(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/07 EP B1 (13) T3 (51) Int. Cl. C07C231/02 C07C273/18 C07C275/16 C07C275/10 ( ) ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Ulepszony schemat syntezy lakozamidu (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/26 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 10/2010 (73) Uprawniony z patentu: UCB Pharma GmbH, Monheim, DE PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: RIEDNER Jens, Limerick, IE DUNNE Gavin, Toomevara, IE (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Szczepańska Zofia Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 V3598PL00/ZO Opis [0001] (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamid (zalecana INN: lakozamid) jest lekiem przeciwdrgawkowym użytecznym do leczenia padaczki i bólu. W US 6,048,899 ujawniono dwa sposoby wytwarzania tego związku. [0002] Schemat 2 w US 6,048,899 obejmuje wytwarzanie benzyloamidu przed O-metylowaniem. Jednakże, w tym sposobie reakcji uzyskuje się różne zanieczyszczenia, które muszą być usunięte na drodze chromatografii, co jest niepraktyczne w skali przemysłowej. Także wydajność w poszczególnych etapach jest zaledwie w zakresie od 80 do 85%. [0003] Schemat 1 w US 6,048,899 zawiera O-metylowanie N-zablokowanej D-seryny przed wytworzeniem benzyloamidu, a następnie N-odblokowanie i N-acetylowanie. Aczkolwiek ten sposób wytwarzania jest bardziej obiecującym punktem wyjściowym dla wytwarzania w dużej skali, jest on obarczony znacznymi wadami. Najważniejszą z nich jest to, że O-metylowanie N-zablokowanej seryny z zastosowaniem tlenku srebra (I) i jodku metylu jest niepraktyczne i kosztowne i powoduje częściową racemizację (około 15%), która zmniejsza wydajność tego etapu do 79%. Również niezwykle trudne jest usunięcie enancjomeru S podczas wytwarzania (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamidu. [0004] F.M.F. Chen i in., w J. Org. Chem., 44, (1979) opisali wytwarzanie N-Boc-O-metylo-Lseryny i N-Boc-O-metylo-L-treoniny przez bezpośrednie metylowanie z zastosowaniem metanolanu sodu jako zasady. [0005] K. Barlos i in., w Tetrahedron, 39, (1983) opisali syntezę N-tritylo-O-alkilo-Lhydroksyaminokwasów z zastosowaniem wodorku sodu jako zasady. [0006] J.R. Varga i in., w Acta Chmica Hungarica, 120, (1985) opisali syntezę N- benzyloksykarbonylo-(3,4-dibenzyloksyfenylo)-o-metyloseryny z zastosowaniem wodorku sodu jako zasady. [0007] Nieoczekiwanie stwierdzono obecnie, że racemizację można wyeliminować przez zastosowanie alternatywnych sposobów O-metylowania, a mianowicie O-metylowania z zastosowaniem katalizy przeniesienia fazowego lub O-metylowania z zastosowaniem związku litoorganicznego oraz odpowiedniego czynnika metylującego, takiego jak siarczan dimetylu. [0008] Wynalazek obecny dostarcza również ulepszonego sposobu syntezy lakozamidu, w którym sposób O-metylowania jest selektywny wobec alkoholowej grupy hydroksylowej N-zablokowanej D-seryny. A zatem, z w porównaniu z niespecyficznym metylowaniem przedstawionym na schemacie 1 dokumentu US 6,048,899, które prowadzi również do estryfikacji grupy karboksylowej, wynalazek obecny zapewnia skróconą i bardziej efektywną syntezę, w której wyeliminowany został etap hydrolizowania grupy estru metylowego w związku przejściowym. [0009] Tak więc, wynalazek obecny dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania (R)-2-acetamido-Nbenzylo-3-metoksypropionamidu, obejmującego O-metylowanie związku o wzorze I 1

3 z wytworzeniem związku o wzorze II wzór I wzór II w którym Rx oznacza grupę ochronną dla N, i który charakteryzuje się tym, że O-metylowanie prowadzi się w jednoetapowej reakcji, w której wyeliminowana jest racemizacja i otrzymuje się związek jako enancjomer R o czystości enancjomerycznej co najmniej 88%, korzystnie co najmniej 90%, a jeszcze korzystniej co najmniej 95, 96, 97, 98 lub 99%. [0010] Stosowane w tym opisie patentowym określenie jednoetapowa reakcja oznacza, że podczas transformacji związku o wzorze I do związku o wzorze II nie wytwarza się istotna ilość (tj. ilość 5% molowych lub powyżej) estru grupy karboksylowej, który trzeba hydrolizować w oddzielnym etapie. Na ogół, wytwarza się mniej niż 1% molowy estru, który następnie usuwa się podczas dalszego wytwarzania lakozamidu, bez konieczności dodatkowego etapu hydrolizy, jak opisano w dalszej części poniżej. [0011] Sposób wytwarzania (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamidu według obecnego wynalazku prowadzi się albo (a) jako katalizę przeniesienia fazowego, albo (b) przez dodanie czynnika metylującego i związku litoorganicznego do związku o wzorze I. [0012] Zgodnie z wynalazkiem, O-metylowanie można przeprowadzić przez dodanie do związku o wzorze I, takiego jak np. N-Boc-D-seryna, czynnika metylującego w obecności związku litoorganicznego. Odpowiednimi czynnikami metylującymi są np. siarczan dimetylu, fosforan trimetylu lub jodek metylu, przy czym szczególnie korzystny jest siarczan dimetylu. Związkiem litoorganicznym korzystnie jest związek alkilolitowy, taki jak butylolit, metylolit lub heksylolit, albo związek arylolitowy, taki jak fenylolit. Bardziej korzystnie, związkiem litoorganicznym jest t-butylolit lub n-butylolit, a szczególnie korzystny jest n-butylolit. Jako rozpuszczalnik można stosować mieszaniny THF/eter 2-metoksyetylowy, dietoksyetan albo, korzystnie, THF. Reakcję na ogół prowadzi się przez co najmniej 5 godzin w temperaturze 0-10 C, korzystnie przez 7-24 godziny w temperaturze 0-10, a najkorzystniej przez 9-18 godzin w temperaturze 0-5 C. Jeśli odpowiednio dopasuje się czas reakcji, reakcję można również prowadzić w wyższych lub niższych temperaturach, takich jak temperatury mieszczące się w zakresie od -10 do +25 C. [0013] Gdy w związku o wzorze I grupę ochronną dla N, Rx, stanowi grupa N-Boc, typową reakcję można zilustrować następującym schematem (etap 1-A) 2

4 Etap 1a (i) Butylolit (ii) (CH 3 ) 2 SO 4 + butan + N-Boc-seryna Kwas (R)-2((t-butoksy)karbonyloamino)-3-metoksypropanowy C936 [0014] Nieoczekiwanie, sposób według wynalazku nie skutkuje wytworzeniem estru metylowego lub istotnym stopniem racemizacji produktu. Wydajność eksperymentalna wynosi 91%, a główne zanieczyszczenia stanowią produktu N-metylowania (np. Przykład 1). A zatem, wydajność metylowania zgodnie ze sposobem według obecnego wynalazku, przy zastosowaniu związku litoorganicznego, może wynosić co najmniej 85%, a korzystnie co najmniej 90%. [0015] Na ogół ilość zanieczyszczeń estrowych po metylowaniu z zastosowaniem związku litoorganicznego, a zwłaszcza po etapie 1a, wynosi znacznie poniżej 1% molowego, korzystnie poniżej 0,1% molowego, a często jest poniżej poziomu wykrywania. [0016] W alternatywnym sposobie selektywne O-metylowanie grupy alkoholowej N-zablokowanej D-seryny prowadzi się jako katalizę przeniesienia fazowego ( PTC ). PTC jest metodą, w której wykorzystuje się heterogeniczne układy dwufazowe, w których jedną fazę stanowi faza wodna lub faza stała oraz zbiornik reagujących anionów lub zasady do wytworzenia organicznych anionów, przy czy reagenty organiczne i katalizatory są umieszczone w drugiej, organicznej fazie. [0017] Na ogół, jako katalizator przeniesienia fazowego stosuje się czwartorzędową sól amoniową, fosfoniową lub sulfoniową, taką jak halogenek tetraalkiloamoniowy. Odpowiednie katalizatory i reagenty do PTC można zakupić u różnych dostawców, np. z firmy Sigma-Aldrich lub Hawks Chemical. [0018] A zatem, w jednym z wykonań wynalazek obecny dotyczy sposobu wytwarzania lakozamidu, charakteryzującego się tym, że związek o wzorze I O-metyluje się do związku o wzorze II przez reakcję, którą prowadzi się jako katalizę przeniesienia fazowego. [0019] Typowo sposób ten obejmuje dodanie reagenta metylującego, takiego jak siarczan dimetylu, jodek metylu lub fosforan trimetylu, do układu reakcji przeniesienia fazowego, obejmującego związek o wzorze I, fazę wodną, fazę organiczną oraz katalizator przeniesienia fazowego. [0020] W PTC według wynalazku korzystnie (a) czynnik metylujący jest wybrany spośród siarczanu dimetylu, jodku metylu i fosforanu trimetylu, przy czym szczególnie korzystny jest siarczan dimetylu; (b) pierwszą (wodną) fazę stanowi alkaliczny roztwór wodny, taki jak wodny roztwór wodorotlenku sodu, wodny roztwór wodorotlenku litu, wodny roztwór wodorotlenku potasu, wodny roztwór węglanu sodu lub wodny roztwór węglanu potasu, przy czym szczególnie korzystny jest wodny roztwór wodorotlenku sodu; (c) druga (organiczna) faza jest wybrana spośród toluenu, heksanu, chlorku metylenu lub eteru metylowo-tbutylowego, przy czym szczególnie korzystny jest toluen; oraz (d) katalizatorem przeniesienia fazowego jest sól amoniowa lub fosfoniowa o wzorze IV, sól sulfoniowa o wzorze V lub sól pirydyniowa o wzorze VI 3

5 wzór IV wzór V wzór VI w których R, R, R i R są niezależne wybrane spośród grup alkilowych, arylowych lub aralkilowych, Q oznacza azot lub fosfor, a X oznacza halogenek, octan, p-toluenosulfonian, trifluorometanosulfonian, heksafluoroantymonian, wodorotlenek, nadchloran, wodorosiarczan, tiocyjanian lub tetrafluoroboran. [0021] Przykładami odpowiednich katalizatorów przeniesienia fazowego są p-toluenosulfonian tetrametyloamoniowy, trifluorometanosulfonian tetrapropyloamoniowy, heksafluoroantymonian tetrafenylofosfoniowy, bromek cetylopirydyniowy, chlorek trifenylometylotrifenylofosfoniowy, chlorek benzylotrietyloamoniowy, chlorek benzylotrimetyloamoniowy, chlorek benzylotrifenylofosfoniowy, chlorek benzylotributyloamoniowy, bromek butylotrietyloamoniowy, bromek butylotrifenylofosfoniowy, bromek cetylotrimetyloamoniowy, chlorek cetylotrimetyloamoniowy, bromek etylotrifenylofosfoniowy, jodek etylotrifenylofosfoniowy, bromek metylotrioktyloamoniowy, bromek metylotrifenylofosfoniowy, jodek metylotrifenylofosfoniowy, chlorek fenylotrimetyloamoniowy, wodorotlenek tetrabutyloamoniowy, nadchloran tetrabutyloamoniowy, bromek tetrabutyloamoniowy, wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy, jodek tetrabutyloamoniowy, tetrafluoroboran tetrabutyloamoniowy, tiocyjanian tetrabutyloamoniowy, wodorotlenek tetraetyloamoniowy, jodek tetraetyloamoniowy, bromek tetraetyloamoniowy, chlorek tetrametyloamoniowy, jodek tetrametyloamoniowy, chlorek tetrametyloamoniowy, bromek tetraoktyloamoniowy, bromek tetrafenylofosfoniowy, wodorotlenek tetrapropyloamoniowy, bromek tetrapropyloamoniowy i chlorek tributylometyloamoniowy, przy czym szczególnie korzystne są sole tetrabutyloamoniowe, zwłaszcza halogenki tetrabutyloamoniowe, a w szczególności, np. bromek tetrabutyloamoniowy. [0022] W PTC według obecnego wynalazku, odpowiednie są następujące stężenia określonych wyżej składników (a)-(d): 4

6 (a) ilość czynnika metylującego wynosi 1 do 5 równoważników molowych w odniesieniu do związku o wzorze I, (b) wodny roztwór alkaliczny dostarcza się jako roztwór 5 do 50% wag./wag., w ilości 1,1 do 10 równoważników molowych w odniesieniu do związku o wzorze I, (c) ilość organicznego rozpuszczalnika w odniesieniu do związku o wzorze I korzystnie mieści się w zakresie 3-20 objętości, a zwłaszcza l/kg związku o wzorze I, (d) ilość katalizatora przeniesienia fazowego jest w zakresie od 0,01 do 0,1 równoważnika molowego w odniesieniu do związku o wzorze I. [0023] W obecnym wynalazku, a szczególnie we wzorach IV do VI, określenie aryl odnosi się grupy aromatycznej, niepodstawionej lub podstawionej jednym lub więcej podstawnikami, która zawiera od 6 do 18 pierścieniowych atomów węgla oraz łącznie do 25 atomów węgla i obejmuje wielopierścieniowe grupy aromatyczne. Te grupy arylowe mogą być monocykliczne, bicykliczne, tricykliczne lub policykliczne i mogą stanowić pierścienie skondensowane. Stosowane tu określenie wielopierścieniowy związek aromatyczny obejmuje bicykliczne skondensowane aromatyczne układy pierścieniowe, zawierające od pierścieniowych atomów węgla i łącznie do 25 atomów węgla. W grupie arylowej od jednego do sześciu atomów węgla można zastąpić heteroatomem, takim jak tlen, siarka i/lub azot. Określenie aryl obejmuje niepodstawiony fenyl; niepodstawiony naftyl; fenyl lub naftyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród, np. hydroksylu, karboksylu, halogenu, grupy nitrowej, C1-6 alkilu, C1-6 alkoksylu, grupy aminowej; podstawione lub niepodstawione heteroaryle, takie jak pirolil; tienyl; indolil, itd. W obecnym wynalazku, a zwłaszcza we wzorze IV, korzystnie aryl jest wybrany spośród niepodstawionego fenylu podstawionego fenylu, takiego jak np. 2,6-difluorofenyl, p-nitrofenyl lub p-toluil. Szczególnie korzystny jest niepodstawiony fenyl. [0024] W obecnym wynalazku, a zwłaszcza we wzorach IV do VI, alkil obejmuje rozgałęzione lub liniowe nasycone łańcuchy węglowodorowe. Korzystnie alkil oznacza rozgałęziony lub liniowy węglowodór zawierający do 20 atomów węgla, bardziej korzystnie do 6 atomów węgla, a najkorzystniej do 4 atomów węgla. Węglowodór może być podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, albo może być niepodstawiony. Korzystnymi przykładami alkilu są cetyl, oktyl, heptyl, pentyl, butyl, propyl, etyl i metyl. [0025] W obecnym wynalazku, a zwłaszcza we wzorach IV do VI, aralkil oznacza grupę arylo-alkilową, w której aryl i alkil mają wyżej określone znaczenia. Korzystnie, aralkil oznacza benzyl. [0026] W obecnym wynalazku, podstawienie odnosi się do podstawienia atomu H, np. przez hydroksyl, halogen, grupę nitrową, C1-6 alkil, C1-6 alkoksyl, grupę aminową. [0027] Reakcja PTC na ogół przebiega w temperaturze 0-10 C przez co najmniej 30 minut, np. przez 0,5 do 24 godzin, korzystnie co najmniej przez 45 minut, a jeszcze korzystniej przez co najmniej 1 godzinę. [0028] W PTC według obecnego wynalazku, w konkretnych warunkach, opisanych np. w Przykładzie 2 (etap 1-B), uzyskano wydajność 96%. A zatem, wydajność w PTC według obecnego wynalazku może wynosić co najmniej 85%, korzystnie co najmniej 90%, a jeszcze korzystniej co najmniej 91%, 92%, 93%, 94%, 95% lub 96%. [0029] Związek o wzorze I można otrzymać od wielu dostawców, np. z firmy Sigma-Aldrich lub Lancaster. N-Boc-D-serynę można również wytworzyć przez reakcję D-seryny z diwęglanem di-t-butylu, z wytworzeniem N-Boc-D-seryny, w reakcji katalizy przeniesienia fazowego, zwłaszcza z zastosowaniem warunków (np. 5

7 wybór i stężenie/ilość substancji alkalicznej, rozpuszczalnik, katalizatory do PTC, temperatura, czas reakcji, itd.), jak opisano powyżej, z tym wyjątkiem, że zamiast czynnika metylującego jako reagent stosuje się diwęglan di-t-butylu. [0030] Gdy w związku o wzorze I grupą ochronną dla N jest Boc (t-butoksykarbonyl), korzystnie reakcję PTC prowadzi się, jak zilustrowano na następującym schemacie (Etap 1-B) Wodny NaOH (CH 3 ) 2 SO 4 Toluen bromek tetrabutyloamoniowy N-Boc-D-seryna kwas (R)-2-((t-butoksy)karbonyloamino)-3-metoksypropanowy [0031] Reakcja ta nie prowadzi do racemizację lub estryfikacji produktu. Poprawiona jest również wydajność, a poziom zanieczyszczeń wynosi jedynie około 1%. [0032] Na ogół, ilość zanieczyszczeń estrowych po metylowaniu w reakcji PTC, a zwłaszcza po etapie 1-B, wynosi poniżej 1% molowego, korzystnie poniżej 0,1% molowego, a zwykle jest poniżej poziomu wykrywania. [0033] Sposób według obecnego wynalazku może ponadto obejmować etap przekształcenia związku o wzorze II w związek o wzorze III (Etap 2) wzór II wzór III [0034] Benzyloamid można wytworzyć przez dodanie do związku II pewnej ilości benzyloaminy w obecności (a) zasady, takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, wodorowęglan potasu lub pochodna morfoliny, a korzystnie 4-metylomorfolina, i (b) aktywatora grupy karboksylowej, takiego jak karbodiimid lub chloromrówczan alkilowy, korzystnie chloromrówczan izobutylu. [0035] Eksperymentalnie, wydajność wytwarzania benzyloamidu w warunkach, np. z Przykładu 3 (etap 2), typowo była w zakresie od 90% do 99%. A zatem, wydajność wytwarzania benzyloamidu w obecnym wynalazku może mieści się w zakresie od co najmniej 85% do 99,9%, a korzystnie w zakresie od co najmniej 90% do 99% produktu. [0036] Ten etap 2 opisano zasadniczo w US 6,048,899. [0037] W sposobie według obecnego wynalazku odpowiednimi grupami ochronnymi są, np. t- butoksykarbonyl (Boc) lub karbobenzyloksyl (Cbz), przy czym szczególnie korzystna jest grupa Boc. [0038] Stosując odpowiednie znane w technice metody, ze związku o wzorze III można odszczepić grupę ochronną Rx, uzyskując (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamid. Przykładowo, gdy grupą ochronną Rx jest grupa karbobenzyloksylowa, można ją odszczepić, stosując H2, Pd/C, jak opisano w US 6,048,899. 6

8 Gdy grupą ochronną jest Boc, grupę tę można dogodnie usunąć kwasem, takim jak kwas solny, np. w temperaturze pokojowej (etap 3). [0041] Eksperymentalnie, w reakcji acetylowania w warunkach np. z Przykładu 3, etap 4, typowo uzyskiwano wydajność w zakresie 81% do 95%. Wydajność etapu acetylowania w sposobie według wynalazku może zatem mieścić się w zakresie od co najmniej 70% do 99%, a korzystnie w zakresie od co najmniej 80% do 95%. [0042] Etap ten opisano również w US 6,048,899. W US 6,048,899 sugerowano stosowanie bezwodnika octowego w obecności zasady, np. pirydyny. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że skutecznie można również otrzymać czysty (R)-enancjomer,. gdy z mieszaniny reakcyjnej usunie się toksyczną pirydynę. [0043] Tak więc, jednym z wykonań obecnego wynalazku jest wytwarzanie lakozamidu, obejmujące etap N- acetylowania (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamidu z zastosowaniem bezwodnika octowego i w nieobecności zasady, a zwłaszcza w nieobecności pirydyny. Zaletą reakcji wolnej od zasady jest możliwość wykluczenia toksycznych zasad, takich jak pirydyna. [0044] Na końcu, z mieszaniny reakcyjnej w etapie 4 można wyodrębnić lakozamid o poprawionej czystości, przez krystalizację w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak octan etylu. [0045] Eksperymentalnie, w warunkach określonych w Przykładach 1 do 4 otrzymano lakozamid z wydajnością 63%-70% (z zastosowaniem butylolitu w etapie 1-A) lub 55% do 75% (z zastosowaniem PTC w etapie 1-B). Tak więc, sposobem według obecnego wynalazku można otrzymać lakozamid z całkowitą wydajnością w zakresie od co najmniej 50% do 90%, a korzystnie od co najmniej 60% do 80%. Gdy stosuje się związek metaloorganiczny, wówczas całkowita wydajność lakozamidu bardziej korzystnie może mieścić się w zakresie od co najmniej 60% do 70%, a najkorzystniej w zakresie od co najmniej 63% do 70%. Gdy stosuwzór III (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamid [0039] Eksperymentalnie, w reakcji wytwarzania aminy w warunkach, np. z Przykładu 3, etap 3, typowo uzyskiwano wydajność produktu w zakresie od 95% do 100%. A zatem, wydajność wytwarzania aminy w sposobie według wynalazku może wynosić co najmniej 85%, korzystnie co najmniej 90%, a bardziej korzystnie co najmniej 95% produktu. [0040] (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamid można następnie przeprowadzić w lakozamid przez N-acetylowanie z zastosowaniem bezwodnika octowego (etap 4) bezwodnik octowy (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamid (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamid (lakozamid) 7

9 je się PTC, wówczas całkowita wydajność lakozamidu bardziej korzystnie może być w zakresie od co najmniej 60% do 75%, a najkorzystniej od co najmniej 66% do 75%. [0046] Sposób syntezy lakozamidu, jak opisany powyżej, obejmuje wytwarzanie związku o wzorze II ze związku o wzorze I. A zatem, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (II) ze związku o wzorze (I) przez O-metylowanie, jak opisano powyżej, zwłaszcza bez wytwarzania estru metylowego i bez znaczącej racemizacji. [0047] W sposobie według obecnego wynalazku można stosować pochodne D-seryny lub pochodne L- seryny, albo mieszaniny pochodny D- i L-seryny w dowolnych stosunkach. [0048] Z uwagi na fakt, że podczas O-metylowania alkoholowej grupy OH w pochodnych D- i/lub L-seryny w sposobie według obecnego wynalazku zasadniczo nie ma wytwarza się ester metylowy i w istotnym stopniu nie zachodzi racemizacja produktu, w sposobie wytwarzania związku (II) i/lub lakozamidu według wynalazku uzyskuje się poprawioną wydajność oraz lepszą enancjomeryczną czystość produktu. [0049] Wynalazek dotyczy również ważnych produktów pośrednich do obecnego sposobu. [0050] Najważniejszym produktem pośrednim jest związek o wzorze II, kwas (R)-2-N-Boc-amino-3- metoksypropanowy (C-936), który otrzymuje się w ulepszonym etapie O-metylowania zgodnie z obecnym wynalazkiem (patrz Fig. 1). Związek ten można łatwo wyizolować z mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnego kwasu albo przez wytworzenie soli, takiej jak np. sól cykloheksyloamoniowa. Dostarczono również odpowiednich soli C-936. [0051] Związkiem o wzorze III jest (R)-N-benzylo-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937), który otrzymuje się przez wytworzenie benzyloamidu (etap 2, Fig. 1). [0052] W innym aspekcie, wynalazek dotyczy zastosowania C-936 lub C-937, lub dowolnej z ich soli, jako adduktu lub związku pośredniego w sposobie wytwarzania (R)-2-acetamido-N-benzylo-3- metoksypropionamidu (lakozamidu). [0053] W jeszcze innym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania preparatu farmaceutycznego w następujących etapach: (a) wytworzenie lakozamidu sposobem według obecnego wynalazku, oraz (b) zmieszanie lakozamidu z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. [0054] Inny aspektem obecnego wynalazku stanowi sposób wytwarzania związku o wzorze VIII, obejmujący O-metylowanie związku o wzorze VII wzór VII z wytworzeniem związku o wzorze VIII 8

10 wzór VIII charakteryzujący się tym, że O-metylowanie prowadzi się w jednoetapowej reakcji i otrzymuje się związek o wzorze VIII w tej samej konfiguracji, jak związek o wzorze VII, o czystości enancjomeryczną co najmniej 88%, korzystnie co najmniej 90%, a bardziej korzystnie co najmniej 95%, 96%, 97%, 98% lub 99%. [0055] Sposób wytwarzania związku o wzorze VIII według obecnego wynalazku prowadzi się albo (a) jako katalizę przeniesienia fazowego lub (b) przez dodanie do związku o wzorze VII czynnika metylującego i związku litoorganicznego. [0056] R 1, R 2 i R 3 niezależnie oznaczają wodór, -OH, -SH, -NH 2, -NO 2, -CN, -COOH, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, halogen, -OR 10, -SR 10, -NR 10 R 11, -SOR 10, -SO 2 R 10, -SO 3 R 10, podstawiony lub niepodstawiony alkil, jak określony powyżej, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 -alkenyl, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 -alkinyl, -(CO)-R 10, -(CO)-O-R 10, -O-(CO)-R 10, podstawiony lub niepodstawiony aryl, jak określony powyżej, podstawiony lub niepodstawiony C 3 -C 13 -heteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O, podstawiony lub niepodstawiony aralkil, jak określony powyżej, podstawiony lub niepodstawiony C 7 -C 15 - alkaryl, podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 -heteroaralkil zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 -alkiloheteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; albo podstawiony lub niepodstawiony C 3 -C 12 -cykloalkil zawierający 0-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O. [0057] Bardziej korzystnie, R 1 oznacza H, R 2 oznacza H i/lub R 3 oznacza H. Najkorzystniej, R 1 oznacza H, R 2 oznacza H i R 3 oznacza H. [0058] R 4 jest wybrany spośród R 1 i grup ochronnych dla N. Bardziej korzystnie, R 4 oznacza grupę ochronną dla N, Rx, jak określona powyżej. [0059] Jeszcze korzystnie, R 1 oznacza H, R 2 oznacza H, R 3 oznacza H, a R 4 oznacza Rx, jak określona powyżej. [0060] W podstawnikach R 4, R 1, R 2, R 3 grupy R 10 i R 11 niezależnie oznaczają wodór, podstawiony lub niepodstawiony alkil, jak określony powyżej, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 -alkenyl, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 -alkinyl, podstawiony lub niepodstawiony aryl, jak określony powyżej, podstawiony lub niepodstawiony C 3 -C 13 -heteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O, podstawiony lub niepodstawiony aralkil jak określony powyżej, podstawiony lub niepodstawiony C 7 -C 15 - alkaryl, podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 -heteroaralkil zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 -alkiloheteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; albo podstawiony lub niepodstawiony C 3 -C 12 -cykloalkil zawierający 0-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O. 9

11 [0061] Podstawienie w grupach R 4, R 1, R 2, R 3, R 10 i R 11 odnosi się do podstawienia jednym lub więcej podstawnikami, jak określone powyżej, np. hydroksylem, karboksylem, halogenem, grupą nitrową, C1-C6 alkilem, C1-C6 alkoksylem, grupą aminową, itd. [0062] Określenie ta sama konfiguracja związku VIII w odniesieniu do związku VII oznacza, że zasadniczo nie zachodzi racemizacja, albo że związek VIII otrzymano w tej samej konfiguracji, jak dla związku VII, z określoną powyżej czystością enancjomeryczną. Gdy związek VII jest w konfiguracji R, wówczas związek VIII również jest w konfiguracji R. Gdy związek VII jest w konfiguracji S, wówczas związek VIII także jest w konfiguracji S. [0063] Korzystnie, związek VII jest w konfiguracji R. [0064] Parametry czystości enancjomerycznej można stosować mutatis mutandis w odniesieniu do mieszanin enancjomerów. Gdy związek VII jest mieszaniną konfiguracji R i S, wówczas związek VIII zasadniczo stanowi tę samą mieszaninę konfiguracji R i S, tj. stosunek enancjomerów R i S pozostaje zasadniczo niezmieniony, lub otrzymuje się stosunek enancjomerów, jak następuje. Otrzymany stosunek enancjomerów w związku VIII może wynosić co najmniej 88%, korzystnie co najmniej 90%, bardziej korzystnie co najmniej 95, 96, 97, 98 lub 99% w odniesieniu do stosunku enancjomerów w związku VII. [0065] Określenie reakcja jednoetapowa ma takie samo znaczenie, jak omówiono powyżej. [0066] Schemat reakcji związku VII z wytworzeniem związku VIII w uogólnieniu stanowi O-metylowanie według obecnego wynalazku związku o wzorze I z wytworzeniem związku o wzorze II, jak opisano powyżej. Gdy związek VII jest w konfiguracji R, R 1 oznacza H, R 2 oznacza H, R 3 oznacza H, a R 4 oznacza Rx, wówczas związek VIII odpowiada związkowi o wzorze II i można go stosować do wytwarzania lakozamidu, np. w etapach reakcji, jak opisane powyżej. Lakozamid można wytworzyć wychodząc od związku II lub VII dowolnym odpowiednim sposobem przez wprowadzenie grupy N-benzyloamidowej i N-acetylowej. A zatem, w konkretnym korzystnym wykonaniu, związek VII jest w konfiguracji R, a R 4 oznacza Rx. Najkorzystniej, R 4 oznacza Rx, R 1 oznacza H, R 2 oznacza H, R 3 oznacza H, a związek VII jest w konfiguracji R. [0067] Zgodnie z wynalazkiem O-metylowanie związku VII można przeprowadzić przez dodanie do związku VII czynnika metylującego w obecności związku litoorganicznego, jak określony powyżej. Odpowiednie czynniki metylujące określono powyżej. W alternatywnym podejściu, selektywne O-metylowanie grupy alkoholowej można prowadzić przez katalizę przeniesienia fazowego, jak opisano powyżej. [0068] Podane przykłady O-metylowania związku o wzorze VII odpowiadają przykładom wytwarzania lakozamidu obejmującym O-metylowanie związku o wzorze I, jak opisano powyżej, a zwłaszcza konkretnym przykładom odnoszącym się do katalizy przenoszenia fazowego, katalizatorów przenoszenia fazowego, zwłaszcza jak określone we wzorach IV, V i VI, do układu reakcji przenoszenia fazowego i jego składników, związku metaloorganicznemu, warunków reakcji podczas katalizy przenoszenia fazowego lub w obecności związku metaloorganicznego, dalszych etapów reakcji i warunków reakcji prowadzącej do uzyskania lakozamidu, łącznie z wytwarzaniem N-benzyloamidu, N-odblokowaniem i N-acetylowaniem, itd. [0069] Gdy stosuje się związek metaloorganiczny, wydajność metylowania związku VII sposobem według obecnego wynalazku może wynosić co najmniej 85%, a korzystnie co najmniej 90%. Gdy stosuje się PTC, wydajność metylowania związku VII może wynosić co najmniej 85%, korzystnie co najmniej 90%, a jeszcze korzystniej co najmniej 91%, 92%, 93%, 94%, 95% lub 96%. [0070] Z uwagi na fakt, że w sposobie według obecnego wynalazku podczas O-metylowania pochodnych D- i/lub L-seryny nie wytwarza się zasadniczo ester metylowy i w istotnym stopniu nie zachodzi racemizacja 10

12 produktu, w sposobie wytwarzania związku o wzorze VIII przez metylowanie związku o wzorze VII zgodnie z wynalazkiem uzyskuje się poprawioną wydajność i lepszą enancjomeryczną czystość produktu. [0071] Wynalazek zilustrowano na Figurze 1 (obejmującej etapy alternatywne 1a lub 1b) i w następujących Przykładach: Przykład 1: Wytwarzanie kwasu (R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropanowego (C-936) z zastosowaniem butylolitu (etap 1a) [0072] Roztwór N-Boc-D-seryny (22 g, 0,107 mola) w suchym tetrahydrofuranie (352 ml) oziębiono do temperatury <-10 C w atmosferze azotu. Do roztworu tego przez suchy wkraplacz dodano 15% wag./wag. roztworu n-butylolitu w heksanach (134 ml, 0,216 mola), utrzymując temperaturę na poziomie <10 C. Otrzymaną zawiesinę poddano starzeniu przez 1 godzinę w temperaturze 0-5 C. Przy temperaturze utrzymywanej na poziomie 0-5 C dodano siarczanu dimetylu (12,1 ml, 0,128 mola) i mieszaninę reakcyjną poddano starzeniu w temperaturze 0-5 C przez 9 godzin. Reakcję przerwano dodatkiem wody (110 ml), mieszaninę zalkalizowano do ph % roztworem wodorotlenku sodu (3 ml) i odparowano pod próżnią z układem tetrahydrofuran/heksan. Pozostałość przemyto toluenem (44 ml), a następnie zakwaszono do ph <3,5 50% roztworem kwasu cytrynowego. Zakwaszoną fazę wodna ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 91 ml, 1 x 66 ml) i połączone ekstrakty z C936 wysuszono przez destylację azeotropową. Wydajność po odparowaniu 23,7 g, 100%, czystość HPLC 90,0%. Czystość chiralna 100%. Przykład 2: Wytwarzanie kwasu (R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropanowego (C-936) z zastosowaniem PCT (etap 1b) [0073] Zawiesinę N-Boc-D-seryny (22 g, 0,107 mola) i bromku tetrabutyloamoniowego (1,3 g, 0,004 mola) w toluenie (110 ml) oziębiono do temperatury <10 C. Przy temperaturze utrzymywanej na poziomie <10 C do zawiesiny tej dodano 20% roztworu wodorotlenku sodu (17,6 ml, 0,107 mola) i otrzymaną mieszaninę poddano starzeniu przez 30 minut w temperaturze <10 C. Przy temperaturze utrzymywanej na poziomie <10 C dodano siarczanu dimetylu (40,6 ml, 0,429 mola) i 50% roztworu wodorotlenku sodu (25,4 ml, 0,485 mola) i mieszaninę reakcyjną poddano starzeniu w temperaturze 10 C przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano wody (66 ml) i fazy rozdzielono. Warstwę wodną zakwaszono do ph <3,5 50% roztworem kwasu cytrynowego, ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 91 ml, 1 x 66 ml) i połączone ekstrakty C936 wysuszono przez destylację azeotropową. (Wydajność po odparowaniu 27,5 g, 100%, czystość HPLC 96,3%. Czystość chiralna 98,1%). Przykład 3: Etapy 2 do 4 Roztwór (R)-N-benzylo-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamidu (C-937) (etap 2) [0074] Wytworzony w powyższym przykładzie 2 roztwór C936 oziębiono do temperatury <-10 C i w temperaturze <-5 C dodano chloromrówczanu izobutylu (14,2 ml, 0,107 mola). W temperaturze <-5 C dodano N- metylomorfoliny (11,8 ml, 0,17 mola) i mieszaninę poddano starzeniu przez 30 minut w temperaturze <-5 C. 11

13 W temperaturze <-5 C dodano roztworu benzyloaminy (12,2 ml, 0,11 mola) w chlorku metylenu i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po starzeniu przez 1 godzinę mieszaninę przemyto wodą (44 ml), 1N HCl (44 ml), 8% roztworem wodorowęglanu sodu (44 ml) i wodą (44 ml) i otrzymano roztwór C937 w chlorku metylenu. Roztwór (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamidu (etap 3) [0075] Do wytworzonego w powyższym etapie roztworu C937 dodano 36% roztworu HCl (46,5 ml, 0,541 mola) i mieszaninę poddano starzeniu przez 1 godzinę. Dodano wody (66 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną ekstrahowano wodą (22 ml) i warstwy wodne połączono. W temperaturze <35 C wodną mieszaninę zalkalizowano do ph % roztworem wodorotlenku sodu i dodano chlorku sodu (8,8 g). Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 110 ml), połączone warstwy organiczne przemyto wodą (44 ml) i otrzymano roztwór (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamidu w chlorku metylenu. Lakozamid (etap 4) [0076] Wytworzony w powyższym etapie roztwór (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamidu oziębiono do temperatury <5 C i w temperaturze <15 C dodano bezwodnik octowy (10 ml, 0,106 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej przez 30 minut i poddawano starzeniu jeszcze przez 30 minut. Następnie mieszaninę przemyto wodą (44 ml), 8% roztworem wodorowęglanu sodu (44 ml) i wodą (44 ml). Chlorek metylenu zastąpiono octanem etylu przez destylację i roztwór oddestylowano do objętości 115 ml. Produktu krystalizowano przez oziębienie roztworu do temperatury 0-5 C i po przesączeniu wyizolowano czysty lakozamid (18,7 g, 69,8%), czystość HPLC 99,98%. Czystość chiralna 99,8% ee. Przykład 4: Wyodrębnianie kwasu (R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropanowego (C-936) [0077] Wytworzony w przykładzie 1 roztwór kwasu (R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropanowego (C-936) odparowano pod próżnią i otrzymano kwas (R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropanowy (C-936) w postaci woskowatej substancji stałej (23,7 g, 100%). Czystość HPLC 90,0%. Analiza elementarna: Obliczono dla C 9 H 17 NO 5 49,31% C; 7,82% H; 6,39% N. Znaleziono: 49,12% C; 7,72% H; 8,97% N. Przykład 5: Wyodrębnianie (R)-N-benzylo-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamidu (C-937) [0078] Wytworzony w powyższym przykładzie 3 roztwór (R)-N-benzylo-2-N-Boc-amino-3- metoksypropionamidu (C-937) odparowano pod próżnią i otrzymano C937 w postaci oleistej substancji stałej. Surową substancję stałą (2 g) w temperaturze 60 C rozpuszczono w 10% roztworze chloroformu w heksanie, oziębiono do temperatury pokojowej i w tej temperaturze pozostawiono do odstania na 1 godzinę. Wytworzone substancje stałe wyizolowano przez odsączenie i otrzymano surowy C937 (1,1 g). Tę surową substancję stałą dalej krystalizowano dwukrotnie w 10 objętościach 10% roztworu chloroformu w heksanie i otrzymano (R)-N-benzylo-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937) w postaci białej krystalicznej sub- 12

14 stancji stałej (0,28 g, 14%). Czystość HPLC 97,3%. Analiza elementarna: Obliczono dla C 16 H 24 N 2 O 5 62,32% C; 7,84% H; 9,08% N. Znaleziono: 62,19% C; 7,79% H; 9,04% N. Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamidu (lakozamidu) obejmujący O-metylowanie związku o wzorze I z wytworzeniem związku o wzorze II wzór I wzór II w którym Rx oznacza grupę ochronną dla N, znamienny tym, że O-metylowanie prowadzi się w jednoetapowej reakcji, w której otrzymuje się związek o wzorze II w postaci enancjomeru R o czystość co najmniej 88%, oraz sposób prowadzi się albo (a) jako katalizę przeniesienia fazowego lub (b) przez dodanie do związku o wzorze I czynnika metylującego i związku litoorganicznego. 2. Sposób według zastrz. 1, w który obejmuje dodanie czynnika metylującego do układu reakcji przeniesienia fazowego obejmującego związek o wzorze I, fazę wodną, fazę organiczna i katalizator przeniesienia fazowego. 3. Sposób według zastrz. 2, w którym jako katalizator przeniesienia fazowego stosuje się sól pirydyniową, fosfoniową, amoniową lub sulfoniową. 4. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 2-3, w którym katalizator przeniesienia fazowego jest wybrany spośród związków (a) o ogólnym wzorze IV 13

15 wzór IV (b) o ogólnym wzorze V wzór V lub (c) o ogólnym wzorze VI wzór VI w których R, R, R i R, jeśli są obecne, są niezależne wybrane spośród grup alkilowych, arylowych lub aralkilowych, Q, w związkach o wzorze IV, oznacza azot lub fosfor, a X oznacza halogenek, octan, p-toluenosulfonian, trifluorometanosulfonian, heksafluoroantymonian, wodorotlenek, nadchloran, wodorosiarczan, tiocyjanian lub tetrafluoroboran. 5. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 2-4, w którym katalizatorem przeniesienia fazowego jest bromek tetrabutyloamoniowy. 6. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 2-5, w którym stosowany w katalizie przeniesienia fazowego czynnik metylujący jest wybrany spośród siarczanu dimetylu, fosforanu trimetylu lub jodku metylu. 7. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 2-6, w którym fazę wodną stanowi wodny roztwór wodorotlenku sodu, wodny roztwór wodorotlenku litu, wodny roztwór wodorotlenku potasu, wodny roztwór węglanu sodu lub wodny roztwór węglanu potasu. 8. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 2-7, w którym organicznym rozpuszczalnikiem jest toluen, heksan, chlorek metylenu lub eter metylowo-t-butylowy. 14

16 9. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1-8, w którym katalizę przeniesienia fazowego prowadzi się w temperaturze 0-10 C przez co najmniej 30 minut. 10. Sposób według zastrz. 1, w którym czynnikiem metylującym stosowanym ze związkiem litoorganicznym jest siarczan dimetylu. 11. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1 albo 10, w którym związkiem litoorganicznym jest butylolit. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 10 do 11, w którym O-metylowanie w obecności związku litoorganicznego prowadzi się w temperaturze 0-10 C przez co najmniej 5 godzin. 13. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, obejmujący ponadto reakcję związku o wzorze II z benzyloaminą, z wytworzeniem związku o wzorze III wzór III a następnie zastąpienie grupy ochronnej Rx metylokarbonylem, z wytworzeniem (R)-2-acetamido-N-benzylo- 3-metoksypropionamidu (lakozamidu). 14. Sposób według zastrz. 13, w którym reakcję związku o wzorze II z benzyloaminą prowadzi się w obecności aktywatora grupy karboksylowej i zasady. 15. Sposób według zastrz. 14, w którym zasadą jest 4-metylomorfolina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en lub wodorowęglan potasu, a aktywatorem grupy karboksylowej jest chloromrówczan alkilowy lub karbodiimid. 16. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 13-15, w którym grupę ochronną dla N, Rx, zastępuje się metylokarbonylem kolejno przez: (a) odszczepienie grupy ochronnej Rx ze związku o wzorze III przez dodanie (i) kwasu mineralnego lub (ii) H 2 /Pd-C, z wytworzeniem (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamidu, a następnie (b) dodanie do (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamidu grupy metylokarbonylowej przez reakcję (R)- 2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamidu z bezwodnikiem octowym. 17. Sposób według zastrz. 16, w którym etap (b) prowadzi się w nieobecności pirydyny. 15

17 18. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 13-15, w którym grupę ochronną dla N, Rx, odszczepia się, uzyskując (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamid. 19. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w którym lakozamid wyizolowuje się z końcowej mieszaniny reakcyjnej przez krystalizację. 20. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w którym grupą ochronną dla N jest t- butyloksykarbonyl (Boc). 21. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, obejmujący etap N-acetylowania (R)-2-amino- N-benzylo-3-metoksypropionamidu bezwodnikiem octowym w nieobecności zasady, a zwłaszcza w nieobecności pirydyny. 22. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w którym związkiem o wzorze II jest kwas (R)- 2-N-Boc-amino-3-metoksypropanowy (C-936) lub jego sól. 23. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 13-18, w którym związkiem o wzorze III jest (R)-N-benzylo- 2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937) lub jego sól. 24. Zastosowanie (R)-N-benzylo-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamidu (C-937) lub jego soli w sposobie według zastrz. 1 do 22 wytwarzania (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamidu (lakozamidu). 25. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego lakozamid obejmujący kolejne etapy (a) wytwarzanie lakozamidu według dowolnego z zastrzeżeń 1 do 22, oraz (b) zmieszanie lakozamidu z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. 26. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1 do 22 obejmujący ponadto wytwarzanie N-Boc-D-seryny przez reakcję przeniesienia fazowego D-seryny z diwęglanem di-t-butylu. 27. Sposób wytwarzania związku o wzorze VIII obejmujący O-metylowanie związku o wzorze VII wzór VII z wytworzeniem związku o wzorze VIII 16

18 wzór VIII w których R 1, R 2 i R 3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, -OH, -SH, -NH 2, -NO 2, -CN, - COOH, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, halogen, -OR 10, -SR 10, -NR 10 R 11, -SOR 10, -SO 2 R 10, -SO 3 R 10, podstawiony lub niepodstawiony alkil, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 -alkenyl, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 - alkinyl, -(CO)-R 10, -(CO)-O-R 10, -O-(CO)-R 10, podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony C 3 -C 13 - heteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych pośród N, S, O, podstawiony lub niepodstawiony aralkil, podstawiony lub niepodstawiony C 7 -C 15 -alkaryl, podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 - heteroaralkil zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 -alkiloheteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; oraz podstawiony lub niepodstawiony C 3 -C 12 -cyckloalkil zawierający 0-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O, R 4 jest wybrany spośród R 1 i grup ochronnych dla N, a R 10 i R 11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, podstawiony lub niepodstawiony alkil, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 -alkenyl, podstawiony lub niepodstawiony C 2 -C 6 -alkinyl, podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony C 3 - C 13 -heteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych pośród N, S, O, podstawiony lub niepodstawiony aralkil, podstawiony lub niepodstawiony C 7 -C 15 -alkaryl, podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 - heteroaralkil zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; podstawiony lub niepodstawiony C 4 -C 14 -alkiloheteroaryl zawierający 1-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O; oraz podstawiony lub niepodstawiony C 3 -C 12 -cykloalkil zawierający 0-3 heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, S, O, znamienny tym, że O-metylowanie prowadzi się w jednoetapowej reakcji, w której otrzymuje się związek VIII w tej samej konfiguracji, jak związek VII, o czystości co najmniej 88%, a sposób prowadzi się albo (a) jako katalizę przeniesienia fazowego lub (b) przez dodanie do związku VII czynnika metylującego i związku litoorganicznego. 28. Sposób według zastrz. 27, w którym R 1 oznacza H, R 2 oznacza H i R 3 oznacza H, a R 4 oznacza grupę ochronną dla N. 29. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 27 lub 28, w którym związek VII jest w konfiguracji R. 17

19 Figura 1 Etap 1a (i) Butylolit (ii) (CH 3) 2SO 4 + butan + CH 3 LiSO 4 + (CH 3 ) 2 SO 4 N-Boc-D-seryna Etap 1b (i) Wodny NaOH (ii) (CH 3) 2SO 4 kwas (R)-2-((t-butoksy)karbonyloamino)-3-metoksypropanowy C936 N-Boc-D-seryna kwas (R)-2-((t-butoksy)karbonyloamino)-3-metoksypropanowy C936 Etap 2 (i) chloromrówczan izobutylu (ii) 4-metylomorfolina + izobutanol + CO metylomorfolina.HCl Etap 3 Toluen bromek tetrabutyloamoniowy (R)-2-N-benzylo-2-((t-butoksy)karbonyloamino)-3-metoksypropionamid C ,2 C 11H 16N 2O 2 (R)-2-amino-N-benzylo-3-metoksypropionamid Etap 4 bezwodnik octowy Kwas octowy 250,3 C 13H 18N 2O 3 (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamid 18