstrakty CH 2 Cl 2 wysuszono i zatężono otrzymując produkt w postaci żółtego ciała stałego. HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 1,70 min; MS m/z 403,02 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD), δ 7,83 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,46 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 4,73, (s, 2 H), 4,19 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 0,78 (d, J= 6,1 Hz, 2 H), 0,62 (s, 2 H) ppm; 13 C NMR (CD 3 OD) δ 171,1, 170,2, 168,4, 163,6, 9,7, 1,3, 140,5, 135,2, 132,5, 130,7, 127,6, 126,2, 80,9, 59,6, 58,7, 22,1,,8, 12,5, 4,6 ppm. C. Ester etylowy kwasu 5-amino-3-[(3-chloro-benzylokarbamoilo)-metoksy]-1- (5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1H-pirazolo-4-karboksylowego [00] Do mieszanego roztworu kwasu 50B (28 mg, 0,7 mmol, 1,0 równ.), EDCI (32 mg, 0,17 mmol, 2,4 równ.), HOBt (22 mg, 0,16 mmol, 2,4 mmol) w 3,0 ml DMF w temperaturze pokojowej dodano 3-chlorobenzyloaminę (18 µl, 0,07 mmol, 1,0 równ.) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą (x 2) i solanką, wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Flash na żelu krzemionkowym z elucją 9/1 octan etylu/heksany otrzymując produkt w postaci klarownego oleju (16 mg, 44%). HPLC (gradient 4 minuty -95) t R 2,34 min; MS m/z 5,99 [M+H] + ; 1 H NMR (CD 3 OD), δ 7,85 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7, (m, 3 H), 4,73, (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4, (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,27 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 0,80 (dd, J= 12,3, 6,7 Hz, 2

90 89 H), 0,62 (d, J= 2,2 Hz, 2 H) ppm; 13 C NMR (CD 3 OD) δ 168,9, 168,3, 163,4, 9,6, 1,1, 140,3, 140,1, 135,2, 133,6, 132,6, 130,8, 129,1, 127,7, 126,6, 126,4, 1,0, 66,3, 58,8, 41,1, 22,1,,9, 12,9, 4,6 ppm. 5 Przykład 51 Otrzymywanie metylobenzamidu [01] 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4- A. Chlorowodorek kwasu 3-hydrazyno-4-metylobenzoesowego [02] Roztwór kwasu 3-amino-4-metylobenzoesowego 1 (0 g, 0,66 mol, 1,0 równ.) w wodzie (1,78 l) schłodzono do 0-5 C przy użyciu wody z lodem. Dodano kolejno stęż. HCl (1,78 l) i azotyn sodu (68,5 g, 0,99 mol, 1,5 równ.) w 0-5 C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0-5 C przez 1 godzinę. Dodano dihydrat chlorku cyny(ii) (336 g, 1,488 mol, 2, równ.) w stęż. HCl (540 ml) w 0-5 C. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Ciało stałe utworzone podczas reakcji odsączono, przemyto wodą (3 x 500 ml) i wysuszono pod próżnią w - 30 C w ciągu godzin. Następnie surowy materiał (1 g) rozpuszczono w etanolu (1 l) i mieszano w 70 C przez 1 godzinę. Materiał przesączono na gorąco, przemyto etanolem (50 ml) i wysuszono na powietrzu otrzymując czystą hydrazynę 2 (60 g, 45 %) w postaci białawego ciała stałego. B. Kwas 3-(5-amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-4-metylobenzoesowy [03] Do mieszanego roztworu hydrazyny 2 (59 g, 0,29 mol, 1,0 równ.) w etanolu (4,5 l) dodano 3 (65 g, 0,262 mol, 0,9 równ., sposób otrzymywania: Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936)) i trietyloaminę (29 g, 0,29 mol, 1,0 równ.). Mieszaninę ogrzano do temperatury 65 C. W 65 C mieszanina reakcyjna stała się jednorodna i mieszano ją w 65 C przez 4 godziny. Podczas reakcji wytrącił się produkt.

91 5 90 Stały materiał odsączono na gorąco i wysuszono otrzymując kwas 4 (45 g, 53 %) w postaci białawego krystalicznego ciała stałego. HPLC (kolumna Waters X-Terra C18 5 mikronów, 4,6 mm x 0 mm, 1,0 ml/min, faza ruchoma: 0,1% TEA w H 2 O/acetonitryl 40/60, elucja 30 minut) t R 2,12 min, 96,6% czystość; Widmo 1 H NMR (DMSOd 6, 400 MHz) zgodne z Przykładem 3. C. 3-(5-Amino-4-benzoilo-pirazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4-metylobenzamid [04] Do mieszanego roztworu kwasu 4 (46 g, 0,143 mol, 1,0 równ.) w DMF (1,9 l) dodano EDCI (57,5 g, 0,299 mol, 2,09 równ.), HOBt (41,4 g, 0,306,2,14 równ.) i diizopropyloetyloaminę (76,6 g, 0,59 mol, 4, równ.) i roztwór mieszano przez minut w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór schłodzono do - C, dodano cyklopropyloaminę (,6 g, 0,36 mol, 2,51 równ.) i mieszano w temperaturze pokojowej. Reakcję monitorowano za pomocą analizy TLC. Po 14 godzinach, ponieważ reakcja nie była zakończona, dodano kolejną porcję cyklopropyloaminy (9,36 g, 0,16 mol, 1,14 równ.) i mieszanie kontynuowano przez dwie godziny. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze C. Do pozostałości dodano octan etylu (1 l) i wodę (500 ml) i mieszaninę mieszano przez minut. Mieszaninę ekstrahowano i zebrano warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 0 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodorowęglanem sodu (2 x 500 ml) i solanką (2 x 500 ml), wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Do pozostałości dodano octan etylu/dichlorometan/heksan (50 ml/50 ml/50 ml), mieszaninę mieszano przez minut i przesączono otrzymując produkt (34,1 g, 65,7 %) w postaci białawego krystalicznego ciała stałego. HPLC (kolumna Waters X-Terra C18 5 mikronów, 4,6 mm x 0 mm, 1,0 ml/min, faza ruchoma: 0,1% TEA w H 2 O/acetonitryl 50/50, elucja 30 minut) t R 5,53 min, 99,3% czystość; MS m/z 360 [M] + ; Widmo 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) zgodne z Przykładem Przykład 52 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-cyjanobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylobenzamidu [05]

92 91 5 [06] Do roztworu 3-[5-amino-4-(3-jodobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamidu (1 mg, 0,23 mmol) w DMF (5 ml) dodano CuCN (40 mg, 0,45 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (ilość katalityczna) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 0 C przez noc w atmosferze N 2. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość zawieszono w octanie etylu i stały materiał odsączono. Przesącz przemyto wodą, solanką, wysuszono Na 2 SO 4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymano produkt w postaci beżowego ciała stałego (30 mg, 34%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,02 min; MS m/z 386,13 [M+H] +. Przykład 53 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-[1,3,4]ozadiazol-2-ilo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamidu [07] A. Kwas 3-[5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1Hpirazolo-4-karbonylo]-benzoesowy

93 [08] Do mieszanego roztworu 3-[5-amino-4-(3-formylobenzoilo)-pirazol-1-ilo]- N-cyklopropylo-4-metylobenzamidu (900 mg) w CH 3 CN ( ml) dodano NaH 2 PO 4 (55 mg w 2 ml wody) i H 2 O 2 (1,3 g, 30% roztwór w wodzie), a następnie kroplami dodano roztwór wodny NaClO 2 (365 mg) w C. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny, po czym dodano Na 2 SO 3. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu, a następnie octan etylu:acoh = 0:1), otrzymując żądany związek przejściowy w postaci beżowej pianki (345 mg, 37%). B. 3-[5-Amino-4-(3-hydrazynokarbonylobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo- 4-metylobenzamid [09] Związek 53A (50 mg, 0,12 mmol), karbazynian t-butylu (33 mg, 0,24 mmol), EDCI (46 mg, 0,24 mmol) i HOBt (37 mg, 0,24 mmol) rozpuszczono w DMF (5 ml, suchy) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazy organiczne przemyto wodą, roztworem wodnym K 2 CO 3, solanką i wysuszono Na 2 SO 4. Następnie dodano TFA/DCE (5 ml, 1: 1) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem wodnym K 2 CO 3 i wysuszono Na 2 SO 4. Rozpuszczalnik usunięto z otrzymaniem związku B w postaci beżowego ciała stałego (45 mg, 88%). C. 3-[5-Amino-4-(3-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamid [0260] Do roztworu związku 53B w metanolu (2 ml) dodano ortomrówczan trimetylu (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto, stałą pozostałość rozpuszczono w 1,4-dioksanie, dodano pięć kropli 4 M roztworu HCl w dioksanie i mieszaninę ogrzewano mikrofalami w 1 C przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazy organiczne przemyto wodą, solanką i surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej TLC (octan etylu: metanol = 95: 5) otrzymując produkt w postaci beżowego ciała stałego ( mg, 63%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,81 min; MS m/z 429,13 [M+H] Przykład 54 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-(5-metylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-benzoilo]- pirazol-1-ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0261]

94 93 5 [0264] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano pirolidyny zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,93 min; MS m/z 458,2 [M+H] +. [0262] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 53, za wyjątkiem tego, że używano ortooctanu trimetylu zamiast ortomrówczanu trimetylu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,84 min; MS m/z 443, [M+H] +. Przykład odniesienia 55 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-(pirolidyno-1-karbonylo)-benzoilo]-imidazol-1- ilo}-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0263] Przykład odniesienia 56 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-cyklopropylokarbamoilo-benzoilo)-imidazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0265] [0266] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano cyklopropyloaminy zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,74 min; MS m/z 444,14 [M+H] +.

95 94 Przykład odniesienia 57 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-karbamoilo-benzoilo)-imidazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0267] 5 [0268] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21, za wyjątkiem tego, że używano amoniaku zamiast izopropyloaminy. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,51 min; MS m/z 404,2 [M+H] +. Przykład odniesienia 58 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-izopropylokarbamoilobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamidu [0269] [0270] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 21B, za wyjątkiem tego, że używano kwasu 3-[5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2- metylofenylo)-1h-pirazolo-4-karbonylo]-benzoesowego zamiast kwasu 3-[5-amino-1-(5- cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1h-imidazolo-4-karbonylo]-benzoesowego. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,89 min; MS m/z 446,2 [M+H] +. Przykłady odniesienia [0271] Następujące przykłady otrzymano stosując procedurę podobną jak w przypadku Przykładu 58, za wyjątkiem tego, że używano odpowiedniej aminy zamiast izopropyloaminy.

96 95 Tabela 1 Przykład Struktura Nazwa HPLC MS m/z t R [M+H] + (min) 59 3-[5-Amino-4-(4-1,03 418,2 metylokarbamoilobenzoilo)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4- metylobenzamid 60 3-[5-Amino-4-(4-1,77 444,26 cyklopropylokarbamoilobenzoilo)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4- metylobenzamid 61 3-[5-Amino-4-(3-1,64 404,16 karbamoilobenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylobenzamid 62 3-{5-Amino-4-[3-(piperazyno-1-2,27 473,21 karbonylo)-benzoilo]-pirazol-1- ilo}-n-cyklopropylo-4- metylobenzamid 63 3-[5-Amino-4-(3-1,71 432,21 dimetylokarbamoilobenzoilo)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4- metylobenzamid 64 3-{5-Amino-4-[3-1,9 458, (cyklopropylometylokarbamoilo)- benzoilo]-pirazol-1-ilo}-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 65 3-[5-Amino-4-(3-1,77 432,18 etylokarbamoilobenzoilo)-pirazol- 1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid

97 [5-Amino-4-(3- metylokarbamoilobenzoilo)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4- metylobenzamid 67 3-[5-Amino-4-(3- cyklopentylokarbamoilobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 68 3-[5-Amino-4-(3- izopropylokarbamoilobenzoilo)- pirazol-1-ilo]-n-cyklopropylo-4- metylobenzamid 69 3-[5-Amino-4-(3- cyklopropylokarbamoilobenzoilo)-pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 1,69 418,17 2,0 472,23 1,89 446,2 1,82 444, 5 Przykłady odniesienia [0272] Następujące przykłady otrzymano stosując procedurę podobną jak w przypadku Przykładu 11, za wyjątkiem tego, że używano odpowiedniej aminy zamiast 1- metylopiperazyny. Tabela 2 Przykład Struktura Nazwa HPLC MS m/z t R (min) [M+H] (5-Amino-4-{3-1,74 514,17 [(3-chloro- benzyloamino)- metylo]- benzoilo}-pirazol- 1-ilo)-N- cyklopropylo-4- metylo-benzamid

98 [5-Amino-4-(3- {[2-(3- chlorofenylo)- etyloamino]- metylo}- benzoilo)-pirazol- 1-ilo]-N- cyklopropylo-4- metylo-benzamid 72 3-(5-Amino-4-{3- [4-(3-chloro- fenylo)-piperazyn- 1-ylometylo]- benzoilo}-pirazol- 1-ilo)-N- cyklopropylo-4- metylo-benzamid 73 3-[5-Amino-4-(3- {[2-(2- benzyloksy-5- chlorofenylo)- etyloamino]- metylo}- benzoilo)-pirazol- 1-ilo]-N- cyklopropylo-4- metylo-benzamid 74 3-(5-Amino-4-{3- [(2-morfolin-4- yloetyloamino)- metylo]- benzoilo}-pirazol- 1-ilo)-N- cyklopropylo-4- metylobenzamid 1,74 528,2 1,82 569,23 2,11 634,2 1,03 503,22

99 (5-Amino-4-{3- [(3-morfolin-4- ylopropyloamino)- metylo]- benzoilo}-pirazol- 1-ilo)-N- cyklopropylo-4- metylobenzamid 1,02 517, 5 Przykłady [0273] Następujące przykłady otrzymano stosując procedurę podobną jak w przypadku Przykładu 17, za wyjątkiem tego, że używano odpowiedniego odczynnika Grignarda zamiast bromku fenylomagnezu. Tabela 3 Przykład Struktura Nazwa HPLC t R MS m/z (min) [M+H] + 76 odn. 3-[5-Amino-4-(pirydyno- 1,56 362,23 2-karbonylo)-imidazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 77 3-[5-Amino-4-(2-1,95 375,1 metylobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 78 odn. 3-[5-Amino-4-(3,4- difluorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 2,53 397,17

100 99 79 odn. 3-[5-Amino-4-(3- fluorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 80 odn. 3-[5-Amino-4-(3,4- dichlorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 81 3-[5-Amino-4-(3- metoksybenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 82 odn. 3-[5-Amino-4-(4- fluorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 83 odn. 3-[5-Amino-4-(3,5- dichlorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 84 3-[5-Amino-4-(4- metoksybenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 2,23 379,2 2,95 429,1 2,22 391,19 2,29 379,1 3,07 429,13 2,12 391,11

101 0 85 odn. Ester tert-butylowy kwasu 3-[5-amino-1-(5- cyklopropylokarbamoilo- 2-metylo-fenylo)- 1Himidazolo-4- karbonylo]- benzoesowego 86 odn. 3-[5-Amino-4-(3,5- difluorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 87 odn. 3-[5-Amino-4- (benzo[1,3]dioksolo-5- karbonylo)-imidazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 88 3-[5-Amino-4-(4- chlorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 89 odn. 3-[5-Amino-4-(3,4- dimetoksybenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 90 3-[5-Amino-4-(3- benzyloksybenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 2,53 461,05 2,58 397,18 2,12 405,11 2,54 395, 1,95 4,1 2,51 467

102 1 91 odn. 3-[5-Amino-4-(4-fluoro- 3-metylo-benzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 92 odn. Ester tert-butylowy kwasu{3-[5-amino-1-(5- cyklopropylokarbamoilo- 2-metylo-fenylo)- 1Himidazolo-4- karbonylo]-fenoksy}- octowego 93 3-[5-Amino-4-(3- chlorobenzoilo)- imidazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 2, 393 2, ,54 395,17 Przykład 94 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-benzoilo-2-metylo-imidazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0274] 5 [0275] Stosowano podobną procedurę jak w przypadku Przykładu 17, za wyjątkiem tego, że używano ortooctanu trietylu zamiast ortomrówczanu trietylu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,56 min; MS m/z 375 [M+H] +. Przykład 95 Otrzymywanie 3-(5-amino-4-benzoilo-2-propylo-imidazol-1-ilo)-N-cyklopropylo- 4-metylo-benzamidu [0276]

103 2 5 [0277] Stosowano podobną procedurę jak w przypadku Przykładu 17, za wyjątkiem tego, że używano ortomaślanu trietylu zamiast ortomrówczanu trietylu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,14 min; MS m/z 403 [M+H] +. Przykład 96 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-karbamoilometoksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamidu [0278] A. Kwas {3-[5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1Hpirazolo-4-karbonylo]-fenoksy}-octowy [0279] Do mieszanego roztworu 3-[5-amino-4-(3-hydroksy-benzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4-metylobenzamidu (400 mg, 1,06 mmol) i chlorooctanu t-butylu (319 mg, 2,12 mmol) w DMF ( ml) dodano K 2 CO 3 (292 mg, 2,12 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 0 C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość zawieszono w octanie etylu, przemyto wodą, solanką, wysuszono Na 2 SO 4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan = 3:1) otrzymując produkt w postaci jasnożółtego oleju (140 mg, 27%). B. Kwas {3-[5-amino-1-(5-cyklopropylokarbamoilo-2-metylo-fenylo)-1Hpirazolo-4-karbonylo]-fenoksy}-octowy [0280] Olej (180 mg, 0,37 mmol) z ostatniego etapu rozpuszczono w DCM (5 ml), dodano TFA (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Lotne składniki

104 5 3 organiczne usunięto, dodano toluen, a następnie usunięto pod próżnią otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego (140 mg, 88%). C. 3-[5-Amino-4-(3-karbamoilometoksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo- 4-metylobenzamid [0281] Do roztworu związku przejściowego otrzymanego w poprzednim etapie w THF (5 ml) dodano SOCl 2 (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Lotne składniki usunięto, a następnie dodano NH 3 (0,5 M roztwór w dioksanie) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej TLC (octan etylu: metanol: Et 3 N = 0: : 1) i następnie za pomocą preparatywnej chromatografii HPLC otrzymując produkt w postaci beżowego ciała stałego (4,2 mg, %). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,78 min; MS m/z 434,14 [M+H] +. Przykłady odniesienia 97-5 [0282] Następujące przykłady otrzymano stosując procedurę podobną jak w przypadku Przykładu 96, za wyjątkiem tego, że używano odpowiedniej aminy zamiast amoniaku. Tabela 4 Przykład Struktura Nazwa HPLC MS m/z t R [M+H] + (min) 97 3-(5-Amino-4-{3-[2-(4-1,56 517,22 metylo-piperazyn-1- ylo)-2-oksoetoksy]- benzoilo}-pirazol-1- ilo)-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 98 3-{5-Amino-4-[3-(2-1,48 503,21 okso-2-piperazyn-1-ylo- etoksy)-benzoilo]- pirazol-1-ilo}-ncyklopropylo-4-metylobenzamid

105 (5-Amino-4-{3-[2-(3- amino-pirolidyn-1-ylo)- 2-oksoetoksy]- benzoilo}-pirazol-1- ilo)-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 0 3-(5-Amino-4-{3-[2-(3- metyloamino-pirolidyn- 1-ylo)-2-oksoetoksy]- benzoilo}-pirazol-1- ilo)-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 1 3-(5-Amino-4-{3-[2- (3,5-dimetylo- piperazyn-1-ylo)-2- oksoetoksy]-benzoilo}- pirazol-1-ilo)-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 2 3-{5-Amino-4-[3-(2- morfolin-4-ylo-2-okso- etoksy)-benzoilo]- pirazol-1-ilo}-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 3 3-[5-Amino-4-(3- {[(1H-benzoimidazol-2- ilometylo)-karbamoilo]- metoksy}-benzoilo)- pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 1,63 503,2 1,51 517,22 1,62 531,26 1,92 504,2 1,54 564,21

106 5 4 3-[5-Amino-4-(3-{[2- (2-benzyloksy-5- chlorofenylo)- etylokarbamoilo]- metoksy}-benzoilo)- pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 5 3-[5-Amino-4-(3-{[2- (5-chloro-2-hydroksy- fenyloetylokarbamoilo]- metoksy}-benzoilo)- pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 3,2 678,26 2,49 588,19 Przykład 6 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-pirazyn-2-ylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamidu 5 [0283] [0284] Do mieszanego roztworu 3-[5-amino-4-(3-jodo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamidu (130 mg, 0,27 mmol) i 2-tributylostannylopirazyny (119 mg, 0,32 mmol) w DMF (2 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (ilość katalityczna) i mieszaninę ogrzewano mikrofalami w 160 C przez minut. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono. Surowy materiał oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii HPLC otrzymując żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (6,2 mg, 5%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,12 min; MS m/z 439,19 [M+H] +.

107 5 6 Przykład 7 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(3-pirydyn-2-ylo-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamidu [0285] [0286] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 6, za wyjątkiem tego, że używano 2-tributylostannylopirydyny zamiast 2- tributylostannylopirazyny. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 1,94 min; MS m/z 438,26 [M+H] +. Przykład 8 Otrzymywanie 3-[5-amino-4-(pirydyno-2-karbonylo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu [0287] A. 3-(5-Amino-4-cyjano-pirazol-1-ilo)-N-cyklopropylo-4-metylobenzamid [0288] Do roztworu trifluorooctanu N-cyklopropylo-3-hydrazyno-4-metylobenzamidu (8,45 g, 26,5 mmol) i malononitrylu 2-etoksymetylenu (3,2 g, 26,5 mmol) w etanolu (0 ml) dodano DIPEA (3,4 g, 26,5 mmol) i mieszano w 65 C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość zawieszono w octanie etylu (~0 ml) i do otrzymanej zawiesiny dodano wodę. Stały produkt odsączono. Przesącz przemyto wodą, solanką, wysuszono Na 2 SO 4, zatężono i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu. Produkt, połączony po przesączeniu i chromatografii, otrzymano w postaci beżowego ciała stałego (7,1 g, 96%). B. 3-[5-Amino-4-(pirydyno-2-karbonylo)-pirazol-1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamid

108 5 3-(5-amino-4-cyklopentanokarbonylo-pirazol-l-ilo)-N- Przykład odniesienia 8 Otrzymywanie cyklopropylo-4-metylobenzamidu [0290] 7 [0289] Chlorek cykloheksylomagnezu (5 ml, 2,0 M w eterze dietylowym) dodano kroplami do roztworu 2-jodopirydyny (1,03 g, 5 mmol) w THF ( ml) w temperaturze - C. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez minut, po czym dodano 3-(5- amino-4-cyjano-pirazol-1-ilo)-n-cyklopropylo-4-metylo-benzamid (140 mg, 0,5 mmol), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano dodając roztwór wodny K 2 CO 3, a następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne przemyto wodą i solanką. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu otrzymano produkt w postaci białego ciała stałego (60 mg, 33%). HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,09 min; MS m/z 362, [M+H] +. [0291] Stosowano procedurę podobną do tej w przypadku Przykładu 17B, za wyjątkiem tego, że używano 3-[5-amino-4-(3-cyjano-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu zamiast 3-(5-amino-4-cyjano-imidazol-1-ilo)-Ncyklopropylo-4-metylo-benzamidu i bromku cyklopentylomagnezu zamiast bromku fenylomagnezu. HPLC (gradient 4 minuty -90) t R 2,54 min; MS m/z 353,19 [M+H] +. Przykłady [0292] Następujące przykłady otrzymano stosując procedurę podobną jak w przypadku Przykładu 9, za wyjątkiem tego, że używano odpowiedniego odczynnika Grignarda zamiast bromku cyklopentylomagnezu. 30

109 8 Tabela 5 Przykład Struktura Nazwa HPLC MS m/z t R [M+H] + (min) 1 odn. 3-[5-Amino-4-2,67 405,16 (benzo[1,3]dioksolo-5- karbonylo)-pirazol-1-ilo]-n- cyklopropylo-4- metylobenzamid 111 odn. 3-(5-Amino-4-(2-2,05 379,13 fluorobenzoilo)-pirazol-1- ilo)-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid [5-Amino-4-(3-2,58 405,17 etoksybenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid [5-Amino-4-(3-2,37 391,17 metoksybenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid [5-Amino-4-(3-2,68 417,2 cyklopropoksybenzoilo)- pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 1 3-[5-Amino-4-(4-2,24 391,19 metoksybenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 116 odn. 3-[5-Amino-4-(3,4-2,11 421,17 dimetoksybenzoilo)-pirazol- 1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamid

110 [5-Amino-4-(4- metylosulfanylobenzoilo)- pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid [5-Amino-4-(3- metylosulfanylobenzoilo)- pirazol-1-ilo]-ncyklopropylo-4-metylobenzamid 119 odn. 3-[5-Amino-4-(4- fluorobenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 1 odn. 3-[5-Amino-4-(3- fluorobenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 121 odn. 3-[5-Amino-4-(3,4- difluorobenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 122 odn. 3-[5-Amino-4-(3,5- difluorobenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 123 odn. 3-[5-Amino-4-(4-fluoro-3- metylobenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 124 odn. 3-[5-Amino-4-(4- fluorobenzoilo)-pirazol-1- ilo]-n-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 2,59 407,14 2,61 407, 2,18 379,23 2,18 379, 2, 3,97,16 2,28 397,17 2,32 393,23 2, 379,17

111 1 1 odn. 3-(5-Amino-4- cykloheksankarbonylopirazol- 1-ilo)-N-cyklopropylo-4- metylobenzamid 126 odn. 3-[5-Amino-4-(3- winyloksybenzoilo)-pirazol- 1-ilo]-N-cyklopropylo-4- metylo-benzamid 2,75 367,22 2,64 403, Przykład odniesienia 127 Otrzymywanie 3-{5-amino-4-[3-([1,3,4]oksadiazol-2-ilometoksy)-benzoilo]- pirazol-1-ilo}-n-cyklopropylo-4-metylobenzamidu 5 [0293] A. 3-[5-Amino-4-(3-hydrazynokarbonylometoksy-benzoilo)-pirazol-1-ilo]-Ncyklopropylo-4-metylobenzamid [0294] Związek 97A (300 mg, 0,69 mmol), karbazynian t-butylu (182 mg, 1,38 mmol), EDCI (263 mg, 1,38 mmol) i HOBt (211 mg, 1,38 mmol) rozpuszczono w DMF ( ml, suchy) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, wodnym roztworem K 2 CO 3, solanką i wysuszono Na 2 SO 4. Następnie dodano TFA/DCE (5 ml, 1: 1) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodnym roztworem K 2 CO 3 i wysuszono Na 2 SO 4. Surową pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (octan etylu: metanol = : 1) i żądany związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (88 mg, 28%).