(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (4) Tytuł wynalazku: Inhibitory proteazy HIV (30) Pierwszeństwo: (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/17 EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. C07C271/22 A61K31/44 A61K31/17 C07D333/8 C07D317/8 C07D261/08 A61K31/49 A61K31/18 C07D213/42 A61K31/42 C07D241/12 C07C27/24 C07C311/06 A61K31/32 A61K31/38 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) SE SE SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/4 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 09/09 (73) Uprawniony z patentu: Tibotec Pharmaceuticals Ltd., Eastgate, IE Medivir AB, Huddinge, SE (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 SAMUELSSON Bertil, Huddinge, SE KANNAN Mahalingan, Huddinge, SE WALLBERG Hans, Huddinge, SE EKEGREN Jenny, Huddinge, SE HALLBERG Anders, Huddinge, SE (74) Pełnomocnik: Sulima Grabowska i Sierzputowska Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. rzecz. pat. Sulima Zofia Warszawa skr. poczt. 6 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-640/VAL EP B1 Opis Tło wynalazku [0001] Dwa różne retrowirusy, ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) typu 1 (HIV-1) lub typu 2 (HIV-2) etiologicznie powiązano z chorobą immunosupresyjną, zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U seropozytywnych osób z HIV początkowo nie występują objawy, lecz zwykle rozwija się u nich zespół związany z AIDS (ARC), po którym następuje AIDS. Zarażone osoby wykazują ciężką immunosupresję, która predysponuje ich do osłabiających i ostatecznie śmiertelnych infekcji oportunistycznych. [0002] Choroba AIDS stanowi końcowy wynik działania wirusa HIV-1 lub HIV-2 po jego złożonym cyklu życia. Cykl życia wirionu rozpoczyna się od przyłączania się wirionu jako takiego do komórki ludzkiego układu odpornościowego jako gospodarza, limfocytu T-4, poprzez wiązanie glikoproteiny na powierzchni osłonki ochronnej wirionu z glikoproteiną CD4 na komórce limfocytowej. Po przyłączeniu wirion zrzuca osłonkę glikoproteinową, penetruje błonę komórki-gospodarza i odsłania jej RNA. Enzym wirionu, odwrotna transkryptaza, kieruje procesem transkrybcji z RNA na jednoniciowy DNA. Wirusowy RNA ulega rozpadowi i tworzy się druga nić DNA. Teraz dwuniciowy DNA ulega integracji z genami ludzkich komórek i te geny są wykorzystywane do reprodukcji wirusa. [0003] W tym miejscu polimeraza RNA przepisuje zintegrowany DNA na wirusowy RNA. Wirusowy RNA ulega translacji w prekursor, fuzyjną poliproteinę gag-pol, poliproteina ta jest następnie rozszczepiana przez enzym, proteazę HIV, z wytworzeniem dojrzałych białek wirusa. Zatem proteaza HIV jest odpowiedzialna za regulowanie kaskady zdarzeń rozszczepiania, która prowadzi do cząstek wirusa dojrzewających w wirus, który jest zdolny do całkowitej zakażalności. [0004] Typowa odpowiedź ludzkiego układu odpornościowego, zabijanie inwazyjnego wirionu, stanowi obciążenie, ponieważ wirus zakaża i zabija komórki T układu odpornościowego. Ponadto wirusowa odwrotna transkryptaza, enzym wykorzystywany do tworzenia cząstki nowego wirionu, nie jest bardzo specyficzna i powoduje błędy w transkrypcji, w wyniku czego dochodzi do nieustannie zmienianych glikoprotein na powierzchni osłonki ochronnej wirusa. Ten brak specyficzności obniża skuteczność układu odpornościowego ze względu na to, że przeciwciała specyficznie wytwarzane przeciwko jednej glikoproteinie mogą być bezużyteczne przeciwko innej, zatem dochodzi do obniżenia liczby przeciwciał

3 zdolnych do zwalczania wirusa. Wirus kontynuuje reprodukcję podczas gdy odpowiedź układu odpornościowego staje się coraz słabsza. Ostatecznie HIV w znacznym stopniu zapanowuje nad układem odpornościowym organizmu, umożliwiając wywiązanie się infekcji oportunistycznych i bez podania środków przeciwwirusowych, immunomodulatorów, albo obu tych środków, może dojść do śmierci. [000] Istnieją co najmniej trzy krytyczne punkty w cyklu życiowym wirusa, które zidentyfikowano jako możliwe cele dla leków przeciwwirusowych: (1) początkowe przyłączanie wirionu do miejsca limfocytu T-4 lub makrofagu, (2) transkrybowanie wirusowego RNA do wirusowego DNA (odwrotna transkryptaza, RT) i (3) obróbka białka gag-pol przez proteazę HIV. [0006] Genomy retrowirusów kodują proteazę, która jest odpowiedzialna za proteolityczną obróbkę jednego lub większej liczby prekursorów poliproteiny, takich jak produkty genu pol i gag. Retrowirusowe proteazy najczęściej obrabiają prekursor gag w białka rdzenia, a także obrabiają prekursor pol w odwrotną transkryptazę i retrowirusową proteazę. Prawidłowa obróbka prekursorowych poliprotein przez retrowirusową proteazę jest konieczna do składania wirionów infekcyjnych. Wykazano, że mutageneza in vitro, która produkuje wirus bez proteazy, prowadzi do wytworzenia niedojrzałych postaci rdzeniowych, które nie są zakaźne. Zatem hamowanie retrowirusowej proteazy zapewnia atrakcyjny cel terapii przwciwwirusowej. [0007] Jak na to wskazują inhibitory proteazy obecnie dostępne na rynku i w próbach klinicznych, wiele różnorodnych związków przebadano jako potencjalnych inhibitorów proteazy HIV. Pierwszym inhibitorem tak zwanej retrowirusowej proteazy asparaginianowej, zatwierdzonym do zwalczania infekcji, był sakwinawir. Po nim nastąpiły inne, w tym indinawir (Merck), rytonawir (Abbott), amprenawir oraz jego prolek fosforan amprenawiru (Vertex/GSK), lopinawir (Abbott), nelfinawir (Aguoron/Pfizer), tipranawir (Pharmacia/Boehringer) i atazanawir (Novartis/BMS). [0008] Każdy z tych znanych ze stanu techniki związków wykazuje obciążenia w kontekście terapeutycznym skutkujące sub-optymalnymi trybami leczenia, skutkami ubocznymi, takimi jak lipodystrofia oraz słabym zdyscyplinowaniem pacjenta. Wraz z brakiem wierności replikatywnej mechanizmu genetycznego HIV i bardzo wysokim wirusowym obrotem metabolicznym in vivo suboptymalne działanie i farmakokinetyka znanych ze stanu techniki inhibitorów proteazy HIV pozwala na szybkie wytworzenie mutantów opornych na lek. To z kolei drastycznie ogranicza długość skutecznego leczenia obecnych leków HIV, ponieważ HIV szybko staje się oporny i/lub u pacjentów rozwijają się fizyczne lub psychologiczne awersje do leków jako takich lub ich działań ubocznych.

4 3 [0009] G. Bold i in. J. Med. Chem. 41, (1998) opisują analogi azadipeptydu jako inhibitory proteazy HIV-1. [00] J.K. Ekegren i in. J. Med. Chem. 48, (16, 11, 0) opisują inhibitory proteazy HIV-1 zawierające trzeciorzędowy alkohol w stanie przejściowym naśladującym szkielet. [0011] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego typu związku, który wykazuje, w szczególności, wysoki stopień aktywności hamowania względem replikacji wirusów w komórkach, wysoki stopień aktywności przeciwwirusowej względem wielu szczepów wirusów, w tym tych, które są oporne na znane związki, takie jak sakwinawir, rytonawir i indinawir, a zwłaszcza korzystne właściwości farmakologiczne, na przykład dobrą farmakokinetykę, taką jak wysoka biologiczna dostępność i wysokie poziomy we krwi i/lub wysoką selektywność. [0012] Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się związek o wzorze I: w którym 1 R 1 oznacza -R 1', -OR 1', -SR 1', R1' oznacza C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil lub C 0-3 alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R ; R2 oznacza C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech nieza- leżnie wybranymi spośród R; X oznacza H, F, OH, C 1 -C 3 Alk lub C 0 -C 3 alkanodiylo-o-c 1 -C 3 alkil; 2 L oznacza OH; n oznacza 0, 1 lub 2; E oznacza N lub CH; A' oznacza bicykliczny układ pierścieniowy zawierający pierwszy lub 6 członowy nasycony pierścień ewentualnie zawierający atom tlenu jako heteroatom i ewentualnie podstawiony hydroksylem i/lub metylem, mający skondensowany z nim drugi lub 6 członowy

5 4 nienasycony pierścień ewentualnie zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród S, O i N, i ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru; albo A' oznacza grupę o wzorze (II), (II'), (III) lub (IV): gdzie R3 oznacza H; albo R3 oznacza C1-C6Alk, C0-C3alkanodiylokarbocyklil, C0-C3alkano- diyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R11; R 4 oznacza C1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0 -C 3alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R ; R oznacza C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklil, przy 1 czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R ; Z oznacza wiązanie, -NH- lub -O-; Rx oznacza H, C 1 -C 3 alkiloksyl, C 1 -C 3 prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil ewentu- alnie podstawiony atomem fluorowca, hydroksylem, C 1 -C 3 alkiloksylem; albo Rx, razem z sąsiadującym atomem węgla, oznacza skondensowany pierścień furanylowy lub piranylowy, który jest ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub C 1 -C 3 Alk; t oznacza 0 lub 1; A" oznacza grupę o wzorze (V), (VI) (VII) lub (VIII); gdzie

6 R 8 oznacza H; albo R 8 oznacza C1-C6Alk, C0-C3alkanodiylokarbocyklil, C0-3alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R11 R9 oznacza C1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0-3alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech nieza- leżnie wybranymi spośród R ; W oznacza wiązanie, -NR 13 - lub -O-; R13 oznacza H, C1-C6Alk, albo R13 i R9 razem z atomem N, do którego są przyłączone, 1 oznaczają nasycony, częściowo nasycony lub aromatyczny zawierający N pierścień zawierający lub 6 atomów w pierścieniu, który jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R; D oznacza O lub NH; Ry oznacza H albo Ry, razem z sąsiadującym atomem C oznacza skondensowany pierścień furanowy lub piranowy; Q oznacza O, CHR 8 lub wiązanie; R 1 oznacza karbocyklil lub heterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród C 1 -C 3 Alk, hydroksylu, grupy okso, atomu fluorowca; r i q niezależnie oznaczają 0 lub 1; R oznacza atom fluorowca, grupę okso, grupę cyjanową, grupę azydową, grupę nitrową, C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklil, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSO p Rb, Y-S(=O) p Rb, Y-S(=O) p NRaRb, Y-C(=O)ORb lub Y-NRaC(=O)ORb; gdzie Y oznacza wiązanie lub C1 -C 3 alkanodiyl; 2 Ra oznacza H lub C1-C3Alk; Rb oznacza H albo C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil lub C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklil; p oznacza 1 lub 2; 30 R 11 oznacza atom fluorowca, grupę okso, grupę cyjanową, grupę azydową, grupę nitrową, C 1 -C 3 Alk, Y-NRaRa', Y-O-Ra; gdzie

7 6 Ra' oznacza H lub C 1 -C 3 Alk; albo Ra i Ra' i atom azotu, do którego są one przyłączone, 1 2 oznaczają ugrupowanie pirolidyny, morfoliny, piperydyny lub piperazyny, które jest ewentualnie podstawione w pozycji 4 metylem lub acetylem; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0013] Kolejny aspekt wynalazku obejmuje środek farmaceutyczny zawierający związek jak zdefiniowano powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny dla niego nośnik lub rozcieńczalnik. Jeszcze dalszy aspekt wynalazku obejmuje zastosowanie związku jak zdefiniowano powyżej do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia infekcji HIV. [0014] Nie mając w żadnym względzie zamiaru wiązać się z teorią albo przypisywać sposobom wstępnego wiązania określonych zmiennych, hipotetyczne pojęcia P1, P1', P2 i P2' jak tu stosowane, wprowadza się jedynie dla wygody i mają one zasadniczo swoje typowe znaczenia, jak zilustrowano przez Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm , oraz oznaczają te części inhibitora, które, jak się sądzi, wypełniają odpowiednio podmiejsca S1, S1', S2 i S2' enzymu, przy czym S1 jest sąsiadujący, a S2 jest oddalony od miejsca rozszczepienia po jednej stronie, zaś S1' jest sąsiadujący, a S2' jest oddalony od miejsca rozszczepienia po drugiej stronie. [001] Bez względu na sposób wiązania związki zdefiniowane wzorem I są uważane za objęte zakresem wynalazku. Nie można wykluczyć, że odpowiednio R 1 i R 2 wypełniają podmiejsca S1 i S1', podczas gdy A' i A" oddziaływują wzajemnie z S2 i S2', lecz także wyobrażalnie z odwrotnym rozmieszczeniem. [0016] Dogodnie związki według wynalazku wykazują co najmniej 7%, korzystnie co najmniej 90%, tak jak w nadmiarze 9%, enancjomeryczną czystość przy węglu wspólnym dla grupy hydroksylowej i metylenowej grupy funkcyjnej R1 wskazanej we wzorze I. Obecnie korzystnie jest to, że związki wykazują wysoki stopień enancjomerycznej czystości stereoizomerów jak pokazano na wzorze cząstkowym: [0017] Grupa X może mieć stereochemię albo R albo S. [0018] Jak zdefiniowano powyżej X oznacza H, OH, C1-C3Alk lub C0-C3alkanodiylo-O- 30 C 1 -C 3 alkil. Dogodnymi znaczeniami X są OH i C 0 -C 3 alkanodiylo-o-c 1 -C 3 alkil, zwłaszcza metoksyl (tj. Co) i hydroksymetyl. Obecnie korzystnym znaczeniem X jest H lub OH. [0019] Jak podano powyżej L oznacza OH.

8 7 [00] Związki według wynalazku mogą mieć 2 atomy w łańcuchu pomiędzy karbonylem wskazanym we wzorze I i grupą funkcyjną E (tj. n oznacza 0). Inne postacie wynalazku obejmują 3 lub 4 atomy w łańcuchu pomiędzy karbonylem i grupą funkcyjną E, tj. n oznacza odpowiednio 1 lub 2. W korzystnych postaciach wynalazku związki mają 3 atomy w łańcuchu pomiędzy karbonylem i grupą funkcyjną E, tj. n oznacza 1. [0021] Dogodnie związki według wynalazku zawierają ugrupowanie funkcyjne hydrazydu, tak że E oznacza N, ponieważ uważa się, że ta konfiguracja ustawia R 2 -metylenowy łańcuch boczny pod korzystnym kątem względem kieszeni S1' (lub S1) proteazy HIV, na przykład gdy A" oznacza grupę o wzorze V. Jednakże optymalny kąt będzie oczywiście zależeć od ich interreakcji wzdłuż szkieletu, łańcuchów bocznych i końców w związkach, a zatem dodatkowe postacie wynalazku obejmują CH przy grupie funkcyjnej E. [0022] Jak zdefiniowano powyżej R 1 oznacza R 1', OR 1' lub SR 1', gdzie R 1' oznacza C1- C6alkil, lecz oznacza zwłaszcza C0-C3alkanodiylokarbocyklil lub C0-3alkanodiyloheterocyklil. Poniżej podaje się typowe przykłady takich grup. Każda z tych grup jest 1 ewentualnie podstawiona do 3 podstawników niezależnie wybranych spośród R jak zde- finiowano powyżej. Dogodnymi ewentualnymi podstawnikami R 1' są jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród atomu fluorowca, grupy okso, grupy cyjanowej, C1-C6Alk, C0- C 3 alkanodiylokarbocyklilu, C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklilu, Y-NRaRb, Y-O-Rb; gdzie Y oznacza wiązanie lub C 1 -C 3 Alk, Ra oznacza H lub C 1 -C 3 Alk, a Rb oznacza H lub C 1 - C3Alk. Szczególnie korzystnymi podstawnikami są atom fluoru, C1-C3Alk, C0- C 1 alkanodiylokarbocyklil, C 0 -C 1 alkanodiyloheterocyklil. Dogodnie C 0 -C 3 alkanodiylowe ugrupowanie łączące takich grup C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklilu lub C 0-3 alkanodiyloheterocyklilu jako R 1' lub jego ewentualny podstawnik 2 oznacza metylen lub jeszcze bardziej korzystnie wiązanie, tj. R1' lub podstawnik jest po prostu ewentualnie podstawionym karbocyklilem lub heterocyklilem, takim jak ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl lub pirydazynyl. Korzystnie R1 oznacza R1' lub OR1'. 30 [0023] W jednej postaci niniejszego wynalazku podstawnik, R, grupy R 1 oznacza Y-O- Rb, gdzie Y oznacza wiązanie, a Rb oznacza ewentualnie podstawiony C 0 -C 3 alka- nodiyloaryl lub C 0 -C 3 alkanodiyloheteroaryl. Ewentualny podstawnik stanowi korzystnie C 1 -C 3 Alk, taki jak metyl.

9 [0024] Korzystnymi strukturami R 1 według tej postaci są: 8 [002] Zatem innymi odpowiednimi znaczeniami R 1 są fenyl, piryd-2-yl, piryd-3-yl, piryd-4-yl, pirymidyn-2-yl, pirymidyny-4-yl, pirazyn-2-yl, pirazyn-3-yl albo pirydazyn-3-yl, pirydazyn-4-yl lub triazynyl; albo fenyl podstawiony jednym lub dwoma atomami fluorowca, taki jak fenyl podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru. [0026] Jak zdefiniowano powyżej R2 oznacza C1 -C 6 Alk, lecz zwłaszcza C 0 -C 3 alkanodyilokarbocyklil, C0-3alkanodiyloheterocyklil, przy czym grupy te mogą być podstawione do 3 podstawników niezależnie wybranych spośród R. Ewentualnym podstawnikiem jest korzystnie jedna lub dwie grupy wybrane spośród atomu fluorowca, grupy okso, grupy cyjanowej, C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklilu, C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklilu, Y- 1 NRaRb, Y-O-Rb; gdzie Y oznacza wiązanie lub C 1 -C 3 Alk, Ra oznacza H lub C 1 -C 3 Alk, a Rb oznacza H lub C 1 -C 3 Alk. Obecnie korzystnymi podstawnikami są atom fluoru, C 1 - C3Alk, metylenokarbocyklil lub metylenoheterocyklil, lecz zwłaszcza podstawnik, taki jak ewentualnie podstawiony karbocyklil lub heterocyklil, na przykład w pozycji para cyklicznej grupy R2. 2 [0027] Dogodnie C 0 -C 3 alkanodiylowe ugrupowanie łączące takich grup C 0 -C 3 alkanodyilokarbocyklilu lub C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklilu jako R 2 lub jego ewentualnego podstawnika oznacza metylen lub jeszcze bardziej korzystnie wiązanie, tj. R 2 lub podstawnik ten oznacza po prostu ewentualnie podstawiony karbocyklil lub heterocyklil, taki jak ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl lub pirydazynyl. [0028] Zatem odpowiednimi znaczeniami R2 są fenyl, piryd-2-yl, piryd-3-yl, piryd-4-yl, pirymidyn-2-yl, pirymidyny-4-yl, pirazyn-2-yl, pirazyn-3-yl lub pirydazyn-3-yl, pirydazyn-4-yl lub triazynyl; albo fenyl podstawiony, zwłaszcza w pozycji para arylowym pierścieniem karbocyklicznym, takim jak pierścień fenylowy lub pierścień heterocykliczny, taki jak grupa heteroarylowa jak zdefiniowano powyżej, na przykład piryd-2-yl, piryd-3-yl lub piryd-4-yl.

10 9 1 [0029] Wracając obecnie do końcowej grupy amidowej A', jedna dogodna postać obejmuje bicykliczny układ pierścieniowy zawierający pierwszy lub 6 członowy nasycony pierścień ewentualnie zawierający atom tlenu jako heteroatom i ewentualnie podstawiony hydroksylem lub metylem, mający skondensowany z nim drugi lub 6 członowy nienasycony pierścień ewentualnie zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród S, O i N, i ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru. [0030] Dogodnie w tej postaci wiązanie pomiędzy grupą amidową i resztą cząsteczki usytuowane jest przy węglu 1 tego nasyconego pierścienia. Odpowiednio ewentualny hydroksylowy podstawnik w tej postaci znajduje się przy węglu 2 tego nasyconego pierścienia. Alternatywnie atom tlenu jako heteroatom znajduje się zwykle w pozycji 3 członowego nasyconego pierścienia lub w pozycji 4 6 członowego nasyconego pierścienia. [0031] Drugi pierścień w tej postaci A' jest dogodnie -członowy i zawiera jako heteroatom atom siarki lub atom tlenu. Alternatywnie ten drugi pierścień jest na ogół skondensowany z pirydylem jak opisano w WO lub oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, na przykład skondensowany fenyl, w którym podstawnik stanowi jeden lub dwa atomy fluoru. [0032] Reprezentatywne grupy A' w tej postaci wynalazku obejmują: a zwłaszcza

11 lub [0033] Alternatywna postać związków według wynalazku obejmuje te, w których A' oznacza grupę o wzorze (II), zatem definiując związek o wzorze: [0034] Kolejna alternatywna postać związków według wynalazku obejmuje te, w których A' oznacza grupę o wzorze (II'), zatem definiując związek o wzorze: [003] Jak podano powyżej R3 oznacza H; albo R3 oznacza C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanody- ilokarbocyklil, C 0-3 alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R 11. Dogodnymi znaczeniami R 3 są ewentualnie podstawiony C 0 -C 3 akliloheterocykilil, a zwłaszcza H lub ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 Alk. Korzystnymi znaczeniami R3 są C 1 -C 6 Alk, taki jak izopropyl lub t-butyl ewentualnie podstawiony hydroksylem lub metoksylem lub atomem fluorowca, takim jak atom fluoru. [0036] Korzystnymi znaczeniami R3 są izopropyl, t-butyl, 2-fluoro-1-metyloetyl, 2- hydroksy-1-metyloetyl, 2-metoksy-1-metyloetyl, 2-fluoro-1,1-dimetyloetyl, 2-hydroksy,- 1,1-dimetyloetyl i 2-metoksy-1,1-dimetyloetyl. 1 [0037] Ewentualny podstawnik R3 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej. Reprezenta- tywnymi znaczeniami są grupa okso, grupa cyjanowa albo zwłaszcza atom fluorowca lub Y-O-Ra, gdzie Y oznacza wiązanie lub C 1 -C 3 Alk, a Ra oznacza H lub C 1 -C 3 Alk.

12 11 [0038] Jak podano powyżej R 4 we wzorach I, IIa i II'a oznacza C1-C6Alk, C0- C3alkanodiylokarbocyklil lub C0-C3alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R. Korzystnymi znaczeniami R4 są ewentualnie podstawiony C1 -C 6Alk, zwłaszcza metyl lub etyl albo ewentualnie podstawiony metyl lub etyl. [0039] Dogodnymi ewentualnymi podstawnikami R 4 są atom fluorowca, grupa okso, grupa cyjanowa, grupa azydowa, grupa nitrowa, C1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C0-C3alkanodiyloheterocyklil, Y-NRaRb lub Y-O-Rb; gdzie Y oznacza wiązanie lub C1- C3Alk; Ra oznacza H lub C1-C3Alk; Rb oznacza H lub C1-C6Alk, C0-C3alkanodiylokarbocyklil lub C0-C3alkanodiyloheterocyklil. [0040] Korzystnymi znaczeniami R 4 są fluoroetyl, difluoroetyl, trifluoroetyl i metoksyetyl. [0041] Korzystnymi ewentualnymi podstawnikami R 4 są atom fluorowca, grupa okso, C 1-1 C6Alk, C0-C3alkanodiylokarbocyklil, C0-C3alkanodiyloheterocyklil lub Y-O-Rb, zwłasz- cza atom fluorowca lub Y-O-Rb. [0042] Wzór II może obejmować stereochemię S lub R przy chiralnym centrum do którego jest przyłączony R 3 lub racemat, z tym że obecnie korzystne jest to, że ma on stereochemię przedstawioną strukturą cząstkową: [0043] Alternatywnie A' może obejmować podstrukturę: gdzie R 3 oznacza H; albo R 3 oznacza C1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0-3alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R 11 ; R oznacza C 1 -C 6 Alk,

13 12 C 0 -C 3 alkano-diylokarbocyklil, C 0-3 alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R ; a Z oznacza wiązanie, - NH-, -O-; Korzystne znaczenia R 3 są jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru II. [0044] Wzór III może obejmować stereochemię S lub R przy chiralnym centrum, do które- go jest przyłączony R3, lub racemat, lecz obecnie jest korzystne to, że ma on stereochemię przedstawioną strukturą cząstkową: [004] Obecnie korzystnym znaczeniem Z jest O. Korzystnymi znaczeniami R są ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 Alk, zwłaszcza metyl lub ewentualnie podstawiony metyl. [0046] Korzystnym znaczeniem A' jest wzór IV, zatem definiując związek o wzorze [0047] Reprezentatywnymi znaczeniami wzoru IV są monocykliczne furany, gdzie Rx oznacza H, C 1 -C 3 alkiloksyl, C 1 -C 3 prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, hydroksylem, C1-C3alkiloksylem. Reprezentatywnymi 1 znaczeniami w obrębie tych grup są te, w których Rx oznacza H, albo w których Rx oznacza C 1 -C 3 Alk podstawiony przy węglu 1 w łańcuchu atomem fluorowca, hydroksylem lub C1-C2Alk. Korzystnymi znaczeniami są te, w których Rx oznacza hydroksymetyl, 1- hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl, fluorometyl, 1-fluoroetyl lub 1-fluoropropyl oraz te, w których Rx oznacza metoksymetyl, etoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metoksypropyl lub 1-etoksypropyl. Szczególnie korzystnymi związkami według wzoru IVa są te, w których n oznacza 1. [0048] Alternatywnie Rx oznacza kolejny pierścień furanylowy lub piranylowy skondensowany ze wskazanym furanem i ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub C 1 -

14 13 C 3 Alk. Reprezentatywnymi przykładami są te, w których heterocykliczny tlen jest zlokalizowany jak poniżej: i [0049] Wracając obecnie do drugiej końcowej grupy amidu A", jak zdefiniowano powyżej, jest ona wybrana spośród wzoru V, VI, VII lub VIII. Reprezentatywnymi znaczeniami wzoru VI, zwłaszcza gdy A' oznacza wzór II, IV lub bicykliczny układ pierścieniowy, są te o wzorze: [000] Korzystnymi związkami według tej postaci są związki według wzorów VIa i VIb: i i [001] Dalszymi korzystnymi związkami według tej postaci są związki według wzorów VIc i VId: [002] Szczególnie korzystnymi związkami według wzoru VIa, VIb, VIc i VId są te, w i których n oznacza 1 i/lub R 1 oznacza fenyl. [003] Odpowiednie bloki strukturalne do wytwarzania związków według tej postaci wynalazku są tu opisane oraz w WO99/4888 i WO94/0639. [004] Dogodnie A" oznacza wzór V, zatem definiując związek o wzorze:

15 14 [00] Jak podano powyżej R8 oznacza H; albo R8 oznacza C1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodyilokarbocyklil, C0-3alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R11. Dogodnie R8 oznacza H, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 Alk lub ewentualnie podstawiony C 0 - C3alkanodiylokarbocyklil. Obecnie korzystnymi znaczeniami R8 są H lub ewentualnie podstawiony C1-C6Alk, zwłaszcza i-propyl lub t-butyl. [006] R 8 jest ewentualnie podstawiony 1 do 3 grupami niezależnie wybranymi spośród R 11. Reprezentatywnymi ewentualnymi podstawnikami są grupa okso, grupa cyjanowa, C1-C3Alk albo zwłaszcza atom fluorowca lub Y-O-Ra, gdzie Y oznacza wiązanie lub C1- C 3 Alk, a Ra oznacza H lub C 1 -C 3 Alk. [007] Jak podano powyżej R 9 oznacza C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0-3alkanodiyloheterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród R; a W oznacza wiązanie, - NH- lub -O-. Dogodnie R 9 oznacza ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 Alk lub C 0-1 C 3 alkanody-ilokarbocyklil, zwłaszcza ewentualnie podstawiony metyl lub niepodstawiony metyl. [008] Reprezentatywnymi ewentualnymi podstawnikami R 9 są atom fluorowca, grupa okso, grupa cyjanowa, grupa azydowa, grupa nitrowa, C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodyilokarbocyklil, C0-C3alkanodiyloheterocyklil, Y-NRaRb lub Y-O-Rb, gdzie Y oznacza wiązanie lub C 1 -C 3 Alk, Ra oznacza H lub C 1 -C 3 Alk, a Rb oznacza H lub C 1 -C 6 Alk, C 0 - C3alkanodiylokarbocyklil lub C0-C3alkanodiyloheterocyklil. Szczególnie korzystnymi ewentualnymi podstawnikami na przykład gdy R9 oznacza metyl są atom fluorowca, grupa okso, C 1 -C 6 Alk, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil, C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklil lub Y-O- 2 Rb. [009] Gdy A" oznacza wzór V, obecnie jest korzystne to, że W oznacza -O-. [0060] Wzór V może obejmować stereochemię S lub R przy chiralnym centrum, do które-

16 1 go jest przyłączony R 8, lub racemat, lecz obecnie jest korzystne to, że ma on stereochemię przedstawioną strukturą cząstkową: [0061] Jedna postać gdy A" oznacza wzór V obejmuje związki, w których R9 oznacza ewentualnie podstawiony heterocyklil przyłączony do W albo bezpośrednio, (tj. C0) albo przyłączony do W poprzez łańcuch C1-C3alkanodiylowy, na przykład łańcuch metyleno- wy (tj. C1 ). [0062] Korzystne związki według tej postaci obejmują te mające strukturę według wzorów Va i Vb: oraz [0063] Szczególnie korzystnymi związkami według wzorów Va i Vb są te, w których n 1 oznacza 1 i/lub R 1 oznacza fenyl. [0064] Odpowiednie bloki strukturalne do wytwarzania związków według tej postaci wynalazku są tu opisane oraz w WO98/004 i WO96/ [006] Inna postać gdy A" oznacza wzór V obejmuje związki, w których W oznacza wiązanie, a R 9 oznacza C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil lub C 0 -C 3 alkanodiyloheterocyklil, przy czym karbocyklil i heterocyklil są ewentualnie podstawione. [0066] Korzystne związki według tej postaci obejmują te mające strukturę według wzorów

17 16 Vc i Vd: oraz [0067] Szczególnie korzystnymi związkami według wzoru Vc i Vd są te, w których n oznacza 1 i/lub R 1 oznacza fenyl. [0068] Odpowiednie bloki strukturalne do wytwarzania związków według tej postaci wy- nalazku są tu opisane oraz w US [0069] Gdy A" oznacza wzór VII, jest obecnie korzystne to, że R 8 ma znaczenie jak opisano powyżej, a R9 oznacza C 1 -C 6 Alk, taki jak metyl. [0070] Dogodnie A" oznacza wzór VIII, zatem definiując związki o wzorze VIIIa: [0071] Jak podano powyżej R1 oznacza karbocyklil lub heterocyklil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony podstawnikami w liczbie do trzech niezależnie wybranymi spośród C 1 -C 3 Alk, hydroksylu, grupy okso, atomu fluorowca, Q oznacza O, NR 8 lub wiązanie, zaś r i q niezależnie oznaczają 0 lub 1. [0072] Reprezentatywnymi znaczeniami R 1 są do 6 członowe, ewentualnie podstawio-

18 17 ny, aromatyczne pierścienie zawierające 0 do 2 heteroatomów, przy czym te heteroatomy są niezależnie wybrane spośród N, O i S. [0073] Dogodnymi ewentualnymi podstawnikami R1 są C 1 -C 3 Alk, taki jak metyl, etyl, propyl lub izopropyl. [0074] Reprezentatywnymi związkami w tej postaci wynalazku są te, w których Q oznacza wiązanie, oraz oba r i q oznaczają zero. [007] Korzystnymi związkami według tej postaci wynalazku są te o strukturach według wzorów VIIIb i VIIIc: i [0076] Szczególnie korzystnymi związkami według wzoru VIIIb i VIIIc są te w których n 1 oznacza 1 i/lub R 1 oznacza fenyl. [0077] Odpowiednie bloki strukturalne do wytwarzania związków według tej postaci wynalazku są tu opisane oraz w US i US [0078] Kolejnymi korzystnymi związkami, w których A" oznacza wzór VIII, są te w których Q oznacza O. [0079] Korzystne związki według tej postaci obejmują te mające struktury według wzorów VIIId, VIIIe, VIIIf i VIIIg:

19 18 oraz [0080] Szczególnie korzystnymi związkami według wzoru VIIId, VIIIe, VIIIf i VIIIg są te, w których n oznacza 1 i/lub R1 oznacza fenyl. [0081] Odpowiednie bloki strukturalne do wytwarzania związków według tej postaci wynalazku są tu opisane oraz w WO98/004 i WO96/ [0082] Kolejnymi korzystnymi związkami, w których A" oznacza wzór VIII są te, w któ- rych Q oznacza CR 8. [0083] Korzystne związki według tej postaci obejmują te mające strukturę według wzorów VIIIh i VIIIi: oraz [0084] Szczególnie korzystnymi związkami według wzoru VIIIh i VIIIi są te, w których n 1 oznacza 1 i/lub R 1 oznacza fenyl. [008] Odpowiednie bloki strukturalne do wytwarzania związków według tej postaci wynalazku są tu opisane oraz w US i WO97/2168. [0086] Dogodne związki pośrednie szczególnie użyteczne do syntezy związków o wzorze (I), w którym n oznacza 0, obejmują epoksydy mające ogólną strukturę przedstawioną poniżej: gdzie A' i R1 mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej. [0087] Kolejne związki pośrednie, szczególnie użyteczne do syntezy związków o wzorze (I), w którym n oznacza 1, obejmują epoksydy i alkohole mające struktury przedstawione poniżej:

20 19 gdzie R1 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej. [0088] Stosowany tu 'C 0 -C 3 alkanodiylo-o-c 1 -C 3 alkil' z założenia obejmuje grupy C 1 - C 3 alkoksylowe, takie jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl przyłączony bezpośrednio (tj. C0) lub poprzez pośredni łańcuch metylenowy, etanodiylowy, 1,3- propanodiylowy lub 1,3-propanodiylowy. [0089] Stosowany tu 'C1-C6Alk' oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione alifatyczne łańcuchy węglowe jako podstawniki zawierające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, izopentyl i heksyl oraz ich dowolne proste izomery. Grupa Alk może mieć nienasycone wiązanie. Ponadto dowolny atom C w C 1 -C 6 Alk może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub o ile pozwoli na to wartościowość trzema atomami fluorowca i/lub heteroatomem S, O, NH. W przypadku gdy heteroatom jest zlokalizowany na końcach łańcucha wówczas jest on stosownie podstawiony jednym lub dwoma atomami wodoru, tak jak OH lub NH2. Korzystnie C1- C 6 Alk jest krótki, nasycony i niepodstawiony lub podstawiony atomem fluorowca, takim 1 jak atom fluoru. C 1 -C 4 Alk i C 1 -C Alk mają znaczenie analogiczne do C 1 -C 6 Alk dosto- sowane o ile jest to konieczne do liczby węgli. Me oznacza grupę metylową. [0090] Stosowany tu 'C 1 -C 3 Alk' oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, przy czym każdy z nich może być ewentualnie podstawiony jak opisano w powyższym akapicie lub w przypadku C 2 lub C 3, ma nienasycone wiązanie, takie jak CH=CH 2. [0091] Stosowany tu 'C0-C3alkanodiyl' z założenia obejmuje dwuwartościowe prostołań- cuchowe lub rozgałęzione alifatyczne łańcuchy węglowe, takie jak metylen, etanodiyl, 1,3- propanodiyl, 1,2-propanodill. [0092] 'Grupa aminowa' obejmuje NH 2, NHC 1 -C 3 Alk lub N(C 1 -C 3 Alk) 2. 2 [0093] Stosowany tu 'fluorowiec' lub atom fluorowca z założenia obejmuje F, Cl, Br, I, zwłaszcza atom chloru i korzystnie atom fluoru. [0094] Stosowany tu 'C 0 -C 3 alkanodiyloaryl' z założenia obejmuje fenyl, naftyl lub fenyl skondensowany z C 3 -C 7 cyklopropylem, taki jak indanyl, przy czym aryl jest przyłączony bezpośrednio (tj. C 0 ) lub poprzez pośredni metylen, etanodiylil, 1,2-propanodiyl lub 1,3- propanodiyl jak zdefiniowano odnośnie C 0 -C 3 alkanodiylu powyżej. O ile inaczej nie

21 wskazano aryl i/lub jego ugrupowanie skondensowane z cykloalkilem jest ewentualnie podstawiony/podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylu, C1-C6Alk, C1-C6alkoksylu, C1- C 6 alkoksy-c 1 -C 6 Alk, C 1 -C 6 alkanoilu, grupy aminowej, grupy azydowej, grupy okso, grupy merkapto, grupy nitrowej, C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklilu, C 0 -C 3 alkanodiylo- heterocyklilu. Aryl ma odpowiednie znaczenie. [009] Stosowany tu 'C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil' z założenia obejmuje C 0 -C 3 alkanodiyloaryl i C 0 -C 3 alkanodiylo-c 3 -C 7 cykloalkil. O ile inaczej nie wskazano grupa aryl lub cykloalkil jest ewentualnie podstawiona 1-3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylu, C 1 -C 6 Alk, C 1 - C6alkoksylu, C1-C6alkoksy-C1-C6Alk, C1-C6alkanoilu, grupy aminowej, grupy azydowej, grupy okso, grupy merkapto, grupy nitrowej, C0-C3alkanodiylokarbocyklilu i/lub C0-1 2 C 3 alkanodiyloheterocyklilu. Karbocyklil ma odpowiednie znaczenie, tj. gdy C 0 -C 3 alkanodiylowa grupa łącząca jest nieobecna. [0096] Stosowany tu 'C0-C3alkanodiyloheterocyklil' z założenia obejmuje monocykliczny, nasycony lub nienasycony, zawierający heteroatom pierścień, taki jak piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazynolil, izotiazynolil, tiazolil, oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, pirazynyl, pirazolil, lub dowolną z takich grup skondensowaną z pierścieniem fenylowym, taką jak chinolinyl, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazynolil, benzizotiazynolil, benzotiazolil, benzoksadiazolil, benzo-1,2,3-triazolil, benzo-1,2,4-triazolil, benzotetrazolil, benzofuranyl, benzotienyl, benzopirydyl, benzopirymidynyl, benzopirydazynyl, benzopirazynyl, benzopirazolil, itp., który to pierścień jest przyłączony bezpośrednio, tj. (C 0 ), lub poprzez przejściowy metyl, etyl, propyl lub izopropyl, jak zdefiniowano odnośnie C 0 -C 3 alkanodiylu powyżej. Dowolne takie nienasycone pierścienie mające aromatyczny charakter mogą być określane tu jako heteroaryl. O ile inaczej nie wskazano heteropierścień i/lub jego ugrupowanie skondensowane z fenylem jest ewentualnie podstawiony/podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylu, C 1 -C 6 Alk, C 1-30 C 6 alkoksylu, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 Alk, C 1 -C 6 alkanoilu, grupy aminowej, grupy azydowej, grupy okso, grupy merkapto, grupy nitrowej, C 0 -C 3 karbocyklilu, C 0 -C 3 heterocyklilu. Heterocyklil i Heteroaryl ma odpowiednie znaczenie, tj. gdy C 0 -C 3 alkanodiylowa grupa łącząca jest nieobecna.

22 [0097] Zwykle określenia 'ewentualnie podstawiony C 0 -C 3 alkanodiylokarbocyklil' i 'ewentualnie podstawiony C0-C3alkanodiyloheterocyklil' odnoszą się korzystnie do podstawienia pierścienia karbocyklicznego lub heterocyklicznego. [0098] Typowymi heterocyklilami i karbocyklilami są zatem monocykliczny pierścień o lub zwłaszcza o 6 atomach w pierścieniu lub bicykliczna struktura pierścieniowa zawierająca 6 członowy pierścień skondensowany z 4, lub członowym pierścieniem. [0099] Typowymi takimi grupami są C3-C8cykloalkil, fenyl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, heterocyklil, taki jak azepanyl, azocanyl, pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, indolinyl, piranyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl, tiopiranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl i chinoksalinyl, przy czym każdy z nich może być ewentualnie podstawiony jak tu zdefiniowano. [00] Nasycony heterocykl zatem obejmuje rodniki, takie jak pirolinyl, pirolidynyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piranyl, tiopiranyl, piperazynyl, indolinyl, azetydynyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl, tetrahydrofuranyl, heksahydropirymidynyl, heksahydropirydazynyl, ugrupowanie 1,4,,6-tetrahydropirymidynyloaminy, dihydrooksazolil, ugrupowanie 1,1-ditlenku 1,2-tiazynanylu, ugrupowanie 1,1-ditlenku 1,2,6-tiadiazynanylu, ugrupowanie 1,1-ditlenku izotiazolidynylu i ugrupowanie imidazolidynylo-2,4-dionu, zaś nienasycony heterocykl obejmuje rodniki o aromatycznych charakterze, takie jak furanyl, tienyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, indolizynyl, indolil, izoindolil. W każdym przypadku heterocykl może być skondensowany z pierścieniem fenylowym z utworzeniem bicyklicznego układu pierścieniowego. [01] Związki według wynalazku mogą tworzyć sole, które stanowią dodatkowy aspekt wynalazku. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I są sole kwasów organicznych, zwłaszcza kwasów karboksylowych, w tym, lecz nie wyłącznie, octan, trifluorooctan, mleczan, glukonian, cytrynian, winian, maleinian, jabłczan, pantotenian, izetionian, adypinian, algininian, asparaginian, benzoesan, maślan, diglukonian, cyklopentanian, glukoheptanian, glicerofosforan, szczawian, heptanian, heksanian, fumaran, nikotynian, palmitynian, pektynian, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, winian, laktobionian, piwolinian, kamforan, undekanian i bursztynian, orga-

23 nicznych kwasów sulfonowych, takich jak metanosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, kamforosulfonian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, p-chlorobenzenosulfonian i p-toluenosulfonian; i nieorganicznych kwasów, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, hemisiarczan, tiocyjanian, nadsiarczan, sole kwasów fosforowych i sulfonowych. Związki o wzorze I można w pewnych przypadkach wyodrębniać jako hydrat. [02] O ile jest to możliwe by środek czynny podawać sam korzystne jest by stanowił on część preparatu farmaceutycznego. Taki preparat będzie zawierał powyżej zdefiniowany środek czynny razem z jednym lub większą liczbą dopuszczalnych nośników/zaróbek oraz ewentualnie inne terapeutyczne składniki. Nośnik/nośniki musi być dopuszczalny w tym sensie, że musi/muszą być kompatybilny/kompatybilne z innymi składnikami preparatu i nie może/mogą być szkodliwy/szkodliwe dla przyjmującego. [03] Preparaty obejmują te odpowiednie do podawania doodbytniczego, do nosa, miejscowego (w tym podpoliczkowego i podjęzykowego), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego, dożylnego i śródskórnego), przy czym korzystnie preparat ten stanowi preparat podawany doustnie. Preparaty mogą dogodnie być obecne w jednostkowej postaci dawkowanej, np. w postaci tabletek i kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, oraz można je wytworzyć dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. [04] Takie sposoby obejmują etap doprowadzenia do połączenia powyżej zdefiniowanego środka czynnego z nośnikiem. Ogólnie preparaty wytwarza się przez doprowadzenie w sposób jednorodny i dokładny do połączenia środka czynnego z ciekłymi nośnikami lub z subtelnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami albo z oboma, a następnie gdy jest to konieczne nadania produktowi kształtu. Wynalazek obejmuje sposoby wytwarzania środka farmaceutycznego obejmujące doprowadzenie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do połączenia lub zasocjowania z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub podłożem. Gdy wytwarzanie preparatów farmaceutycznych obejmuje gruntowne wymieszanie zaróbek farmaceutycznych i składnika czynnego w postaci soli, wówczas często jest korzystne by zastosować zaróbki, które z natury nie są zasadowe, tj. albo kwasowe albo obojętne. [0] Preparaty do podawania doustnego w niniejszym wynalazku mogą być obecne jako odrębne jednostki, takie jak kapsułki, opłatki lub tabletki, każda zawierająca uprzednio określoną ilość środka czynnego; jak proszek lub granulki; jak roztwór lub zawiesina środka czynnego w wodnej cieczy lub niewodnej cieczy; lub jako ciekła emulsja olej w wodzie lub ciekła emulsja woda w oleju oraz jako bolus itp.

24 [06] W przypadku środków do podawania doustnego (np. tabletek i kapsułek), określenie odpowiedni nośnik obejmuje podłoża, takie jak zwykłe zaróbki, np. środki wiążące, na przykład syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, tragakant, poliwinylopirolidon (Povidone), metyloceluloza, etyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i skrobia; wypełniacze i nośniki, na przykład skrobia kukurydziana, żelatyna, laktoza, sacharoza, mikrokrystaliczna celuloza, kaolin, mannitol, fosforan diwapnia, chlorek sodu i kwas alginowy; oraz środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, stearynian sodu i stearyniany innych metali, stearynian glicerolu, kwas stearynowy, płyn silikonowy, talk, woski, oleje i krzemionka koloidalna. Można także stosować środki aromatyzujące, takie jak olejek z mięty pieprzowej, olejek wintergrinowy, aromat wiśniowy lub tym podobne. Może być pożądane dodanie środka barwiącego w celu łatwej identyfikacji postaci dawkowanych. Tabletki mogą być także powlekane sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. [07] Tabletkę można wytworzyć przez prasowanie lub kształtowanie, ewentualnie z jednym lub większą liczbą pomocniczych składników. Sprasowane tabletki można wytwarzać przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu środka czynnego w postaci swobodnie płynącej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie w mieszaninie ze środkiem wiążącym, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Kształtowane tabletki można wytworzyć kształtując w odpowiednim urządzeniu mieszaninę sproszkowanego związku zwilżoną obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub z nacięciem oraz można je formułować tak by zapewniały wolne lub kontrolowane uwalnianie środka czynnego. [08] Inne preparaty odpowiednie do podawania doustnego obejmują pastylki do ssania zawierające środek czynny w aromatyzowanym podłożu, zwykle w sacharozie i gumie arabskiej lub tragakancie; pastylki zawierające środek czynny w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna, albo sacharoza lub guma arabska; oraz płyny do płukania jamy ustnej zawierające środek czynny w odpowiednim ciekłym nośniku. [09] Odpowiednie dawkowanie będzie zależeć od wskazań i pacjenta, oraz może być z łatwością określone w typowym metabolizmie leku u zwierząt i farmakokinetyce (DMPK) lub próbach klinicznych oraz na drodze przewidywania in silico z użyciem oprogramowania. [01] W przypadku leczenia HIV związki o wzorze I na ogół podaje się w ilości takiej by osiągnąć poziom w osoczu około 0 do 000 nm, taki jak 300 do 00 nm. Odpowiada to ilości dawki, w zależności od biologicznej dostępności preparatu, rzędu 0,01 do

25 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1 do 2 mg/kg/dzień. Typowa ilość dawki dla normalnego dorosłego będzie wynosić około 0,0 do g na dzień, korzystnie 0,1 do 2 g, takiej jak mg, w jednej do czterech jednostek dawkowania na dzień. Podobnie jak w przypadku wszystkich środków farmaceutycznych, ilości dawki będą różnić się w zależności od wielkości i stanu metabolicznego pacjenta jak również ciężkości infekcji oraz mogą wymagać dostosowania do współistniejących kuracji. [0111] Na ogół odpowiednie są dawki od około 3 mg do w przybliżeniu 1,6 grama na osobę na dzień, podzielone na 1 do 3 pojedynczych dawek. Typowa dawka dla dorosłych pacjentów wynosi 0-800, korzystniej dwa razy, lub najkorzystniej jeden raz dziennie. Jak omówiono szczegółowo poniżej inhibitory HIV zwykle współ-podaje się w postaci jednostki dawkowanej z innymi inhibitorami HIV lub środkami modyfikującymi metabolizm i tryb dawkowania (QQ, BiD TiD, na czczo/z pożywieniem itp.) w przypadku takich podawanych razem leków będzie oczywiście wymagać równoczesnego dopasowania trybu dawkowania dla wzoru I. [0112] Zgodnie z dobrą praktyką przy przepisywaniu leków do terapii przeciwwirusowej, związki o wzorze I zwykle podaje się razem z innymi terapiami HCV w celu uniknięcia wytworzenia mutantów opornych na lek. Jednakże pewne środki przeciwzakaźne mogą wywołać odpowiedź synergistyczną, co pozwala na podawanie jednego lub obu czynnych składników w niższej dawce niż w przypadku odpowiedniej monoterapii. Przykładowo w przypadku leków mających skłonność do szybkiego metabolizmu przez Cyp3A4, wspólne podawanie z inhibitorem proteazy HIV, rytonawirem, może umożliwić podawanie niższych reżimów dawek. Związek według wynalazku i lub każdy dodatkowy środek przeciwwirusowy zwykle podaje się razem w stosunkach molowych odzwierciedlających ich odpowiednie aktywności i biologiczne biodostępności. Ogólnie takie ilości będą w zakresie 2:1 do 1:2 względem związku o wzorze I, lecz mogą być niższe, na przykład w przypadku antagonistów cytochromu, takich jak rytonawir. [0113] Reprezentatywnymi środkami przeciwwirusowymi przeciw HIV są NRTI, takie jak alowudyna (FLT), zudowudyna (AZT, ZDV), stawudyna (d4t, Zerit), zalcytabina (ddc), didanozyna (ddi, Videx), abakawir, (ABC, Ziagen), lamiwudyna (3TC, Epivir), emtricytabina (FTC, Emtriva), racewir (racemic FTC), adefowir (ADV), entacawir (BMS 047), alowudyna (FLT), fumaran disoproksy-tenofowiru (TNF, Viread), amdoksawir (DAPD), D-d4FC (DPC-817), -dotc (Shire SPD74), elwucytabina (Achillion ACH ), BCH 681 (Shire), SPD-76, racywir, MIV-606 (Medivir), D-FDOC, GS7340, INK- (tioeter-fosfolipid AZT, Kucera), 2'3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyna (FLG) oraz jej proleki, takie jak MIV-2, rewerset (RVT, D-D4FC, Pharmasset DPC-817).

26 [0114] Reprezentatywnymi NNRTI są delawirdyna (Rescriptor), efawirenz (DMP-266, Sustiva), newirapina (BIRG-87, Viramune), (+)kalanolid A i B (Advanced Life Sciences), kaprawiryna (AG149f S-113; Pfizer), GW (GW-8248; GSK), MIV- (Medivir), MV (R-149; Medivir AB/Roche), NV (Idenix Pharm.), R (Johnson & Johnson), RS-188 (Idenix Pharm.), TMC-1/12 (Johnson & Johnson), TMC-12 (R-1633; Johnson & Johnson), UC-781 (Biosyn Inc.) i YM21389 (Yamanoushi). [011] Reprezentatywnymi inhibitorami proteazy HIV są PA-47 (Panacos), KPC-2 (Kucera Pharm.), HGTV-43 (Enzo Biochem), amprenawir (VX-478, Agenerase), atazanawir (Reyataz), siarczan indinawiru (MK-639, Crixivan), Lexiva (fozamprenawir wapniowy, GW lub 908, VX-17), rytonawir (Norvir), lopinawir + rytonawir (ABT-378, Kaletra), tipranawir, mesylan nelfinawiru (Viracept), sakwinawir (Invirase, Fortovase), AG1776 (JE-2147, KNI-764; Nippon Mining Holdings), AG-189 (Pfizer), DPC-681/684 (BMS), GS (Gilead Sciences), KNI-272 (Nippon Mining Holdings), Nar-DG-3 (Narhex), P(PL)-0 (P-1946; Procyon Biopharma), P-1946 (Procyon Biopharma), R-944 (Hoffmann-LaRoche), RO (Hoffmann-LaRoche), TMC-114 (Johnson & Johnson), VX-38 (GW64038; GSK/Vertex), VX-478 (Vertex/GSK). [0116] Innymi środkami przeciwwirusowymi przeciw HIV są inhibitory wejścia, obejmujące inhibitory fuzji, inhibitory receptora CD4, inhibitory ko-receptora CCR i inhibitory ko-receptora CXCR4, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub prolek. Przykładowymi inhibitorami wejścia są AMD-070 (AMD170; AnorMed), BlockAide/CR (ADVENTRX Pharm.), BMS 806 (BMS ; BMS), Enfurwirtyd (T-, R698, Fuzeon), KRH1636 (Kureha Pharmaceuticals), ONO-4128 (GW , AK-602, E-913; ONO Pharmaceuticals), PRO-140 (Progenics Pharm), PRO-42 (Progenics Pharm.), SCH-D (SCH ; Schering-Plough), T-1249 (R724; Roche/Trimeris), TAK-2 (Takeda Chem. Ind.), TNX-3 (Tanox) i UK-427,87 (Pfizer). Przykładowymi inhibitorami integrazy są L-8708 (Merck & Co.), c-7 (Merck & Co.) i S(RSC)-1838 (shionogi/gsk). [0117] Wielu pacjentów z HIV jest równocześnie zakażonych lub jest podatnych na superinfekcję innymi chorobami zakaźnymi. Zatem kolejny aspekt niniejszego wynalazku dostarcza terapie skojarzone obejmujące związek według wynalazku współsformułowany w tej samej jednostce dawkowanej lub zapakowany razem z co najmniej jednym innym środkiem farmaceutycznym przeciw infekcji. Związek według wynalazku i co najmniej jeden inny środek przeciw infekcji podaje się jednocześnie lub kolejno, zwykle w dawkach odpowiadających dawce monoterapii dla danego środka. [0118] Typowymi współistniejącymi infekcjami lub superinfekcjami są infekcje wirusem