NEFREKTOMIA U CHORYCH NA ROZSIANEGO RAKA NERKI Kiedy, jak u których chorych? V Pomorska Konferencja Uroonkologiczna Jastrzębia Góra 11-12 maj 2012 Andrzej W. Stelmach INSTYTUT ONKOLOGII KRAKÓW
LECZENIE ROZSIANEGO RAKA NERKI (mrcc) Agenda Epidemiologia i klasyfikacja TNM 2010 Czynniki prognostyczne i wyniki leczenia mrcc Chirurgia ogniska pierwotnego Chirurgia przerzutów Problemy nefrektomii cytoredukcyjnej Wytyczne w leczeniu przerzutowego raka nerki Odpowiedzi na pytania Pani Dr Elżbiety Senkus
Rak nerki -epidemiologia u 70% choroba zlokalizowana blisko 1/3 w chwili rozpoznania z M1 u 50% wystąpią M1 1/2 chorych zostanie wyleczona wyłącznie chirurgią Rosette J.,Sternberg C., Van Poppel H. Renal Cell Cancer, 2009,Springer
Rak nerki KLASYFIKACJA TNM 2010 STOPNIE ZAAWANSOWANIA KLINICZNEGO III - T1 T2 N0 N0 M0 M0 zaawansowany III - każdy T3 IV - każdy T4 każde N1 M0 M1
Rak nerki WYNIKI LECZENIA 5yDFS historycznie 1980-2000 TNM I 61-95% II - 45-75% III 15-45% IV 0-10% NCDB 2001-2002(37 166 pts) 80,9% 73,7% 53,3% 8,2% >80% chorych z M1 umiera do 12mies.
Rak nerki RCC przeżycia 5-letnie
Rak nerki DROGI SZERZENIA ZAJĘCIE OTOCZENIA -nadnercze, wątroba, jelito 5% -żyła nerkowa i główna dolna 5% DROGA LIMFATYCZNA 10-20% PRZERZUTY KRWIOPOCHODNE 30% -płuca 56-75% nadnercza -19% -wątroba 8-35% druga nerka -7% -kości 20-33% tk. miękkie -8-36%
RAK NERKI Z PRZERZUTAMI (mrcc) 30-50% CHORYCH MRCC W MOMENCIE ROZPOZNANIA u 30% CHORYCH Z RAKIEM OGRANICZONYM DO NERKI W MOMENCIE ROZPOZNANIA WYSTĄPIĄ PRZERZUTY W OKRESIE OBSERWACJI 10-13 MIESIĘCY PRZEŻYCIE w mrcc CANCER TREAT REV 2007, BUKOWSKI 1997, SEER 2003
przerzutowy rak nerki - mrcc PRZEŻYCIA RAK NERKI BEZ PRZERZUTÓW NoMo - 10 lat przeżywa 50% chorych RAK NERKI Z PRZERZUTAMI - M1 -metachroniczne (>2 lat) -5 lat przeżywa 20% -synchroniczne - nie ma przeżyć > 2 lat
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE w PRZERZUTOWYM RAKU NERKI (mrcc) ECOG PS (1, 2, 3 i odp. jako 1-3 czynniki ryzyka) Rozpoznanie (do 1 roku) Miejsce przerzutu >1 Spadek wagi w ostatnim czasie Uprzednia chemioterapia
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE w (mrcc) wpływ na przeżycie ECOG Grupa ryzyka 1 2 3 4 5 Liczba RF 0-1 2 3 4 5 Pacjenci (liczba) 113 141 151 123 82 Średnie przeżycie (miesiące) 12,8 7,7 5,3 3,4 2,1 Elson, Cancer Res, 1998
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE w PRZERZUTOWYM RAKU NERKI (mrcc) mrcc - SKALA MOTZERA 1975-1996, 670 CHORYCH MOTZER 1999 1.STAN OGÓLNY WG KARNOFSKIEGO <80% PS>2 2.BRAK NEFREKTOMII 3.SKORYGOWANE STĘŻENIA WAPNIA >10MG/DL 4.STĘŻENIE HEMOGLOBINY PONIŻEJ DOLNEJ WARTOŚCI 5.LDH >1,5 GÓRNEJ GRANICY NORMY
CZYNNIKI RYZYKA MRCC463 CHORYCH RYZYKO PO LECZENIU IFN ALFA MOTZER 2002 PUNKTACJA ODSETEK CHORYCH Z 5 LETNIM PRZEŻYCIEM 0 69 (52-86) POŚREDNIE 1-2 14(1-27) DUŻE 3-5 0 MAŁE
SKALA MOTZERA UJEMNE STRONY BRAK pt G TYP HIST-PAT
SKALA MSKCC 2005 CZAS POMIĘDZY DIAGNOZĄ A LECZENIEM POZIOM LDH SKORYGOWANY POZIOM CA POZIOM HB RADIOTERAPIA UMIEJSCOWIENIE PRZERZUTÓW
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W MRCC ROKOWANIE DOBRE ROKOWANIE POŚREDNIE ROKOWANIE ZŁE AUTOR LICZBA CHORYCH ŚREDNIE PRZEŻYCIE (MIEŚ) LICZBA CHORYCH ŚREDNIE PRZEŻYCIE (MIEŚ) LICZBA CHORYCH ŚREDNIE PRZEŻYCIE (MIEŚ) LICZBA CHORYCH ŚREDNIE PRZEŻYCIE (MIEŚ) MOTZER 2002 437 13,1 80 30,0 269 14,0 88 5,0 MEKHAIL 2005 308 14,8 114 26,0 108 14,0 86 7,3
CZYNNIKI RYZYKA W ERZE TKI CZAS POMIĘDZY DIAGNOZĄ A LECZENIEM < 2 LAT SKORYGOWANY POZIOM CA > 10mg/dl POZIOM PŁYTEK KRWI < 300 K/ul) LICZBA NEUTROFILI< 4,5 K/ul RYZYKO SUMA ŚREDNIE ROKOWA PUNKTÓW PFS (MIESIĄCE) NIE DOBRE POŚREDNIE ZŁE 0-1 20,1 2 13 >2 3.9
przerzutowy rak nerki - mrcc CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE PS<1, N+, Mbone, palacz, L<N LDH> N, Ca>10mmol/l, płytki>n PrF 0-1 2-3 >3 30,3m 10,4 5,5 mediana OS Bex A Eur J Cancer 2011
Rak nerki ROLA CHIRURGII RAK NERKI BEZ PRZERZUTÓW Lecznicza - chirurgia najbardziej skuteczna metoda leczenia - postęp w technikach chirurgicznych mniej powikłań, poprawa QL - NSS- oszczędzanie każdego nefronu - radykalna chirurgia nie chroni przed M1 - dgn M1 przed leczeniem
Rak nerki ROLA CHIRURGII RAK NERKI Z PRZERZUTAMI Element leczenia skojarzonego - terapie systemowe nie prowadzą do wyleczenia Leczenie skojarzone - wydłużenie OS - uwolnienie od objawów - poprawa QL, ale czy leczy? - Chirurgia przerzutów - możliwe wyleczenie
NEFREKTOMIA CYTOREDUKCYJNA (NC) GDY NASTĘPOWO SYSTEMOWE, IMMUNOTERAPIA Z WYJĄTKIEM - PRZERZUTY DO OUN, KOMPRESJA KRĘGU, ZŁY STAN OGÓLNY 2 BRAK WYNIKÓW BADAŃ NC + INHIBITORY RAF KINAZ
NEFREKTOMIA CYTOREDUKCYJNA (NC) SPONTANICZNA REGRESJA PRZERZUTÓW REGRESJA ZMIAN W PŁUCACH <1% 4% (MARCUS 1993 J UROL)
przerzutowy rak nerki - mrcc MIEJSCE NEFREKTOMII(pN) 328 chorych z mrcc pnx pnx + - 1y 3y 5y OS 59 25 15% 17 4 0% Bex A Eur J Cancer 2011
przerzutowy rak nerki - mrcc MIEJSCE CHIRURGII wielośrodkowe retrospektywne badanie 141 z mrcc po nefrektomii (pnx) Leczenie systemowe Bez leczenia 30% - u 70% -szybka PD -30% -odmowa pacjenta -23% -decyzja o obserwacji 21% -zgon okołoperacyjny 19% -inne -7% Bex A ESOU 2012
NEFREKTOMIA CYTOREDUKCYJNA (NC) 10-30 % CHORYCH PODDANYCH NC NIE JEST W STANIE ODBYĆ DALSZEGO LECZENIA Z POWODU POWIKŁAŃ PO ZABIEGU I/LUB PROGRESJI CHOROBY, POGORSZENIA STANU OGÓLNEGO (CAMPBELL WALSH 2007) 40 % PO NC NIE MOGŁO ODBYĆ DALSZEGO LECZENIA SYSTEMOWEGO (WALTHER 1993) 22% w CLEVLAND CLINIC NIE MOGŁO ODBYĆ DALSZEGO LECZENIA SYSTEMOWEGO (RACKLEY 1994) 10-40% nieleczonych
Immunoterapia w zaawansowanym raku nerki Metaanaliza Coppin C et al. Cochrane Database 2005 Immunotherapy for advanced RCC N= 4216 pacjentów, 25 RCT: zysk w przeżyciu: 3,8 miesiąca (p=0,0005)
przerzutowy rak nerki - mrcc MIEJSCE CHIRURGII EBM Flanigan lepsze przeżycia po nefrektomii (Nx) + ITH NEJM 2001 mediana OS pnx+ith 11,1mies. ITH - 8,1mies. Mickisch Lancet 2001 mediana OS pnx+ith 17,0mies. ITH - 7,0mies.
przerzutowy rak nerki - mrcc nefrektomia cytoredukcyjna (cnx) wielośrodkowe (7) retrospektywne badanie 314 z mrcc po leczeniu inh.vegf + cnx cnx 19,8m ~OS 9,4m ChoueriJK J Urol 2011
Rak nerki NEFREKTOMIA PALIATYWNA Hain van Poppel 1996, Piltz 2002 1.Duży objawowy (krwawienie, ból) guz, +M1 2.Duży bezobjawowy guz, +M1 -wyprzedza objawy profilaktyczna paliacja 3. Pacjenci z pojedynczymi M1 - nefrektomia + metastazektomia może wydłużyć przeżycie Zabieg dostarcza materiału ( guz, limfocyty) do terapii eksperymentalnych
przerzutowy rak nerki - mrcc NEFREKTOMIA I METASTAZEKTOMIA Postępowanie w mrcc -nefrektomia + metastazektomia Ms -metastazektomia Mm po leczeniu systemowym -w nieresekcyjnym M1 nefrektomia przed leczeniem systemowym Ljunberg ESOU 2012
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA Retrospektywne wieloośrodkowe badanie mediana przeżycia 28mies. 101 pacjentów, 152 resekcje Znacznie dłuższe przeżycia gdy: -płuco niż inne lokalizacje -czas do wystąpienia M >2 lat -liczne kolejne resekcje Van der Poel Eur.Uro. 1999
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA Retrospektywne wieloośrodkowe badanie 278 pacjentów Niezależne czynniki prognostyczne -pno -przerzut metachroniczny >1 roku -kompletna resekcja R0 -pojedyncze ognisko M, lub 1 narząd Kavalius J.Cl.Oncol. 1998
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA Retrospektywne badanie - 887 pacjentów M1 tylko płuco -resekcja R0 -resekcja R1 M1 pozapłucne -resekcja R0 -resekcja R1 74% 5y OS 19% 5y OS 33% 5y OS 10% 5y OS Alt et all Cancer 2011
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA Retrospektywne badanie - 2100 pacjentów MD Anderson Cancer Center M1 pojedyncze u 9% (179) -52% 5yOS w R0 M1 mnogie -29% w R1 M1 metachroniczne -39% M1 synchroniczne -22% Reresekcja możliwa -płuco u 60% -kość - u 25% Svanson Scand J Surg 2004
przerzutowy rak nerki - mrcc LOKALIZACJA Płuco N+ Kości Wątroba Mózg 60-75% 50-65% 30-40% 20-40% 5 7% Ljunberg ESOU 2012
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA -PŁUCO Czynniki prognostyczne po resekcji M1 pulm Retrospektywne badanie - 191 pacjentów 149 resekcji R0 -resekcja R0 -resekcja R1 2009R 42% 5y OS 22% 5y OS Pfannschmidt Ann Thor Surg Rejestr medyczny 5206 chorych Mpulm -R0 (4572) 36% 5y i 26% 10y OS -R1 (634) 13% 7% Pastorino U Am Thor Card Surg 2002
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA -KOŚĆ 5y OS 20% Gdy pojedyncze M1 bone - 35% 5yOS Główny efekt zniesienie bólu Lin PP J Bone Joint Surg Am 2007
Przerzut do VI żebra w raku nerki M 63l. 4 lata po nefrektomii w KT przerzut do żebra w scyntygrafii i PET jedyne ognisko Resekcja ściany klatki piersiowej materiał A.Stelmach Instytut Onkologii Kraków
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA -WĄTROBA mało publikacji M częściej w innych lokalizacjach Resekcje b.rzadko - 0,5% chorych z M1 po resekcji 43% 5y OS Czynniki prognostyczne -przerzuty metachroniczne -resekcja R0 Ruys Am Surg Oncol 2011
CHIRURGIA W RAKU NERKI O ZAAWANSOWANIU T4 naciek nowotworowy obejmujący wątrobę (prawy płat) i okrężnicę (zagięcie wątrobowe) M lat 62, PS=1 rak nerki prawej T4N1M0 TNM= IV + czop w ujściu ż. nerkowej do VCI KT kl piersiowej (-) scyntygrafia kośćca (-) materiał A.Stelmach Instytut Onkologii Kraków
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA -WĄTROBA Resekcje -R0 -R1-50% 3y OS 100% umiera do 2 lat ½ umiera do 10 m. Staehler World J Urol 2010
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA -TRZUSTKA Rzadko - metanaliza 15 badań, 150 pacjentów Mediana przeżycia 8,8 lat - 66% 5y OS Świetne rokowanie przy resekcji RO Ljunberg ESOU 2012
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA -MÓZG Rzadko, częściej inne lokalizacje Późne rozpoznanie 53% 1y OS po metastazektomii Muacevic J Neurosurg 1998 Najnowsze dane o leczeniu systemowym - skuteczne u wybranych chorych Cochran J Neurosurg 2012
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA 5y OS wybrane grupy chorych Płuco 30-50% (75%) Kości 20-35% Wątroba 19-40% (60%) Mózg 5-10% Trzustka 60-75% Ljunberg ESOU 2012
CHIRURGIA W PRZERZUTOWYM RAKU NERKI (mrcc) cytoredukcyjna nefrektomia (cnx) Guidelines EAU 2012 LECZNICZA - gdy usuwa wszystkie zmiany nowotworowe PALIATYWNA - wymaga leczenia systemowego NEFREKTOMIA - gdy technicznie możliwa pacjent w dobrym st. ogólnym (level of evidence 1b) cnx +IFN-alpha zalecana u chorych w dobrym PS Gr A
CHIRURGIA W PRZERZUTOWYM RAKU NERKI (mrcc) metastazektomia (Mx) Guidelines EAU 2012 Mx kompletna (R0) poprawia OS ITH u tych chorych nie poprawia rokowania (level of evidence 2b) REKOMENDACJE Msychroniczne metastazektomia - gdy przerzuty resekcyjne i dobry PS Mmetachroniczne -metastazektomia -gdy przerzuty resekcyjne -wcześniej odp na ITH -zmiany nie są liczne GR B GR B
przerzutowy rak nerki - mrcc TERAPIE CELOWANE (TT) Liczne randomizowane badania (RCT) -wykazana skuteczność lecznicza -dobra tolerancja efektów ubocznych TT pierwsza linia leczenia w mrcc -poprawa PFS i OS -całkowite odpowiedzi rzadkie -downsizing, downstaging? Czas metastazektomii jest słabo określony Coppin C BJUInt 2010
przerzutowy rak nerki - mrcc METASTAZEKTOMIA Pytania bez jednoznacznej odpowiedzi Czy wykonywać metastazektomie? Kiedy wykonywać metastazektomię? Czas metastezektomii w stosunku do TT? Dotychczasowe EBM -wykonywać metastazektomie o ile możliwe - liczba chorych osiągających dłuższe przeżycia będzie wzrastać wraz ze stosowaniem agresywnych resekcji - postępowanie chirurgiczne powinno być integralna częścią algorytmu leczenia chorych z mrcc
przerzutowy rak nerki - mrcc CZAS WYSTĄPIENIA M1 Chorzy z przerzutami synchronicznymi to całkowicie inna grupa niż chorzy z przerzutami metachronicznymi Nie ma wyleczeń w grupie z przerzutami synchronicznymi jeżeli niemożliwe leczenie chirurgiczne
przerzutowy rak nerki - mrcc SEKWENCJA LECZENIA Pierwotna paliatywna nefrektomia (pnx) nadal standard u dobranych chorych PS <2, pnx technicznie łatwa to pnx z wyboru PS >1, nerka technicznie nieresekcyjna to systemowa terapia z wyboru
przerzutowy rak nerki - mrcc SEKWENCJA LECZENIA Czy TT przed Nx zwiększą zysk z nefrektomii? -efekt w zaawansowaniu miejscowym -efekt w leczeniu systemowym downsizing -TAK downstaging -? Bex A MD And CC AUA 2011
przerzutowy rak nerki - mrcc SEKWENCJA LECZENIA HIPOTEZA Systemowe TH przed pnx -selekcja pacjentów którzy odniosą korzyść z pnx Wraz z wzrostem systemowych TH przed pnx liczba pacjentów do pnx będzie wzrastać Bex A MD And CC AUA 2011
przerzutowy rak nerki - mrcc SELEKCJA CHORYCH DO LECZENIA nerka resekcyjna Bevacizumab 10mg/kg iv co 2 tyg x4 Erlotinib 150mg po 1x1 8 tyg Selekcja chorych 1. odp. lub stabilizacja -pnx i kontynuacja leczenia 2. progresja, PS<2 -pnx i nowe leczenie syst. 3. progresja, PS>1 -nowe leczenie syst. lub paliat. Efekt -selekcja pacjentów którzy odniosą korzyść z pnx -zmiana statusu leczenia systemowego Jonasch J Clin Oncol 2009
CHIRURGIA W PRZERZUTOWYM RAKU NERKI (mrcc) Chirurgia jest nadal jedyną skuteczną metodą leczenia także mrcc Wartość chirurgii + IFN w mrcc zwłaszcza synchroniczym w erze TT prawdopodobnie obroni się Indywidualizacja pacjentów jest niezbędna Czekamy na wyniki prospektywnych RCT
PACJENT UROLOG ONKOLOG LEK
Nefrektomia cytoredukcyjna/paliatywna Wskazania dla urologa chory PS < 2 przerzuty do 1 narządu bez masywnego rozsiewu bez przerzutów do OUN i kręgosłupa niezaawansowany miejscowo (nie T4) kwalifikacja onkologiczna do leczenia dobre rokowanie (skala Motzera)
przerzutowy rak nerki - mrcc JAK LECZYĆ Leczenie chirurgiczne -techniki otwarte z wyboru -jeżeli możliwa resekcja R0 dla T i M -leczenie skojarzone Msynchroniczne pnx+ifn Mmetachroniczne TT, także jako neoadiuwant Reresekcje jeżeli możliwe R0
przerzutowy rak nerki - mrcc KIEDY LECZYĆ Leczenie chirurgiczne jako pierwsze -jeżeli możliwa resekcja R0 dla T i M Leczenie systemowe jako pierwsze -jeżeli zmiany nieresekcyjne Msynchroniczne to chirurgia + l.systemowe
przerzutowy rak nerki - mrcc KOGO LECZYĆ PS<2 Dobre czynniki prognostyczne (skale) Szczególnie rozważnie w Msynchronicznych - tu krotki czas przeżycia Indukcyjne leczenie systemowe może wyselekcjonować chorych do dalszego leczenia Indywidualizacja leczenia
PRZYSZŁOŚĆ leczenia raka nerki CHIRURGIA +TERAPIA CELOWANA + IMMUNOTERAPIA