(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/473 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/ EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Środki przeciwnowotworowe o strukturze benzofenantrydyny oraz preparaty je zawierające () Pierwszeństwo: IT MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.. w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /43 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 1/02 (73) Uprawniony z patentu: Indena S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 EZIO BOMBARDELLI, Groppello Cairoli, IT GABRIELE FONTANA, Milano, IT PAOLO MORAZZONI, Milano, IT ANTONELLA RIVA, MILANO, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 - 2 - Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania soli alkaloidów benzofenantrydynowych do wytwarzania leków do leczenia nowotworów. [0002] Wynalazek dotyczy również nowych soli tych alkaloidów oraz kompozycji je zawierających. Stan techniki [0003] Pierwszym celem onkologii jest całkowite wyeliminowanie nowotworu za pomocą wszelkich możliwych środków, nawet jeżeli wiąże się to z poważnymi działaniami niepożądanymi; motto primum non nocere ( po pierwsze, nie szkodzić ) nie stanowi wytycznej w przypadku leczenia nowotworów, lecz korzystnie jest zastępowane primum succerere ( po pierwsze, spieszyć z pomocą ). [0004] Leczenie onkologiczne zazwyczaj obejmuje radykalne leczenie chirurgiczne, ukierunkowaną radioterapię włącznie z terapią fotodynamiczną, wysokie dawki leków chemioterapeutycznych, radioterapię oraz leczenie cytokinami (IL2) oraz przeciwciałami monoklonalnymi. Pomimo dużej, stale rosnącej liczby dostępnych terapii, współczynnik sukcesu pod względem wyleczeń jest wciąż niesatysfakcjonujący, szczególnie w przypadku chemioterapii, z powodu pojawienia się oporności na lek. [000] W przypadku guzów litych, chemioterapia szybko zmniejsza masę nowotworu, lecz nie całkowicie; kilka szczególnie opornych komórek może utrzymywać nowotwór w aktywności i następnie dochodzi do jego rozwoju, często ze skutkami śmiertelnymi. Komórki te zostały niedawno sklasyfikowane jako nowotworowe komórki macierzyste, które mają silny potencjał proliferacyjny oraz zdolność do przystosowania się. Wspomniane komórki stanowią w przybliżeniu % masy nowotworu, i są oporne na wszystkie znane środki chemioterapeutyczne znajdujące się obecnie w użyciu. Istnienie nowotworowych komórek macierzystych zostało ustalone po raz pierwszy w białaczce szpikowej (Bonnet D, Dick JE. Nature Medicine, 3, (1997)), i następnie dowiedzione w nowotworach piersi i mózgu (Al-Hajj M, i wsp., Natl Acad Sci, USA, , 03, Sing SK, i wsp., 432, , Nature 04). [0006] Ostatnio, komórki macierzyste zostały wyizolowane z czerniaków, nowotworów jelita oraz mikrotomów płucnych (Ricci-Vitali, Nature 44, (07); Fang D., Cancer Res., 6, , Eramo, Cell Death and Differentiation, advance online publication Listopad. 07 Doi:.38/sj. cdd ). [0007] Komórki te, jak stwierdzono powyżej, nie są kontrolowane za pomocą standardowego leczenia oraz odtwarzają nowotwór. Istnieje zatem wyraźna potrzeba opracowania związków zdolnych do hamowania nowotworowych komórek macierzystych, możliwie poprzez indukowanie procesów apoptotycznych. Opis wynalazku 40 4 [0008] Obecnie stwierdzono, że sole alkaloidów benzofenantrydynowych, szczególnie sangwinaryny, chelerytryny, chelidoniny z kwasami luteowym, fosfatydowym lub hialuronowym mają działanie antyproliferacyjne na wielooporne nowotworowe komórki macierzyste. [0009] W szczególności, sole z kwasem luteowym nadają cząsteczkom skutecznego działania cytotoksycznego wobec komórek rakowych oraz równie skutecznego działania antyangiogenicznego, przeciwzapalnego i przeciwbólowego.

3 [00] W pierwszym aspekcie, wynalazek dotyczy zatem zastosowania soli alkaloidów benzofenantrydynowych do wytwarzania leków do leczenia nowotworów. [0011] W drugim aspekcie, wynalazek dostarcza nowych soli alkaloidów benzofenantrydynowych z kwasami fosfatydowym lub hialuronowym. Wspomniane sole są szczególnie użyteczne do ukierunkowanego miejscowego lub układowego podawania. [0012] Kwasy fosfatydowe zawierają reszty kwasów tłuszczowych, które mogą być takie same lub różne, z nasyconymi lub nienasyconymi prostymi łańcuchami zawierającymi 12 do 22 atomów węgla. [0013] Korzystne są kwasy dipalmitoilo- oraz distearoilo-fosfatydowe, które znacząco zwiększają dostępność biologiczną po podaniu doustnym i miejscowym. [0014] Sól sangwinaryny z kwasem fosfatydowym jest szczególnie korzystna. [001] Sole według wynalazku są zdolne do indukowania apoptozy nowotworowych komórek macierzystych w stężeniach submikromolowych. [0016] Sól sangwinaryny z kwasem luteowym dowiodła in vitro skutecznego działania hamującego wobec czerniaka oraz komórek macierzystych jelita w stężeniu wynoszącym 0 ng/ml. Jej zachowanie wobec innych onkologicznych komórek macierzystych jest jednakowe. Alkaloidy te mogą w rezultacie być rozważane jako środki przeciwnowotworowe nowej generacji, które są zdolne skutecznie leczyć nowotwory u ludzi. W przypadku nowotworów jelita, wątroby, trzustki oraz szyjki macicy, najbardziej odpowiednią postacią jest sól z kwasem luteowym rozproszona w odpowiednim nośniku, podczas gdy do leczenia nowotworów skóry, takich jak czerniak, korzystnie może być podawana miejscowo sól z kwasem fosfatydowym, bezpośrednio na obszar dotknięty nowotworem. [0017] Produktem najbardziej odpowiednim do podawania doustnego i miejscowego jest sól sangwinaryny z kwasem luteowym. Udowodniono, że wspomniana sól jest szczególnie skuteczna w leczeniu nowotworów części ustnej gardła, głowy i szyi, czerniaka oraz nowotworów szyjki macicy w większym stopniu niż alkaloid niebędący w postaci soli, oraz oddziałuje również na wirusy związane z nowotworem. [0018] Sole z kwasem hialuronowym, które zwiększają wychwyt komórkowy alkaloidu oraz umożliwiają wyeliminowanie nowotworu są również korzystne. [0019] Preparaty będą wytwarzane na drodze dobrze znanych procesów, takich jak te opisane w Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, razem z odpowiednimi substancjami pomocniczymi. [00] Przedstawione poniżej przykłady przedstawiają wynalazek w sposób szczegółowy. Przykład I Przygotowywanie soli sangwinaryny z kwasem luteowym [0021] 3,68 g chlorku sangwinaryny rozpuszcza się w 0 ml etanolu i dodaje, przy jednoczesnym mieszaniu 3,6 g luteanu potasu oraz mieszaninę poddaje się reakcji chemicznej przez 3 godziny. Wytworzony chlorek potasu jest odfiltrowywany i roztwór zatęża się do małej objętości. Otrzymuje się,6 g soli Przykład II Przygotowywanie soli 1, 2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo-rac - (1- glicerolo) sangwinaryny [0022] 3,7 g chlorku sangwinaryny rozpuszcza się w 0 ml metanolu; do roztworu tego dodaje się, przy jednoczesnym mieszaniu 7, g soli 1,2-dipalmitoilo - sn - glicero-3-fosfo - rac- (1-glicerolo) 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo - rac-(1 - glicerolu) sodu oraz mieszaninę pozostawia się przy jednoczesnym mieszaniu na 2 godziny. Uzyskany roztwór jest rozcieńczany za pomocą równej objętości chlorku metylenu i mieszanina jest pozostawiana przy jednoczesnym mieszaniu na 0, godziny. Wytrącony chlorek sodu jest

4 - 4 - odfiltrowywany i filtrat jest zatężany próżniowo do suchości w temperaturze nie wyższej niż 3 C. Otrzymuje się g czerwonawego ciała stałego mającego punkt topnienia wynoszący 70 C. Przykład III - 1 Gramowe tabletki do żucia do leczenia nowotworów głowy i szyi [0023],00 mg Bezwodny kwas cytrynowy Laktoza 240,00 mg Mannitol Metyloceluloza 40,00 mg Stearynian palmitoilu Aromat jagodowy 40,00 mg Glicyryzynian amonowy 0, mg Talk Przykład IV Miękkie kapsułki żelatynowe do leczenia nowotworu szyjki macicy [0024] Wosk pszczeli Glicyryzynian amonowy Olej roślinny ile potrzeba do 800,00 mg Przykład V Miękkie kapsułki żelatynowe do leczenia nowotworu szyjki macicy [002] Wosk pszczeli Bursztynylo-glicyretynian sodu Olej roślinny ile potrzeba do 800,00 mg Przykład VI Emulsja olej w wodzie soli sangwinaryny z kwasem fosfatydowym do miejscowego leczenia czerniaka [0026] Sól sangwinaryny z kwasem dipalmitoilofosfatydowym Glikol propylenowy Mirystynian izopropylu Alkohol cetylowy Polisorbat 80 0,40 g,00 g,00 g,00 g 3,00 g

5 - - Karbomer Metyloparahydroksybenzoesan Propyloparahydroksybenzoesan Woda oczyszczona ile potrzeba do 0,40 g 0, g 0,0 g 0 g Zastrzeżenie patentowe 1 1. Zastosowanie alkaloidów benzofenantrydynowych lub ich soli do wytwarzania leków do leczenia nowotworów, przy czym alkaloidy są w postaci soli z kwasem luteowym, z kwasem hialuronowym lub z kwasem fosfatydowym. 2. Zastosowanie jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1, w którym alkaloidy benzofenantrydynowe są wybrane spośród sangwinaryny, chelerytryny, chelidoniny. 3. Zastosowanie jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 2, w którym alkaloidem jest sangwinaryna. 4. Zastosowanie jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1 luteanu sangwinaryny.. Zastosowanie jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1 soli sangwinaryny z kwasem fosfatydowym. 6. Sól alkaloidów benzofenantrydynowych z kwasem fosfatydowym lub kwasem hialuronowym. 7. Sól jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 6 z kwasem fosfatydowym Sól jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 7, przy czym kwas fosfatydowy jest kwasem di-palmitoilo- lub di-stearoilo-fosfatydowym. 9. Sól sangwinaryny jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 7 lub Sól według zastrzeżenia 7, 8 lub 9 jako środek przeciwczerniakowy. 11. Kompozycje farmaceutyczne zawierające sól według zastrzeżeń 6 - jako składnik aktywny. Indena S.p.A. Pełnomocnik: