RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 209389 (21) Numer zgłoszenia: 351650 (22) Data zgłoszenia: 24.05.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 24.05.2000, PCT/JP00/003325 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 30.11.2000, WO00/71540 (13) B1 (51) Int.Cl. C07D 417/12 (2006.01) A61K 31/427 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 19/06 (2006.01) (54) Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H- -benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania (30) Pierwszeństwo: 24.05.1999, JP, 11/143513 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 19.05.2003 BUP 10/03 (73) Uprawniony z patentu: SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokio, JP (72) Twórca(y) wynalazku: TAKASHI FUJITA, Tokio, JP TOSHIHIKO FUJIWARA, Tokio, JP TAKASHI IZUMI, Tokio, JP (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2011 WUP 08/11 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska PL 209389 B1
2 PL 209 389 B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy leku zawierającego jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy chlorowodorku skondensowanego związku heterocyklicznego, który może przynieść ulgę w określonych chorobach wywoływanych przez oporność insulinową, takich jak hiperglikemia, stany upośledzonej tolerancji glukozy (IGT), powikłania cukrzycowe (np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych itp.), hiperlipidemia, cukrzyca ciążowa, zespół wielotorbielowatości jajnika, itd., i wykazuje doskonałą absorpcję doustną. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy chlorowodorku skondensowanego związku heterocyklicznego, wykazującego doskonałe działanie polepszające tolerancję insulinową, działanie hipoglikemiczne, działanie przeciwzapalne, działanie immunoregulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie hamujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, leukotrienowe działanie antagonistyczne, działanie aktywujące tworzenia komórek tłuszczowych, działanie hamujące proliferację komórek rakowych i wapniowe działanie antagonistyczne. Insulina i związki sulfonylomocznikowe, takie jak tolbutamid, glipzyd, itp., były dotychczas stosowane jako środki terapeutyczne w cukrzycy i hiperglikemii. Ostatnio, jako insulinoniezależne środki terapeutyczne na cukrzycę, weszły do użycia pochodne tiazolidynodionu, takie jak troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, itd. Zwłaszcza 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion został ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym nr Hei-9(1997)-295970, EP 0745600, oraz opisie patentowym U.S. nr 5.886.014. Jednakże w tych dokumentach nie ujawniono danych biologicznych, ani danych fizycznych chlorowodorku tego związku, którym jest związek według niniejszego wynalazku. W wyniku intensywnych badań nad syntezą i farmakologią związków zdolnych do polepszania stanu w chorobach wywoływanych przez oporność insulinową, takich jak hiperglikemia, stany upośledzonej tolerancji glukozy, powikłania cukrzycowe, hiperlipidemia, cukrzyca ciążowa, zespół wielotorbielowatości jajnika, itd., zgłaszający niniejszy wynalazek odkryli, że chlorowodorek znanego związku heterocyklicznego wykazuje doskonałe działania farmakologiczne. Zgodnie z powyższym, nowy chlorowodorek skondensowanego związku heterocyklicznego otrzymano poprzez przekształcenie znanego związku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2- -ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu w jego chlorowodorek. Ten wykazuje doskonałą absorpcję doustną ze znacznie udoskonaloną rozpuszczalnością w porównaniu z wolnym związkiem (związkiem nie znajdującym się w postaci soli). Może on zapewnić doskonałe działanie farmakologiczne, ponieważ znakomita absorpcja doustna pozwala na uzyskanie wymaganych stężeń w surowicy przy niższym dawkowaniu. Przedmiotem wynalazku jest lek zawierający jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion albo jego solwat. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo- -1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do leczenia oporności na insulinę. Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2- -ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia hiperglikemii. Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2- -ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia powikłań cukrzycowych. Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2- -ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia zaburzonej tolerancji glukozy. Niniejszy wynalazek dotyczy chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2- -ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (poniżej przytaczanego jako związek A"). Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy środka polepszającego tolerancję insulinową, środka o działaniu hipoglikemicznym, środka przeciwzapalnego, środka immunoregulującego, inhibitora reduktazy aldozowej, inhibitora 5-lipoksygenazy, supresora wytwarzania nadtlenków lipidów, aktywatora PPAR, środka przeciw-osteoporozie, antagonisty leukotrienowego, aktywatora tworzenia
PL 209 389 B1 3 komórek tłuszczowych, supresora proliferacji komórek rakowych i antagonisty wapniowego, zawierającego związek A jako składnik aktywny. 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]-tiazolidyno-2,4-dion (dalej przytaczany jako związek B"), czyli postać wolna związku A według niniejszego wynalazku, jest przedstawiony wzorem strukturalnym (I): Ponadto, wymieniony związek A ma różne izomery. Na przykład występują izomery optyczne, w zależności od asymetrii na atomie węgla 5 pierścienia tiazolidynowego. W wymienionej strukturze (I) wszystkie stereoizomery wynikające z asymetrii atomów węgla, jak również mieszaniny izomerów w ilościach równomolowych i nierównomolowych, są przedstawione pojedynczym wzorem strukturalnym. A zatem wszystkie te izomery i ich mieszaniny są zawarte w niniejszym wynalazku. Ponadto, może następować solwatacja wymienionego związku A wskutek pozostawiena go do krystalizacji, i taki solwat związku A również jest objęty niniejszym wynalazkiem. Związek A w niniejszym wynalazku może być otrzymany poprzez uprzednie zsyntetyzowanie związku B według przykładu (1) ujawnionego poniżej, a następnie przekształcenie go w chlorowodorek, tak jak przedstawiono w przykładzie (2), w typowy sposób. Związek A według niniejszego wynalazku jest użyteczny jako środek profilaktyczny i/lub terapeutyczny względem cukrzycy, hiperglikemii, upośledzonej tolerancji glikozy, powikłań cukrzycowych (jak np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych itp.), hiperlipidemii, otyłości, nadciśnienia, stłuszczeniu wątroby, miażdżycy tętnic, chorób wywoływanych przez oporność insulinową, cukrzycy ciążowej, zespołu wielotorbielowatości jajnika, chorób sercowo-naczyniowych (np. niedokrwiennej choroby serca), uszkodzeń komórek powodowanych przez miażdżycę tętnic lub niedokrwienną chorobę serca (np. uszkodzenie mózgu wywołane udarem), dny, chorób zapalnych (jak np. zapalenie stawów, ból, gorączka, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, trądzik, oparzenie słoneczne, łuszczyca, egzema, choroby alergiczne, astma, owrzodzenie żołądkowo-jelitowe, kacheksja, choroby autoimmunizacyjne, zapalenie trzustki), raka, osteoporozy, zaćmy i tym podobnych. Związek A w niniejszym wynalazku może być podawany na przykład drogą doustną w takich preparatach, jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki lub syropy, lub drogą pozajelitową, w takich preparatach, jak zastrzyki, czopki lub krople do oczu. Preparaty te mogą być przygotowane z wykorzystaniem ogólnie znanych metod z użyciem konwencjonalnych dodatków, takich jak zaróbki, środki smarne, spoiwa, środki dezintegrujące, środki stabilizujące, środku korygujące, rozcieńczalniki i tym podobne. Odnośnie zaróbek, są wymienione zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia, dekstryna i karboksymetyloskrobia, pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; guma arabska; dekstran; pullulan; i zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik krzemowy, syntetyczny glinokrzemian i metaglinokrzemian magnezu; fosforany, takie jak fosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; i siarczany, takie jak siarczan wapnia. Jako środki smarne są wymienione kwas stearynowy, stearyniany magnezu, takie jak stearynian wapnia i stearynian magnezu; koloidalna krzemionka; wosk taki wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL-leucyna; sole sodowe kwasów tłuszczowych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik krzemowy i hydrat kwasu krzemowego; oraz pochodne skrobi. Przykładami spoiw są poliwinylopirolidon, makrogol i te zilustrowane jako przykłady wymienionych zaróbek.
4 PL 209 389 B1 Przykładami środków dezintegrujących są te zilustrowane jako wymienione zaróbki, oraz chemicznie modyfikowane skrobie i celulozy, takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia i sieciowany poliwinylopirolidon. Przykładami stabilizatorów są estry kwasów p-oksybenzoesowych, takie jak metyloparaben i propyloparaben, pochodne alkoholowe, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenetylowy; pochodne fenolowe, takie jak fenol i krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy. Przykładami środków korygujących są słodziki, środki zakwaszające, środki korygujące smak i tym podobne, stosowane w sposób tradycyjny. Odpowiednia dawka dzienna związku A w niniejszym wynalazku dla dorosłego człowieka waha się w zależności od objawów, wieku, drogi podawania i tym podobnych. W przypadku podawania doustnego dawka dzienna wynosi na przykład od 0,01 mg/kg (korzystnie 0,1 mg/kg) jako dolny limit do 2000 mg/kg (korzystnie 500 mg/kg, bardziej korzystnie 100 mg/kg) jako górny limit, w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych, stosownie do objawów. W przypadku podawania dożylnego, dzienna dawka związku A dla dorosłego człowieka waha się od 0,001 mg/kg (korzystnie 0,01 mg/kg) jako dolny limit do 500 mg/kg (korzystnie 50 mg/kg) jako górny limit, która jest podawana w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych, stosownie do objawów. Poniżej przedstawiono przykładowe realizacje wynalazku P r z y k ł a d y Chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilo-metoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (1) 5-[4-(6-Metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)-benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (związek B). Mieszaninę 21,8 g 5-metoksy-N-metylo-1,2-fenylenodiaminy (zobacz odnośny przykład 9, publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr Hei-9 (1997)-295970), 63,4 g 5-(4-metoksykarbonylometoksybenzylo)tiazolidyno-2,4-dionu (zobacz odnośny przykład 21, publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr Hei 9-(1997)-295970), 250 ml 1,4-dioksanu i 750 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano we wrzeniu przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem, a osad odsączono. Osad zmieszano z 800 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odsączono nierozpuszczalny materiał, rozpuszczono w mieszaninie 1000 ml N,N-dimetyloformamidu i 200 ml metanolu, i potraktowano węglem aktywowanym. Odsączono węgiel aktywowany, a przesącz zatężono do około 50 ml przez odparowanie rozpuszczalników. Do pozostałości dodano 750 ml eteru dietylowego i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni. Odsączono osad otrzymując 20,1 g oczekiwanego związku o temperaturze topnienia 267-271 C i mającego Rf=0,68 (chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym; 5% etanol-chlorek metylenu) (2) Chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno- -2,4-dionu (związek A). Mieszaninę 10,6 g 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno- -2,4-dionu (związek B) otrzymanego w (1) i 100 ml mieszaniny 4N kwas solny/1,4-dioksan mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i zmieszano z octanem etylu. Wytrącony produkt przesączono i przemyto octanem etylu otrzymując 11,0 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 275-277 C. Widmo 1 H-NMR: widmo 1 H-NMR (400 MHz) zmierzono w deuterowanym sulfotlenku dimetylowym z użyciem TMS (tetrametylosilan) jako wzorca wewnętrznego: ((ppm): 3,11(1H, dd, J=14Hz i 9Hz), 3,34(1H, dd, J=14Hz i 4 Hz), 3,89(3H, s), 3,98(3H, s), 4,91 (1H, dd, J=9Hz i 4 Hz), 5,64(2H, s), 7,14(2H, d, J=9Hz), 7,15(1H, d, J=9Hz), 7,25(2H, d, J=9Hz), 7,50(1H, s), 7,70(1H, d, 9Hz), 12,04(1H, s, zanika po dodaniu D20). Badawczy test biologiczny Wykorzystano 8-10 tygodniowe samce szczurów z uprzednio samoistnie rozwiniętą cukrzycą (ZDF/Gmi-fa/fa). Związek testowany zawieszono w 0,5% roztworze CMC i dawkę 0,33 mg/kg podawano pod przymusem doustnie przez kolejne 2 tygodnie. Poziom cukru we krwi mierzony w tradycyjny sposób. Tak więc nacinano koniec ogona (około 1 mm) szczura i pobierano krew z hematokrytem do probówki traktowanej heparyną, w celu przeciwdziałania koagulacji, i wirowano. Uzyskane osocze poddawano pomiarowi za pomocą Glucoloader F (A&T). Tablica 1 przedstawia wyniki testu działania związku A (według niniejszego wynalazku) na obniżenie poziomu cukru we krwi, testu grupy nie traktowanej i dla związku B. Ponadto, wszystkie wartości z tablicy 1 są uśrednionymi przeciętnymi wartościami z testu z wykorzystaniem 6 samców szczurów z uprzednio samoistnie rozwiniętą cukrzycą (ZDF/Gmi-fa/fa).
PL 209 389 B1 5 T a b l i c a 1 Poziom cukru we krwi (mg/dl) Godzina 0 3 dzień 7 dzień 14 dzień Grupa nie traktowana 456 495 576 590 Związek B 456 379 409 535 Związek A 456 228 206 207 Wyniki z tablicy 1 w sposób oczywisty dowodzą, że związek A według niniejszego wynalazku wykazuje lepsze działanie hipoglikemiczne niż związek B, czyli postać wolna związku A. Ponadto, w przeciwieństwie, poziom cukru w grupie nie traktowanej zwiększał się z upływem czasu. Badanie rozpuszczalności Do 200 ml 1-szego płynu według Japońskiej Farmakopei (1000 ml roztworu wytworzonego poprzez zmieszanie 2,0 g chlorku sodu z 7,0 ml kwasu solnego i wodą) dodano 40 mg związku A lub związku B i mieszaninę mieszano na mieszadle w 37 C w 300 ml kolbie stożkowej. Po godzinie 10 ml próbkę przesączono przez Acrodisk LC13 (PVDF, wytwarzany przez German Science Co.). Pierwsze 3 ml odrzucono, a kolejne 7 ml pobrano do probówki. Z tej próbki pobrano dokładnie pipetą miarową 5 ml i dodano do 2 ml metanolu, dokładnie uprzednio odmierzonego do probówki. Ilość zmierzono za pomocą HPLC, a rozpuszczalność wyznaczono z krzywej kalibracji wykonanej w następujący sposób. Krzywą kalibracji wykonano przygotowując metanolowy roztwór wzorcowy związku A w stężeniu 400 µg/ml, 100 µg/ml i 20 µg/ml, mieszając 2 ml każdego roztworu wzorcowego z 5 ml 1-szego płynu według Japońskiej Farmakopei i wykonując oznaczenia za pomocą HPLC. Warunki HPLC: kolumna analityczna: L-kolumna ODS (4,6 mm IDx15 cm, wytwarzana przez Chemicals Evaluation Research Institute, Japonia); faza ruchoma, mieszanina: 0,01 mol/l roztwór buforowany kwasu octowego (ph 5,0)/acetonitryl (13 : 7); szybkość przepływu: około 1,0 ml/min.; temperatura kolumny: 40 C; detektor: absorpcyjny UV (pomiar przy długości fali: 290 nm). Wyniki przedstawiono w tablicy 2. T a b l i c a 2 Godzina 0 Rozpuszczalność po 1 godzinie (µg/ml) Związek B 0,0 41,0 Związek A 0,0 86,4 Wyniki z tablicy 2 w sposób oczywisty dowodzą, że związek A, otrzymany poprzez przekształcenie związku B w jego chlorowodorek, wykazuje znacznie lepszą rozpuszczalność niż związek B. P r z y k ł a d y p r e p a r a t ó w Preparaty zawierające związek A według niniejszego wynalazku, jako składnik aktywny, mogą być przygotowane na przykład według następujących metod. Preparat 1. Proszek. Proszek otrzymano poprzez proszkowanie mieszaniny 4 g związku A według niniejszego wynalazku, 10 g poliwinylopirolidonu i 0,5 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) w młynie wibracyjnym przez 30 minut. Preparat 2. Kapsułka. W mieszaninie 100 g acetonu i 100 g etanolu rozpuszczono 20 g związku A i 20 g poliwinylopirolidonu, i roztwór natryskiwano na 200 g sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej z użyciem granulatora ze złożem fluidalnym, dostarczając granulki. Granulki (10 g) zmieszano z 0,1 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) i 1,9 g laktozy. Następnie 0,24 g mieszaniny wprowadzono do kapsułki żelatynowej, dostarczając kapsułkę. Kapsułka taka zawiera 0,1 g związku A.
6 PL 209 389 B1 Preparat 3. Tabletka. Jeden gram związku A i 1 g poliwinylopirolidonu rozpuszczono w mieszaninie 5 g acetonu i 5 g etanolu, i roztwór zatężono pod próżnią na wyparce rotacyjnej w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Otrzymane ciało stałe proszkowano do uzyskania drobnych granulek. Jeden gram drobnych granulek dodano do 0,25 g celulozy krystalicznej, 0,25 g niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy, 0,05 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez Shin- Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,18 g laktozy i 0,2 g stearynianu magnezu, i mieszaninę tabletkowano w tabletkarce, dostarczając tabletki. Zastosowanie przemysłowe Związek według niniejszego wynalazku, chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, wykazuje doskonałe działanie polepszające tolerancję insulinową, działanie hipoglikemiczne, działanie przeciwzapalne, działanie immunoregulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie hamujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, leukotrienowe działanie antagonistyczne, działanie aktywujące tworzenie komórek tłuszczowych, działanie hamujące proliferację komórek rakowych i wapniowe działanie antagonistyczne. Stosownie, związek według niniejszego wynalazku jest użyteczny jako środek profilaktyczny i/lub terapeutyczny względem cukrzycy, hiperglikemii, upośledzonej tolerancji glikozy, powikłań cukrzycowych (jak np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych, itp.), hiperlipidemii, otyłości, nadciśnienia, stłuszczenia wątroby, miażdżycy tętnic, chorób wywoływanych przez oporność insulinową, cukrzycy ciążowej, zespołu wielotorbielowatości jajnika, chorób sercowo-naczyniowych (np. niedokrwiennej choroby serca), uszkodzeń komórek powodowanych przez miażdżycę tętnic lub niedokrwienną chorobę serca (np. uszkodzenie mózgu wywołane udarem), dny, chorób zapalnych (jak np. zapalenie stawów, ból, gorączka, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, trądzik, oparzenie słoneczne, łuszczyca, egzema, choroby alergiczne, astma, owrzodzenie żołądkowo-jelitowe, kacheksja, choroby autoimmunizacyjne, zapalenie trzustki), raka, osteoporozy, zaćmy. Zastrzeżenia patentowe 1. Lek zawierający jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo] tiazolidyno-2,4-dion albo jego solwat. 2. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do leczenia oporności na insulinę. 3. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia hiperglikemii. 4. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia powikłań cukrzycowych. 5. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia zaburzonej tolerancji glukozy. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)