RAK PŁUCA I NOWOTWORY ŚRÓDPIERSIA

RAK PŁUCA I NOWOTWORY ŚRÓDPIERSIA WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA Polska / rocznie Zachorowalność ~ 20 000 M ~ 16 000/ K ~ 4 000 Wskaźnik przeżyć 5-letnich < 10% 90 Umieralność / zachorowalność w Polsce 1965-2004 wszystkie grupy wieku 80 70 60 50 40 30 20 10 m ężczyźni/zgony kobiety/zgony m ężczyźni/zachor ow ania kobiety/zachorow ania 0 1960 1970 1980 1990 2000 2010 * Wojciechowska i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku, Warszawa 2006

RAK PŁUCA: ETIOLOGIA -Palenie tytoniu - 90% wszystkich zachorowań -Azbest -Chrom -Arsen -Krzemionka -Radon -Węglowodory aromatyczne -Promieniowanie jonizujące -Czynniki genetyczne

RAK PŁUCA Zmniejszenie zachorowalności i umieralności w wielu krajach związane jest z ograniczeniem palenia tytoniu

RAK PŁUCA: TYPY HISTOLOGICZNE 20% 80% DRP NDRP Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) 80% Rak płaskonabłonkowy 30% Rak gruczołowy 35% Rak wielkokomórkowy 10% Inne rzadkie typy histologiczne 5% Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) 20%

RAK PŁUCA: TYPY HISTOLOGICZNE (1) 1. Rak płaskonabłonkowy brodawkowy, jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, bazaloidny 2. Rak anaplastyczny drobnokomórkowy mieszany 3. Rak gruczołowy: zrazikowy brodawkowy oskrzelikowo-pęcherzykowy lity, z produkcją śluzu mieszany + warianty: (wysokozróżnicowany płodowy, śluzowy, torbielowaty śluzowy, z komórek sygnetowatych, z komórek jasnych

RAK PŁUCA: TYPY HISTOLOGICZNE (2) 4. Rak anaplastyczny wielokomórkowy + warianty: neuroendokrynny bazaloidny typu lymphoepithelioma z komórek jasnych rabdoidny 5. Rak mieszany (gruczołowo-płaskonabłonkowy) 6. Rakowiak (typowy i atypowy) 7. Raki gruczołów oskrzelowych (śluzowonaskórkowy, gruczołowo-torbielowaty i inne) 8. Inne typy

RAK PŁUCA: STOPIEŃ ZAAWANSOWANIA IV I/II LD 40% 20% 20% 20% 75% 25% NDRP III B I/II - 20% III - 40% IV - 40% III A ED DRP LD - 25% ED - 75%

RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA Mediana wieku, rozpoznanie: 68 lat 50% 50% >65 r. ż. <65 r. ż. NDRP 60-70% 30-40% >70 r. ż. <70 r. ż.

RAK PŁUCA: WYNIKI LECZENIA Późne rozpoznanie Pierwotne zaawansowanie III ~ 40% IV ~ 40% Zły stan sprawności Choroby współistniejące Wiek >65 r. ż. ~ 50% >70 r. ż. ~ 30-40% Ograniczona dostępność RTH Niewielki udział leczenia skojarzonego

25 50% 15 30% 5 15% 60 75% NDRP: WYNIKI LECZENIA 80 70 60 50 40 30 20 10 0 I II III R III NR IV TNM

0-5% 15-25% DRP: WYNIKI LECZENIA 40 35 30 25 20 15 10 5 0 LD ED

RAK PŁUCA: POPRAWA WYNIKÓW LECZENIA Rozpoznanie i ustalenie stopnia zaawansowania Optymalna kwalifikacja chorych do leczenia na podstawie oceny stopnia zaawansowania, wydolności, chorób współistniejących Wykorzystanie badań obrazowych i procedur diagnostycznych TK/MRI/PET/USG Mediastinoskopia/wideotorakoskopia Właściwa kwalifikacja do leczenia chirurgicznego Postępowanie skojarzone

ROZPOZNANIE: OBJAWY Objawy miejscowe Kaszel Duszność Krwioplucie Ból w klatce piersiowej Nawrotowe lub przedłużające się zapalenie płuc Chrypka Zaburzenia połykania Ból barku Objawy ogólne Bóle stawów Osłabienie ogólne Ubytek masy ciała Podwyższenie ciepłoty ciała Zaburzenie czucia powierzchownego Objawy zakrzepowego zapalenia żył Inne objawy zespołów paraneonowotworowych

ROZPOZNANIE Objawy związane ze zwężeniem lub obturacją oskrzeli Powiększenie węzłów chłonnych Objawy płynu w jamie opłucnowej Objawy płynu w worku osierdziowym i naciekania mięśnia sercowego Objawy zespołu żyły głównej górnej Powiększenie wątroby Objawy paraneonowotworowe Objawy ze strony OUN i obwodowego układu nerwowego

DIAGNOSTYKA RADIOLOGICZNA Konwencjonalna radiografia Obecność cienia krągłego Zmiana zarysu wnęki Zaburzenia powietrzności o charakterze zarówno rozedmy, jak i niedodmy Zmiany naciekowe

ALGORYTM DIAGNOSTYCZNY Raki położone centralnie Rtg klp w dwóch projekcjach Niedodma, zmiany zapalne Poszerzony zarys wnęki/śródpiersia Bronchoskopia z biopsją TK z kontrastem Wynik (+) Leczenie Obecność guzapobranie materiału histologicznego Wynik + Leczenie Na podstawie:jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.

ALGORYTM DIAGNOSTYCZNY Raki położone obwodowo Pojedynczy guzek w Rtg klp. TK klp. Guzek do 10 mm Kontrola za 4-6 m-cy Guzek>10mm lub wzmocnienie kontrastowe Biopsja guzka Wzrost guzka Bez wzrostu Biopsja Kontrola: 12 m-cy Wzrost guzka Bez wzrostu Biopsja Obserwacja Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.

BADANIA DIAGNOSTYCZNE Badanie cytologiczne plwociny Badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych Biopsja przez ścianę oskrzeli Badanie cytologiczne wysięku opłucnowego lub/i biopsja opłucnej Biopsja zmienionych węzłów chłonnych Mediastinoskopia Bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją Torakoskopia Biopsja ogniska przerzutowego Torakotomia (po wyczerpaniu wszystkich możliwości)

NDRP: STADIUM OPERACYJNE Standardowe leczenie Zabieg chirurgiczny u chorych bez przeciwwskazań Radykalna RTH u chorych z przeciwwskazaniami do zabiegu chirurgicznego Uzupełniająca CTH oparta o DDP u wybranych chorych w stopniu II IIIA Korzyści z CTH uzupełniającej u chorych w stopniu I?

NDRP: MIEJSCE CHIRURGII NDRP TK cn2 (+) cn2 (-) Mediastinoskopia Mediastinotomia EBUS/EUS pn2 (-) Resekcja pn3 (+) pn2 (+) pcr pn1, 2 pn (-) RTH + CTH CTH pooperacyjna CTH niepcr EBUS - przezskórna ultrasonografia EUS - przezprzełykowa ultrasonografia Obserwacja Na podstawie:jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.

ZASADY LECZENIA CHIRURGICZNEGO Usunięcie guza wraz z regionalnym układem chłonnym Zalecana resekcja blokowa Marginesy odcięcia oceniane każdorazowo przez patomorfologa Należy usunąć węzły chłonne wnęki i śródpiersia

Powikłania i umieralność w okresie okołooperacyjnym RODZAJE ZABIEGÓW Resekcje miejscowe Resekcje klinowe segmentektomia Metoda zalecana Lobektomie Pneumonektomie

UMIEJSCOWIENIE NAWROTÓW TNM IA IB II IIIA Wznowa 10% 10% 12% 15% Nawrót Przerzut 15% 30% 40% 60% Znaczna częstość rozsiewu po leczeniu chirurgicznym i wyniki randomizowanych badań uzasadniają stosowanie leczenie uzupełniającego

KORZYŚCI Z UZUPEŁNIAJĄCEJ Badanie No Korzyść w 5- letnim OS CTH p Korzyści Schemat IALT 1867 4% < 0.03 III (N 2 ) DDP+Vinca/VP 16 NCIC JBR. 10 482 15% 0.011 IIA i IIB (N 1 ) DDP+VRB ANITA 840 8% 0.0131 II i IIIA DDP+VRB Metaanaliza LACE 4879 5.3% <0.005 II i IIIA Z DDP (VRB)

Przeżycie (%) CTH POOPERACYJNA: METAANALIZA LACE 100 Przeżycie całkowite CTH (+) CTH (-) 80 60 Bezwzględna różnica 3 lata 5 lat 3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6% 61.0 57.1 48.8 40 43.5 20 0 0 1 2 3 4 5 > 6 Czas od randomizacji (lata) * Pignon i wsp. JCO 2006; 24 (supl 18): 366 (a7008)

Przeżycie NDRP: POOPERACYJNA RTH Metaanaliza PORT HR Zdarzeń Ogółem PORT /+/ 707 1056 PORT /-/ 661 1072 TNM I II III HR HR=1.21 p= 0.001 PORT /-/ PORT /+/ N 0 1 2 PORT lepiej PORT gorzej Chorzy z ryzykiem Miesiąc PORT /+/ PORT /-/ 1056 1072 743 802 493 541 340 396 242 295 160 224 PORT lepiej PORT gorzej Prawdopodobieństwo przeżycia Przeżycie całkowite wg Kaplana-Meiera Przeżycie wobec TNM / N * PORT META-ANALYSIS. Lancet 1998; 352: 257-263

NDRP: POOPERACYJNA RTH W I i II stopniu RTH po doszczętnych resekcjach prowadzi do pogorszenia przeżycia Rola RTH uzupełniającej w III stopniu - niepewna RTH uzupełniająca jest rutynowo stosowana w przypadku resekcji mikroskopowo niedoszczętnych chociaż brak dowodów z badań randomizowanych wskazujących na korzyści z takiego leczenia

NDRP: RTH RADYKALNA Metoda z wyboru u chorych nie kwalifikujących się do zabiegu chirurgicznego Wyleczalność miejscowa: 50% OS po 5 latach w stopniu I i II: 20% Standardowa dawka: 66-70 Gy Wybór techniki, dawki i frakcjonowania: indywidualny (po ocenie wydolności ogólnej i oddechowej)

RAK PŁUCA W STOPNIU III Standardowe leczenie Skojarzona CTH/RTH +/- zabieg chirurgiczny Możliwe sekwencje leczenia CTH RTH CTH/RTH CTH CTH/RTH CTH/RTH CTH Optymalna sekwencja leczenia? RTH i chirurgia Zmiany miejscowe Odległe mikroprzerzuty Chemioterapia

RAK PŁUCA W STOPNIU III Heterogenna grupa chorych, stąd, różne opcje leczenia minimalne N2 masywne lub mnogie N2 IIIB 0

RAK PŁUCA W STOPNIU III CTH/RTH: zaleca się CTH w schemacie dwulekowym z DDP, bardziej skuteczne leczenie skojarzone Kandydatami do leczenia skojarzonego są chorzy w dobrym PS, bez ubytku masy ciała, wydolni oddechowo, z nowotworem o ograniczonym zasięgu Przy dużej masie guza: indukcyjna CTH Brak dowodów na skuteczność CTH konsolidującej

ZAAWANSOWANY NDRP Standardowe leczenie Programy dwulekowe oparte o pochodzne platyny CTH bez pochodnych platyny w wybranych przypadkach Leczenie ukierunkowane molekularnie Rzeczywisty zakres korzyści?

Mediana przeżycia (m-ce) NDRP: OS U CHORYCH W III I IV STOPNIU 12 10 8 6 4 2 0 Leczenie objawowe 2-4 m-ce CTH z DDP 6-8 m-cy CTH z DDP + leki III generacji 8-10 m-cy 1970 1980 1990 * NSCLC CG. BMJ 1995 / Hotta i wsp. JTO 2007 Ramsey, S. D. i wsp. J Clin Oncol; 22:4971-4978 2004

CTH OPARTA O POCHODNE PLATYNY Etopozyd Winorelbina Cisplatyna Karboplatyna + Gemcytabina Docetaksel/ paklitaksel Pemetreksed

CTH OPARTA O POCHODNE PLATYNY Badanie ECOG 1594 Schiller i wsp. NEJM 2002

CTH W LECZENIU PALIATYWNYM CTH wielolekowa z DDP / 2-3 cykle CTH jednolekowa (PS 2 / choroby towarzyszące / wiek > 70 lat) Cel leczenia: kontrola objawów / poprawa jakości życia Odpowiedź: 20-40% Przeżycie 1 rok: 20-40%, 2 lata: 5-10% Mediana przeżycia: 8-10 miesięcy CTH II linii indywidualne wskazania

LECZENIE CHORYCH STARSZYCH Większa toksyczność CTH / RTH Mniejsze rezerwy czynnościowe Więcej chorób towarzyszących Częściej upośledzony PS Krótsza oczekiwana długość życia Wskazana rozwaga w wyborze leczenia i staranna ocena wskaźnika ryzyko/korzyść

CTH OPARTA BEZ POCHODNYCH PLATYNY Etopozyd Cisplatyna/ Karboplatyna + Winorelbina Gemcytabina + Docetaksel + Pemetreksed

BADANIE MILES n=698 NDRP IIIb-IV PS-0-2 mediana wieku: 74 PS-1&2-70% ch. dodatkowe 2 VRB (n=233) 6 cykli GCB (n=233) 6 cykli VRB+GCB (n=232) 6 cykli VRB 30 mg/m² d 1,8 GCB 1200 mg/m² d 1,8 VRB 25mg/m²+GCB 1000mg/m² d 1,8 Wykonalność leczenia: -Mediana N cykli: 3 vs 3 vs 3 -Mediana czasu leczenia: VRB: 11 tyg. (41% 6 cykli) GCB: 10,3 tyg. (39% 6 cykli) GCB+VRB: 10 tyg (38% 6 cykli) -Leczenie zakończone przed 6 cyklem (PD/zgon): 42% vs 46% vs 39% z powodu toksyczności: 7% vs 7% vs 11% Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)

BADANIE MILES OS PFS Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)

WYNIKI LECZENIA CHORYCH Z PS 2 OS, PS: 0/1 PS-2, n=130/698 (18,6%) -Więcej zajętych narządów -więcej chorób dodatkowych Wykonalność CTH -Mniejsza liczba cykli Toksyczność -porównywalna OS, PS: 2 Wyniki u chorych PS 0 to 1 vs PS 2 -RR: 21-25% vs 11-15% -TTP: 19-20 vs 9-13 tyg. -OS: 33-44 vs 15-25 tyg. Różnice pomiędzy grupami NS! Perrone, F. i wsp. J Clin Oncol; 22: 5018-5020, 2004

CTH U CHORYCH STARSZYCH CTH z pochodną platyny Większa skuteczność Większa toksyczność Większe ryzyko zgonu CTH bez pochodnej platyny Mniejsza toksyczność Wygoda podawania CTH monolekowa vs wielolekowa - porównywalna skuteczność CTH z pochodną platyny należy rozważać w wybranych grupach DDP w zmodyfikowanym schemacie lub w niższych dawkach Standard u chorych w wieku podeszłym

LECZENIE UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE Czego możemy oczekiwać? Lepszego profilu toksyczności Przynajmniej porównywalnej skuteczności Wygody stosowania

LECZENIE UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE Leki antyangiogenne Bewacyzumab Przeciwciało monoklonalne anty VEGF Materiały informacyjne Roche

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP Autor Leczenie N Linia ORR PFS (m) OS (m) Sandler 2006 bew+ PXL+CBDCA vs PXL+CBDCA 878 I 35% vs 15% 6,2 vs 4,5 12.3 vs 10,3 Manegold 2007 (abstr.) bew (7,5 mg) +DDP+GCB vs bew (15 mg) +DDP+GCB vs DDP+GCB 1043 I 34% vs 30% vs 20% 6,7 vs 6,5 vs 6,1m 13, 6 vs 13,4 vs 13,1 m Dwa badania randomizowane III fazy, podobne schematy leczenia i dobór chorych, różny zakres korzyści

PFS (%) OS (%) BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP Bew + PC vs PC OS - 12,3 m vs 10,3 m HR - 0.79; P = 0.003 miesiące Bew + PC vs PC PFS - 6,2 m vs 4,5 m HR - 0.66; P < 0.001 Kryteria wykluczające: 1. Przerzuty do OUN 2. Rak płaskonabłonkowy 3. Krwioplucie 4. Naciekanie naczyń 5. Stosowanie antykoagulantów 6. Koagulopatie miesiące Sandler A et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP Optymalny schemat chemioterapii z bewacyzumabem Optymalna dawka bewacyzumabu Celowość i czas trwania podtrzymującego leczenia bewacyzumabem Molekularne czynniki predykcyjne Bezpieczeństwo leczenia Predykcyjne czynniki dla toksyczności Możliwość kojarzenia z innymi lekami celowanymi Możliwość kojarzenia z radioterapią Możliwość wykorzystania w pooperacyjnym leczeniu

LECZENIE UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE Leki anty-egfr Erlotynib Gefitynib Cetuksymab Proliferacja Angiogeneza Krejsa. Nat Rev Drug Disc. 2006

TKI EGFR W NDRP: BADANIA RANDOMIZOWANE Badanie TALENT TRIBUNE INTACT 1 INTACT 2 BR. 21 ISEL INTEREST Herbst Heymach Inhibitor TK EGFR Erlotynib Erlotynib Gefitynib Gefitynib Erlotynib Gefitynib Gefitynib Erlotynib Vandetanib LECZENIE I LINII Schemat CTH + E vs CTH CTH + E vs CTH CTH + G vs CTH CTH + G vs CTH LECZENIE II / III LINII E vs /-/ G vs /-/ G vs DXL E + BEV vs CTH + BEV vs CTH V + DXL vs DXL przeżycia (znamienne) Nie Nie Nie Nie Tak Nie Nie Nie Nie

Prawdopodobieństwo ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP 1,00 Erlotynib vs /-/ w leczeniu II linii Badanie BR. 21 Czas przeżycia całkowitego Erlotynib (n=488) Placebo (n=243) 0,75 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 6,7 4,7 0,50 Przeżycia 1-roczne (%) 31 21 HR 1 = 0,73 p < 0,001 0,25 Erlotinib Placebo 0 0 5 10 15 20 25 30 Czas przeżycia (miesiące) 1 HR i wartość p z uwzględnieniem czynników stratyfikacji przy randomizacji i statusu HER1/EGFR * Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132

ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP Badanie BR. 21 KORZYŚCI KLINICZNE HR = 0,77 bez uwzględnienia czynników stratyfikacji p = 0,020 z uwzględnieniem czynników stratyfikacji p = 0,040 Erlotynib: mediana = 12,1 tyg. (n = 363) Placebo: mediana = 8,1 tyg. (n = 182) * Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132

WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE DLA TKI EGFR Kliniczne Palenie tytoniu Płeć żeńska (?) Typ gruczołowy (?) Rasa żółta Molekularne Ekspresja EGFR (IHC) Amplifikacja / polisomia EGFR Mutacje EGFR Inne mutacja (np. KRAS)

DROBNOKOMÓRKOWY RAK PŁUCA (DRP) 20-25% wszystkich nowotworów płuca Cechy neuroendokrynne Szybki wzrost Wczesny rozsiew Szybka selekcja klonów chemioopornych Złe wyniki leczenia Chemiowrażliwość i promieniowrażliwość

DRP: EPIDEMIOLOGIA Mężczyźni Kobiety Ogółem Zmniejszenie częstości występowania DRP DRP % wszystkich RP Mężczyźni Kobiety Wzrost zachorowalności u kobiet DRP % wobec płci Govindan, R. i wsp. J Clin Oncol; 24: 4539-4544, 2006

DRP: WYNIKI LECZENIA Leczenie CR% MS(tyg) 2OS (%) Bez leczenia 0 10 0 Chirurgia 20 20 1 RTH (LD) 35 25 2 CTH -jednolekowa 2 20 0 -wielolekowa 50 45 5 CTH/RTH (LD) 50 45 10

DRP LD stadium choroby ograniczonej Zmiany w obrębie połowy klatki piersiowej oraz w Węzłach chłonnych wnęk (jedno lub obustronnie) i Śródpiersia (jedno lub obustronnie) i Nadobojczykowych (po stronie guza i przeciwnej) Wysięk opłucnowy po stronie guza ED - stadium choroby rozległej Zmiany nie mieszczące się w definicji ED

DRP: OCENA ZAAWANSOWANIA Ocena guza TK, MR, rtg, endoskopia, cytologia płynu osierdziowego i opłucnowego Ocena regionalnych węzłów chłonnych TK, MR, endoskopia, mediastinoskopia, torakoskopia, EUS, BAC Ocena narządów stanowiących potencjalną lokalizację przerzutów USG, TK jamy brzusznej; scyntygrafia, TK mózgu, biopsja szpiku, biopsja nadnerczy przy kwalifikacji do leczenia skojarzonego

LECZENIE DRP Chemioterapia wielolekowa: 4-6 cykli Monoterapia chorzy w wieku podeszłym, upośledzony PS Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD) Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD) + RT OUN

DRP: CTH DDP /+/ vs DDP /-/ Metaanaliza 19 badań (4054 chorych) 1814 DDP /+/ vs 2240 DDP /-/ 1513 LD vs 2531 ED * Pujol i wsp. Br J Cancer 2000; 83: 8-15

DRP: LECZENIE SKOJARZONE Częstość nawrotów miejscowych w LD po CTH > 50% CTH + RTH daje lepsze wyniki leczenia niż CTH, u chorych w stadium LD CTH (3 y OS): 8.9% CTH+RTH (3 y OS): 14.3% (Pignon JP, Arriagada: N Eng J Med. 1992)

DRP: RTH RTH w leczeniu stadium choroby ograniczonej Bezwzględna różnica 5% ( 3lata) PCI /+/ Bezwzględna różnica 5,4% ( 3lata) CTH RTH+CTH PCI /-/ PCI /+/ RTH klatki piersiowej RTH elektywna OUN * Pignon i wsp. NEJM 1992 * Auperin i wsp. NEJM 1999

DRP: LECZENIE SKOJARZONE Schemat CTH Schemat RTH: naprzemiennie jednoczasowo sekwencyjnie Dawki i frakcjonowanie RTH Rola elektywnego napromieniania mózgu (PCI) w leczeniu skojarzonym

DRP: SCHEMAT CTH Najczęściej stosowanym schematem: PE (cisplatyna + etopozyd) Zalecany także w leczeniu skojarzonym Alternatywnym schematem CTH: CAV (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna) Wyniki badań randomizowanych wskazują na przewagę PE vs CAV w DRP LD Nie wykazano przewagi schematów trójlekowych wobec PE

DRP: CTH / RTH CTH + RTH > CTH Perry i wsp. JCO 1999 MOS 15 m vs 11 m 2 OS 28% vs 12% CTH + HF-RTH > CTH + RTH Turrisi i wsp. N Engl J Med. 2000 2 OS 47% vs 41% 5 OS 26% vs 16% CTH + wczesna RTH > CTH + późna RTH Johnson i wsp. JCO 1998 5 OS 25% vs 16%

DRP - PCI Zmniejsza częstość nawrotów w OUN o > 50% Wskazania: LD i ED (jeśli odpowiedź na CTH) Korzyści w czasie przeżycia po 3 latach: 5,4% Neurotoksyczność < 10% Ryzyko powikłań zwiększa występowanie zespołów paraneoplazmatycznych oraz encefalopatii, palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu Dawka: 25 Gy / 10 fr. lub 30 Gy / 15 fr. Należy rozpocząć po zakończeniu CTH, aby zmniejszyć ryzyko powikłań

Przerzuty do mózgu (%) OS (%) DRP - PCI BADANIE EORTC 08993-22993 Bezwzględna różnica 25% (40% vs 15%) Bezwzględna różnica 14% (27% vs 13%) Kontrola RTH Kontrola RTH Zdarzenia Kontrola RTH Miesiące Zdarzenia Kontrola RTH Miesiące Częstość objawowych przerzutów do mózgu Całkowite przeżycie * Slotman i wsp. N Engl J Med 2007; 357: 664-672

GUZY ŚRÓDPIERSIA Pierwotne Wtórne Płuca Przełyku Żołądka

GUZY ŚRÓDPIERSIA Rozmieszczenie anatomiczne: Dorośli Dzieci 54% śródpiersie przednie 43% 20% śródpiersie środkowe 18% 26% śródpiersie tylne 39%

GUZY ŚRÓDPIERSIA Rzadkie nowotwory (< 2%) Wzrost częstości zachorowań Najczęściej występują w 3-5 dekadzie M / K równy współczynnik zachorowalności

GUZY ŚRÓDPIERSIA Śródpiersie przednie Grasiczaki Chłoniaki Guzy germinalne Raki Śródpiersie środkowe Chłoniaki Nowotwory mezynchymalne Raki Śródpiersie tylne Guzy neurogenne Nowotwory mezynchymalne Nowotwory endokrynne

GUZY ŚRÓDPIERSIA Utkanie histologiczne Neurogenne 25% Grasiczaki 23% Chłoniaki 15% Guzy germinalne 12% Now. endokrynne 8% Now. mezynchymalne 8% Pierwotne raki 6%

40% - bez objawów guza Objawy niespecyficzne Ból GUZY ŚRÓDPIERSIA OBJAWY Kaszel Duszność Objawy uciskowe Miastenia (40%)

Wywiad i badanie fizykalne Badania radiologiczne rtg klatki piersiowej TK Badania izotopowe USG MR GUZY ŚRÓDPIERSIA ROZPOZNANIE (1) Badania endoskopowe

Badania serologiczne Guzy zarodkowe (AFP, beta HCG) Rakowiak (ACTH) Neuroblastoma, pheochromocytoma (katecholaminy) Guzy mezynchymalne (hiperinsulinemia) Biopsja GUZY ŚRÓDPIERSIA ROZPOZNANIE (2) Chirurgiczne metody inwazyjne Mediastinoskopia Mediastinotomia Torakotomia

GRASICZAK Najczęstsze obok chłoniaków guzy sródpiersia Grasiczaki inwazyjne i nieinwazyjne Grasiczaki inwazyjne Względnie powolny przebieg Zdolność naciekania miejscowego (wszczepy do płuc i opłucnej 30-60%) Przerzuty w chwili rozpoznania - 10%

GRASICZAK: RTG Streeter JR. BrighamRAD 2002

GRASICZAK: OBJAWY 1/3 - bezobjawowy guza śródpiersia (stwierdzone w rtg klatki piersiowej) 1/3 - objawy miejscowe (kaszel, ból, zespół żyły głównej górnej, dysfagia) 1/3 - rozpoznanie podczas diagnostyki miastenii (MG)

GRASICZAK: ZESPOŁY PARANEOPLAZMATYCZNE Zespoły paraneoplazmatyczne występują u około 70% chorych na grasiczaki MG - 30-50% (10-15% chorych z MG - grasiczak) Inne - 5-10% Aplazja czerwonokrwinkowa Hipogammaglobulinemia Zapalenie naczyń Toczeń, twardzina skóry, zapalenie wielomięśniowe

GRASICZAK: ROZPOZNANIE Obraz TK (guz miękkotkanowy, kalcyfikacje, lokalizacja - grasica, gładki brzeg, płaty) Cechy wskazujące na złośliwy charakter guza Inwazja naczyń Guzki opłucnej Otorebkowanie Wycięcie zmiany - małe, otoczone torebką, typowe grasiczaki Biopsja chirurgiczna - duże, inwazyjne, nietypowe (ograniczona przednia mediastinotomia - zabieg Chambarlain a)

GRASICZAK W TK Finkelman R. N Eng Neur 2007

GRASICZAK: KLASYFIKACJA PATOLOGICZNA Rdzeniasty Mieszany Typ mieszany Z przewagą elementów korowych Korowy Dobrze zróżnicowany rak Z przewagą elementów korowych Niezróżnicowany rak Dobrze zróżnicowany rak Alexiev. Diagnostic Pathology 2007

GRASICZAK: KLASYFIKACJA HISTOLOGICZNA Typ A AB B1 B2 B3 C Histologiczna Grasiczak rdzeniasty Grasiczak mieszany Grasiczak limfocytowy Grasiczak korowy Rak dobrze zróżnicowany Rak z cechami atypii Nowotwory o nietypowej histogenezie

GRASICZAK Stopnie zaawansowania wg Masoka Stopień I Stopień II Stopień III Stopień IVa Stopień IVb makroskopowo guz całkowicie otorebkowany i/lub mikroskopowo bez naciekania torebki makroskopowo naciek tkanki tłuszczowej, i/lub mikroskopowy naciek torebki makroskopowo naciek narządów sąsiednich (osierdzie, płuca, naczynia) przerzuty w opłucnej lub osierdziu przerzuty krwio- lub limfopochodne

GRASICZAK: CZYNNIKI ROKOWNICZE Stopień zaawansowania Doszczętność zabiegu Typ histologiczny rdzeniasty i mieszany Wiek? Płeć? DFS? MG?

GRASICZAK: PRZEŻYCIA Stopień 5 OS 10 OS zaawansowania I 89-95% 78-90% II 80-90% 65-70% III 70-80% 21-80% IV 50-60% 30-40%

GRASICZAK: LECZENIE Zaawansowanie Chirurgia RTH CTH I Całkowita resekcja - - II Całkowita resekcja 40-60 Gy - III Całkowita resekcja lub cytoredukcja 40-60 Gy Oparta o DDP (neo) IVA Cytoredukcja 40-60 Gy Oparta o DDP (neo lub paliatywna)

GRASICZAK: LECZENIE CHIRURGICZNE Doszczętna resekcja Dostęp: przednia sternotomia Resekcja z dostępu szyjnego, tylno-bocznego, przez wideotoraoskop: nie zalecana Wycięcie en bloc (guz, w. chłonne, zajęte osierdzie, opłucna, płuco, nerw przeponowy, żyła nieparzysta, żyła główna górna) W przypadkach nieresekcyjnych: cytoredukcja Przedoperacyjne określenie zaawansowania

GRASICZAK Otorebkowany grasiczak: doszczętna resekcja Vinod A.: The Internet Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2007

GRASICZAK: RTH Stopień I brak wskazań Stopień II Niedoszczętna resekcja Guz naciekający torebkę Podtyp inny niż rdzeniasty i mieszany Stopień III - IVA zalecana Zalecana dawka: 40-60 Gy (1,8 2,0 Gy/fr.) 40-45 Gy - uzupełniająca > 45 Gy - wyłączna / po resekcji częściowej

GRASICZAK: CTH Nowotwór chemiowrażliwy Aktywne cytostatyki Cisplatyna Doksorubicyna Ifosfamid/cyklofosfamid Winkrystyna Aktywność kortykosteroidów

GRASICZAK: CTH Metaanaliza 51 badań (410 chorych) - ORR - 24-100% -CTH oparta o DDP bardziej skuteczna niż CT bez DDP RR > 50% CR - 25% - możliwość reindukcji (jeśli DFS > 6 m) - nie ustalona rola CTH drugiej linii Hejna i wsp. Cancer 1999

GRASICZAK: CTH Najczęściej stosowane programy CTH wielolekowej ADOC Dox 40 mg/m² d1 DDP 50 mg/m² d1 VCR 0.6 mg/m² d3 CTX 700 mg/m² d4 PAC DDP 50 mg/m² d1 Dox 50 mg/m² d1 CTX 500 mg/m² d1 PE

GRASICZAK: CTH Chemioterapia ratunkowa Ifosfamid Fluorouracyl Suramina Analogi somatostatyny (?)

GRASICZAK: CTH NEOADIUWANTOWA Metaanaliza 6 badań (61 chorych) - Chorzy w stadium nieoperacyjnym: III (60%) i IV - RR: 60-90% - Doszczętna resekcja 50-60% - W porównaniu z historycznymi grupami dłuższe przeżycie - Wśród chorych leczonych CT z DDP (41) - 89% RR (19 chorych CR / 35 chorych RR) Tomiak i Evans. 1993

INWAZYJNE GRASICZAKI: PODSUMOWANIE Postępowanie wielodyscyplinarne Chirurgia: zasadnicza metoda leczenia Ryzyko późnego nawrotu W stopniu I: leczenie oparte na doszczętnej resekcji RTH pooperacyjna - stopień II-IVA CTH neoadiuwantowa - stopień III-IVA CTH paliatywna w stopniu IV

GUZY ZARODKOWE ŚRÓDPIERSIA (1) 2-5% wszystkich guzów zarodkowych 50-70% guzów zarodkowych pozagonadalnych 12% wszystkich guzów śródpiersia Najczęstsza lokalizacja - śródpiersie przednie 90% u mężczyzn

GUZY ZARODKOWE ŚRÓDPIERSIA (2) Najczęściej występują w trzeciej dekadzie życia Złośliwe guzy zarodkowe 90% objawowe (zespoły uciskowe / naciekanie struktur sąsiednich) Markery nowotworowe (AFP, beta HCG) -nienasieniaki

ZŁOŚLIWE GUZY ZARODKOWE Nasieniaki Nienasieniaki Raki zarodkowe (typ dorosłych i dziecięcy) Guz pęcherzyka zarodkowego Nabłoniak kosmówkowy Potworniak Typ dojrzały Typ niedojrzały Typ z przemianą złośliwą

NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA 35% zarodkowych guzów śródpiersia Powolny wzrost / późny rozsiew Lepsze rokowanie Leczenie z założeniem wyleczenia RTH we wczesnych stopniach zaawansowania (śródpiersie, węzły chłonne nadobojczykowe obustronnie) CTH (z DDP) + RTH w przypadkach o zaawansowaniu miejscowym CTH w stadium uogólnienia CTH ratunkowa w nawrotach

NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA Inwazyjne (85% w stadium uogólnienia w chwili rozpoznania) Rokowanie gorsze Leczenie CTH (z DDP) - ocena odpowiedzi (TK + BMN) CTH + obserwacja jeśli TK(-) i BMN w/n CTH + Chir w przypadku zmian przetrwałych TK (+), BMN = N CTH ratunkowa brak standardowego schematu, częste niepowodzenia leczenia

MEZYNCHYMALNE GUZY ŚRÓDPIERSIA 55% nowotwory złośliwe Leczenie: Chirurgia leczeniem z wyboru CTH - marginalna rola RTH - niewielka skuteczność z uwagi na brak wrażliwości

GUZY ŚRÓDPIERSIA POCHODZENIA NERWOWEGO Lokalizacja - śródpiersie tylne Pochodzenie: Nerwy obwodowe Zwoje układu autonomicznego Nerw błędny Leczenie: Chirurgia - leczenie z wyboru CTH/RTH ograniczone zastosowanie

PODSUMOWANIE Rak płuca i nowotwory śródpiersia Rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem na świecie Odpowiada za 18% zgonów z powodu nowotworów Zmniejszenie zachorowalności jest bezpośrednio związane z ograniczeniem palenia tytoniu Leczenie wymaga postępowania wielodyscyplinarnego Nowotwory śródpiersia stanowią heterogenną grupę rzadkich nowotworów, ich leczenia ma ograniczone oparcie w dowodach naukowych