(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP01/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP01/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO02/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/616 ( ) A61K 31/4365 ( ) A61P 7/02 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji (30) Pierwszeństwo: , JP, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 23/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/10 (73) Uprawniony z patentu: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokio, JP UBE INDUSTRIES LTD, Ube, JP (72) Twórca(y) wynalazku: FUMITOSHI ASAI, Tokio, JP ATSUHIRO SUGIDACHI, Tokio, JP TAKETOSHI OGAWA, Tokio, JP TERUHIKO INOUE, Ube, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Stefani-Iwanow Jan Wierzchoń & Partnerzy Biuro Patentów i Znaków Towarowych PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej aspirynę oraz zestawu i zastosowania składników kompozycji do zapobiegania lub leczenia (zwłaszcza do leczenia) w przypadku chorób powodowanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy. Poszczególne składniki kompozycji są związkami znanymi, natomiast nie jest znane łączne stosowanie tych składników w kompozycjach farmaceutycznych. 2-Acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna (oraz jej farmaceutycznie tolerowane sole) została ujawniona np. w japońskiej publikacji zgłoszenia patentowego nr Hei i japońskiej publikacji zgłoszenia patentowego nr (pierwszeństwo: japońskie zgłoszenie patentowe nr oraz japońskie zgłoszenie patentowe nr ). Chemiczną strukturę tego związku podano poniżej. Farmaceutycznie tolerowane sole 2-acetoksy-5-(α-cyklopropyio-karbonylo-2-fluorobenzylo)- -4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny mogą stanowić np. sole kwasów halogenowodorowych, takie jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek; azotan; nadchloran; siarczan; fosforan; C 1 -C 4 alkanosulfoniany ewentualnie podstawione halogenem, takie jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, etano-sulfonian; C 6 -C 10 arylosulfoniany ewentualnie podstawione grupami C 1 -C 4 alkilowymi, takie jak benzenosulfonian lub p-toluenosulfonian; sole kwasów C 1 -C 6 alifatycznych, takie jak octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, winian, szczawian lub maleinian; sole aminokwasów, takie jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego, a korzystnymi związkami są halogenowodorki lub sole kwasów C 1 -C 6 alifatycznych; zaś jeszcze korzystniejszymi związkami są chlorowodorek lub maleinian. 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna wykazuje silne działanie inhibitujące agregację płytek. Drugi czynny składnik kompozycji tj. aspiryna, jest powszechnie znanym związkiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, wykazującym również słabe działanie inhibitujące agregację płytek. Twórcy wynalazku przebadali szereg terapeutycznych środków o niskiej toksyczności, wykazujących działanie inhibitujące agregację płytek i stwierdzili, że stosowanie kombinacji 2-acetoksy-5-(αcyklopro-pylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli oraz aspiryny znacząco zwiększa inhibitującą aktywność przeciw trombogenezie. Załączone wyniki badań wyraźnie wykazują, że kombinacja aspiryny i CS-747 wykazuje aktywność przeciw trombogenezie większą niż suma efektów wykazywanych przez każdą z tych substancji osobno. Aktywność przeciw trombogenezie przy połączeniu tych dwóch związków wyraźnie, zatem wskazuje na występowanie synergizmu działania tych substancji. Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę, charakteryzuje się tym, że jako czynne składniki zawiera 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7- -tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę lub jej farmaceutycznie tolerowaną sól oraz aspirynę. Korzystnie farmaceutycznie tolerowaną solą jest chlorowodorek lub maleinian i korzystnie kompozycję tę stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy, w szczególności u zwierząt stałocieplnych, a zwłaszcza u ludzi. Zgodny z wynalazkiem jest zestaw obejmujący 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pirydynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz aspirynę,

3 PL B1 3 do podawania jednoczesnego lub kolejnego. Korzystnie zestaw według wynalazku jest przystosowany do podawania jednoczesnego, ale równie korzystny do podawania kolejnego, a farmaceutycznie dopuszczalną solą 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahyd rotieno[3,2-c]- -pirydyny w zestawie jest korzystnie chlorowodorek lub maleinian. Zestaw według wynalazku korzystnie stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy, w szczególności u zwierząt stałocieplnych, a zwłaszcza u ludzi. Zgodne z wynalazkiem jest zastosowanie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)- -4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli oraz aspiryny do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy. Zgodne z wynalazkiem jest również zastosowanie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2- -fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy, w którym zapobieganie lub leczenie obejmuje również jednoczesne lub kolejne podawanie aspiryny. Zgodne z wynalazkiem jest także zastosowanie aspiryny do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy, w którym zapobieganie lub leczenie obejmuje również jednoczesne lub kolejne podawanie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli. W zastosowaniach według wynalazku korzystnie farmaceutycznie tolerowaną solą jest chlorowodorek lub maleinian, a wytwarzane lekarstwo korzystnie stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy, zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u zwierząt stałocieplnych, a zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u ludzi. Korzystne jest jednoczesne, a także kolejne podawanie składników leku. Należy zauważyć, że pozostawienie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)- -4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli na powietrzu, prowadzi do uwadniania wskutek absorpcji wody lub adsorpcji wody. 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2- -fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna lub jej farmaceutycznie tolerowana sól, może również absorbować organiczne rozpuszczalniki niektórych rodzajów, a zatem w pewnych przypadkach może tworzyć solwaty. Ponadto, ponieważ 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna zawiera asymetryczny atom węgla, to istnieją optyczne izomery wynikłe z obecności tego asymetrycznego atomu węgla. Takie uwodnione związki, solwaty oraz izomery są również objęte wynalazkiem. Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku (zwłaszcza farmaceutyczne kompozycje do zapobiegania lub leczenia w przypadku chorób powodowanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy), które zawierają 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę lub jej farmaceutycznie tolerowaną sól oraz aspirynę jako czynne składniki, wykazują znakomite działanie inhibitujące agregację płytek, tworzenie się skrzeplin z krótkim początkowym okresem utajenia i niską toksyczność. Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku są, więc użyteczne, jako zapobiegawcze lub lecznicze środki (zwłaszcza, jako środki lecznicze) przeciw chorobom powodowanym przez skrzeplinę lub czop zatorowy, np. chorobom wywoływanym przez skupianie się płytek, w tym stałej lub niestałej dusznicy bolesnej itp.; zaburzeniom sercowo-naczyniowym lub naczyniowomózgowym, np. zakrzepowi z zatorami, związanemu z miażdżycą tętnic lub cukrzycą; takim jak niestała dusznica bolesna, udar niedokrwionego mózgu lub nawrót zwężenia spowodowany plastyką naczynia, endarterektomią lub terapią z użyciem rurki umieszczonej w przewodzie dla utrzymania jego drożności w przeszczepianiu skóry; albo zakrzepowi z zatorami powodowanemu przez takie powstawanie zakrzepów z zatorami, jak zator nawrotowy po degradacji pierwotnej skrzepliny, zatoru, przeciw otępieniu wywołanemu niedokrwieniem, arteriopatii obwodowej, powstawaniu zatorów z zakrzepami związanymi z hemodializą lub migotaniem przedsionków, albo powstawaniu zatorów z zakrzepami w protezie naczyniowej albo w połączeniu omijającym, łączącym tętnicę główną z tętnicą wieńcową. Kompozycję według wynalazku podaje się zwierzętom stałocieplnym, a zwłaszcza ludziom. Łączne stosowanie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli oraz aspiryny powoduje większą skuteczność działania niż stosowanie każdego z tych składników indywidualnie. Ponadto skuteczne działanie

4 4 PL B1 tych składników jest niezależne od stężenia ich w osoczu krwi. Stężenie to nie musi być, zatem przez cały czas ich działania utrzymywane na określonym, wysokim poziomie. Uważa się, że te dwa środki docierają do receptorów, na które działają in vivo i atakują przełączniki na receptorach w celu wywołania określonych skutków. Jeśli nawet poziom jednego ze składników farmaceutycznej kompozycji z upływem czasu po podaniu tego środka w osoczu krwi jest zbyt niski, aby wywołać te skutki, to przełączniki na receptorach są już zaatakowane i występuje skuteczne, zapobiegające lub lecznicze działania tego środka przez powstrzymywanie tworzenia się skrzeplin lub embolizację terapeutyczną. Jeśli później podaje się drugi składnik farmaceutycznej kompozycji, to działanie tego drugiego składnika podawanego później będzie wzmacniać terapeutyczne skutki działania wcześniej podanego pierwszego składnika. Klinicznie jest jednak dogodne, aby obydwa składniki podawać w tym samym czasie. 2-Acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę lub jej farmaceutycznie tolerowaną sól oraz aspirynę podaje się więc najchętniej równocześnie jako lek złożony. W przypadku jednak, gdy obydwu środków nie można technicznie zmieszać, każdy składnik można podawać osobno. Ponadto, ponieważ jak to przedstawiono wcześniej, każdy ze składników powoduje istotne skutki działając samodzielnie, to każdy z tych składników można podawać kolejno w odpowiednich odstępach czasu. Maksymalne odstępy czasu między podawaniem tych dwóch składników, które można przyjąć w celu wywołania istotnych skutków działania, można potwierdzić w próbach klinicznych lub badaniami na zwierzętach. Sposób podawania 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno- -[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli oraz aspiryny, który stosuje się w niniejszym wynalazku, najczęściej jest sposobem doustnym. Można jednak stosować też inne sposoby, np. podawanie dożylne. Te dwa składniki można, więc odpowiednio wytwarzać w postaci osobnych preparatów, albo można je fizycznie mieszać, wytwarzając pojedynczy preparat do podawania. Pojedynczymi preparatami zmieszanych składników są np. proszki, granulaty, tabletki, kapsułki itp. i można je wytwarzać powszechnie przyjętymi technikami sporządzania preparatów, opisanymi niżej. Preparaty te wytwarza się konwencjonalnymi sposobami z zastosowaniem zarobek (organicznych zarobek, np. pochodnych cukrowych, takich jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol lub sorbitol; pochodnych skrobiowych, takich jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, skrobia alfa lub dekstryna; pochodnych celulozowych, takich jak celuloza krystaliczna; gumy arabskiej; dekstranu; albo pullulanu; oraz nieorganicznych zarobek, np. pochodnych krzemianowych, takich jak lekki bezwodnik kwasu krzemowego, syntetyczny krzemian glinu, krzemian wapnia lub metaglinokrzemian magnezu; pochodnych fosforanowych, takich jak wodorofosforan wapnia; węglanów, takich jak węglan wapnia; albo siarczanów, takich jak siarczan wapnia), środków smarnych (np. kwasu stearynowego; pochodnych stearynianów metali, takich jak stearynian wapnia lub stearynian magnezu; talku; wosków, takich jak wosk pszczeli lub olbrot; kwasu borowego, kwasu adypinowego; pochodnych siarczanowych, takich jak siarczan sodu; glikolu; kwasu fumarowego; benzoesanu sodu; DL-leucyny; pochodnych laurylosiarczanowych, takich jak laurylosiarczan sodu lub laurylosiarczan magnezu; pochodnych kwasu krzemowego, takich jak bezwodnik kwasu krzemowego lub hydrat kwasu krzemowego; oraz przedstawionych wyżej pochodnych skrobiowych), środków wiążących (np. hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, poliwinylopirolidonu, poli(glikolu etylenowego) i podobnych związków przedstawionych wyżej w zarobkach), środków spulchniających (np. pochodnych celulozowych, takich jak nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapnia, wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodu; chemicznie modyfikowanych pochodnych skrobiowo-celulozowych, takich jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodu; sieciowanego poliwinylopirolidonu; albo przedstawionych wyżej pochodnych skrobiowych), emulgatorów (np. glin koloidalnych, takich jak bentonit lub veegum; wodorotlenków metali, takich jak wodorotlenek magnezu lub wodorotlenek glinu; anionowych związków powierzchniowo czynnych, takich jak laurylosiarczan sodu lub stearynian wapnia; kationowych związków powierzchniowo czynnych, takich jak chlorek benzalkoniowy; albo niejonowych związków powierzchniowo czynnych, takich jak eter poliok-syetylenowo-alkilowy, ester polioksyetylenowosorbitanowy kwasów tłuszczowych lub ester sacharozowy kwasów tłuszczowych), stabilizatorów (np. parahydroksybenzoesanów, takich jak metyloparaben lub propylparaben; alkoholi, takich jak chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenyloetylowy; chlorków benzalkoniowych; pochodnych fenolu, takich jak fenol lub krezol; timerozalu, kwasu dehydrooctowego; lub kwasu sorbinowego), środków korygujących smak leku (np. środków słodzących, zakwaszających i aromatyzujących, wszystkich, które są powszechnie stosowane), oraz rozcieńczalników.

5 PL B1 5 Dawkę i stosunek dawek 2-acetoksy-5-(ct-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7- -tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli oraz aspiryny można zmieniać w szerokich granicach w zależności od szeregu czynników, takich jak aktywność każdego ze związków oraz objawy, wiek i waga ciała chorych. Najczęściej dolna granica doustnej dawki (jednorazowa dawka leku w mg) wynosi 0,1 mg (korzystnie 1 mg) jednorazowo, natomiast górna granica wynosi 1000 mg (korzystnie 500 mg) jednorazowo. Dolna i górna granica przy wstrzykiwaniu dożylnym wynosi odpowiednio 0,01 mg (korzystnie 0,1 mg) i 500 mg (korzystnie 250 mg). Podaje sieje dorosłym od 1 do 7 razy dziennie w zależności od objawów chorego, równocześnie lub kolejno. Zazwyczaj stosunek dawki 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli oraz aspiryny wynosi od 1:500 do 500:1 jako ich stosunek wagowy. Najlepszy sposób realizacji wynalazku Niniejszy wynalazek opisano szczegółowo z pomocą następujących przykładów i preparatów. Jednakże zakres niniejszego wynalazku nie jest ograniczony do poniższego opisu. P r z y k ł a d 1 Działanie inhibitujące powstawanie skrzeplin Jako zwierzęta doświadczalne zakupiono z firmy SLC Japan męskie osobniki szczurów Sprague Dawley w wieku 7 tygodni i używano po 6 szczurów w grupie. 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę syntezowano do użycia sposobem ujawnionym w opisie japońskiej publikacji zgłoszenia patentowego nr Hei , natomiast aspirynę do użycia zakupiono z firmy Sigma Chemical Co. Z obydwu związków sporządzano zawiesinę w 5% (wagowo/objętościowo) roztworze gumy arabskiej oraz rozcieńczano tak, aby podawana objętość wynosiła 1 cm 3 /kg, i podawano doustnie. Działanie tych związków inhibitujące powstawanie skrzeplin lub czopów zatorowych oceniano na zmodyfikowanym modelu zakrzepliny ze sztucznej przetoki tętniczo-żylnej u szczurów, który został ujawniony przez Umetsu i in. [Thromb. Haemost., 39, (1978)]. Rurkę przetokową przygotowywano w następujący sposób. Mianowicie każdą z obu stron medycznej rurki silikonowej o długości 12 cm [średnica wewnętrzna: 1,5 mm, średnica zewnętrzna: 2,5 mm, zakupiona z firmy KANEKA Medix Co., Ltd] połączono z rurką polietylenową o długości 7 cm [średnica wewnętrzna: 0,5 mm, średnica zewnętrzna: 1,0 mm, zakupiona z firmy Natsume Seisakusho Co., Ltd], powlekaną silikonem, przez medyczną rurkę silikonową o długości 0,7 cm [średnica wewnętrzna: 1,0 mm, średnica zewnętrzna: 1,5 mm, KANEKA Medix Co., Ltd], będącą łącznikiem. W rurce silikonowej o długości 12 cm umieszczono szew chirurgiczny o długości 10 cm. Zwierzęta znieczulano przez wewnątrzotrzewnowe wstrzykiwanie 40 mg/kg pentobarbitalu sodu (zakupionego z firmy Abbott Laboratories Inc.) i odsłaniano żyłę szyjną z jednej strony i tętnicę szyjną z drugiej strony. Wykonywano sztuczną przetokę tętniczo-szyjną przez wprowadzanie rurki przetokowej, wypełnionej roztworem heparyny [30 jednostek/kg, zakupionej z firmy Fuso Pharmaceutical Co., Ltd], do tętnicy szyjnej i żyły szyjnej, które uprzednio odsłonięto. Badane związki podawano doustnie i dwie godziny po podawaniu rozpoczynano obieg krwi do obszaru przetoki. Po upływie trzydziestu minut od rozpoczęcia obiegu usuwano rurkę przetokową i ważono skrzeplinę, zaadsorbowaną na szwie chirurgicznym. Wyniki przedstawiono w tablicy 1. Wyniki w tej tablicy wyrażono, jako średnie masy ± błąd standardowy (n = 6). T a b l i c a 1 Związek A (mg/kg) Związki Aspiryna (mg/kg) Masa skrzepliny (mg) Stopień inhibitowania (%) ,3 ± 1, ,6 ±2,8 12,3 ±4,4 0,3 0 43,5 ±2,1 17,0 ± 4,1 0,6 0 37,5 ±2,1 28,3 ±4,0 0, ,5 ± 3,5 41,8 ±6,6 0, ,2 ± 3,8 55,7 ±7,2

6 6 PL B1 Związek A: 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]- pirydyna Preparat 1 Tabletki Związek A Aspiryna Laktoza Skrobia kukurydziana Stearynian magnezu Ogółem 10,0 mg 12,5 mg 175,5 mg 50,0 mg 2,0 mg 250 mg Proszki według receptury z powyższej tablicy miesza się, sprasowuje w tabletkarce i preparuje tabletkę zawierającą ogółem 250 mg. Tabletkę można powlekać w razie potrzeby powłoczką lub cukrem. Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę, znamienna tym, że jako czynne składniki zawiera 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę lub jej farmaceutycznie tolerowaną sól oraz aspirynę. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie tolerowaną solą jest chlorowodorek lub maleinian. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kompozycję tę stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kompozycję tę stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u zwierząt stałocieplnych. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kompozycję tę stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u ludzi. 6. Zestaw obejmujący 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz aspirynę, do podawania jednoczesnego lub kolejnego. 7. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że jest przystosowany do podawania jednoczesnego. 8. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że jest przystosowany do podawania kolejnego. 9. Zestaw według zastrz. 6-8, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą jest chlorowodorek lub maleinian. 10. Zestaw według zastrz. 6-9, znamienny tym, że stosuje się go do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy. 11. Zestaw według zastrz. 6-9, znamienny tym, że stosuje się go do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u zwierząt stałocieplnych. 12. Zestaw według zastrz. 6-9, znamienny tym, że stosuje się go do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u ludzi. 13. Zastosowanie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluoro-benzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli oraz aspiryny do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy. 14. Zastosowanie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluoro-benzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy, w którym zapobieganie lub leczenie obejmuje również jednoczesne lub kolejne podawanie aspiryny. 15. Zastosowanie aspiryny do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy, w którym zapobieganie lub leczenie obejmuje również

7 PL B1 7 jednoczesne lub kolejne podawanie 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7- -tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli. 16. Zastosowanie według zastrz , znamienne tym, że farmaceutycznie tolerowaną solą jest chlorowodorek lub maleinian. 17. Zastosowanie według zastrz , znamienne tym, że lekarstwo to stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy. 18. Zastosowanie według zastrz , znamienne tym, że lekarstwo to stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u zwierząt stałocieplnych. 19. Zastosowanie według zastrz , znamienne tym, że lekarstwo to stosuje się do zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez skrzeplinę lub czop zatorowy u ludzi. 20. Zastosowanie według zastrz , znamienne tym, że podawanie jest jednoczesne. 21. Zastosowanie według zastrz , znamienne tym, że podawanie jest kolejne.

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.