RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1713813 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.01.2005 05702040.6 (51) Int. Cl. C07D498/00 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej 12.11.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2008/46 EP 1713813 B1 (54) Tytuł wynalazku: Polimorficzne postacie agonisty GABAA (30) Pierwszeństwo: GB20040002118 30.01.2004 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.10.2006 Europejski Biuletyn Patentowy 2006/43 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.04.2009 Wiadomości Urzędu Patentowego 04/2009 (73) Uprawniony z patentu: H. LUNDBECK A/S, Valby, DK PL/EP 1713813 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: COOPER Vincent Brett, Hoddesdon, GB (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Kossowska Janina 02-770 Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis [0001] Wynalazek obecny dotyczy nowych polimorficznych postaci związku, 4,5,6,7-tetrahydroizoksazolo[5,4-c]pirydyn-3-olu, zarówno w stanie bezwodnym, jak i uwodnionym. Ponadto, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających te polimorficzne postaci jako składnik aktywny oraz zastosowania tych polimorficznych postaci w medycynie i sposobów wytwarzania tych polimorficznych postaci. [0002] Związek, 4,5,6,7-tetrahydroizoksazolo[5,4-c]pirydyn-3-ol (znany również jako THIP lub gaboksadol i określany dalej jako gaboksadol), jest znanym agonistą receptora GABA A (patrz, na przykład, EP 0 000 338), a zatem sugerowano jego stosowanie do leczenia różnych zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, takich jak padaczka, choroba Parkinsona, schizofrenia i pląsawica Huntingtona. Całkiem niedawno ujawniono zastosowanie gaboksadolu do leczenia zaburzeń snu (WO 97/02813) i zespołu przedmiesiączkowego (WO 02/40009), jak również ujawniono, że gaboksadol jest szczególnie silnym agonistą receptorów GABA A, obejmujących podjednostki α4 i δ (Brown i in., British J. Pharmacol., 136, 965-74 (2002). [0003] Inne wskazania, do których przydatny może być gaboksadol, obejmują zaburzenia słuchu (zwłaszcza szum w uszach), zaburzenia przedsionkowe, zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, drżenie zamiarowe i zespół niespokojnych nóg. [0004] W EP 0 000 338 ujawniono wytwarzanie gaboksadolu, zarówno w postaci wolnej zasady, jak i soli addycyjnej z kwasem (konkretnie, bromowodorku), ale brak jest tam wzmianki o postaciach uwodnionych, a jedyną postacią stosowaną w opisanym tam teście farmakologicznym jest bromowodorek. [0005] Gaboksadol jest sprzedawany na rynku (np. przez firmę Sigma) w postaci chlorowodorku, a w WO 01/22941 i WO 02/094225 ujawniono granulowane kompozycje farmaceutyczne zawierające gaboksadol w postaci chlorowodorku. [0006] Jak opisano w WO 02/094255, zastosowanie soli addycyjnych gaboksadolu z kwasami, takich jak chlorowodorek, do wytwarzania farmaceutycznych doustnych postaci użytkowych, takich jak tabletki, powoduje problemy związane z korozją, gdy stosuje się konwencjonalne techniki i wyposażenie. A zatem, istnieje zapotrzebowanie na nowe postaci gaboksadolu, odpowiednie do wprowadzania do formulacji farmaceutycznych do podawania doustnego. [0007] Zgodnie z wynalazkiem, w pierwszym aspekcie dostarczono monohydratu gaboksadolu w postaci krystalicznej, która jest wybrana spośród: (a) postaci I, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy wartości 11,5 2θ; oraz (b) postaci II, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy wartości 25,2 2θ. [0008] Zgodnie z drugim aspektem wynalazku dostarczono bezwodnego gaboksadolu w postaci krystalicznej wybranej spośród: (a) postaci I, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy wartości 12,8 2θ; oraz (b) postaci II, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy jednej lub więcej wartościach 16,0, 24,7 i 28,4 2θ. [0009] Zgodnie z trzecim aspektem wynalazku, dostarczono sposobu wytwarzania krystalicznej postaci I monohydratu gaboksadolu, jak określona powyżej, obejmującego etapy: 1
(a) rozpuszczenia w wodzie soli addycyjnej gaboksadolu z kwasem; (b) dodania zasady w ilości wystarczającej do uzyskania ph o wartości około 6,5; oraz (c) natychmiastowego zebrania wytworzonego osadu. [0010] Zgodnie z czwartym aspektem wynalazku, dostarczono sposobu wytwarzania krystalicznej postaci II monohydratu gaboksadolu, jak określona powyżej, obejmującego etapy: (a) rozpuszczenia w wodzie soli addycyjnej gaboksadolu z kwasem; (b) dodania zasady w ilości wystarczającej do uzyskania ph o wartości około 6,5; (c) poddania wytworzonej mieszaniny starzeniu przez co najmniej 12 godzin; oraz (d) zebrania wytworzonej substancji stałej. [0011] Zgodnie z piątym aspektem wynalazku, dostarczono sposobu wytwarzania krystalicznej postaci I bezwodnego gaboksadolu, jak określona powyżej, przez ogrzewanie krystalicznej postaci I monohydratu gaboksadolu w temperaturze powyżej 100 C pod ciśnieniem atmosferycznym. [0012] Zgodnie z szóstym aspektem wynalazku, dostarczono sposobu wytwarzania krystalicznej postaci II bezwodnego gaboksadolu, jak określona powyżej, przez ogrzewanie krystalicznej postaci II monohydratu gaboksadolu w temperaturze powyżej 100 C pod ciśnieniem atmosferycznym. [0013] Zgodnie z siódmym aspektem wynalazku, dostarczono sposobu wytwarzania postaci krystalicznej II bezwodnego gaboksadolu, jak określona powyżej, przez mieszanie zawiesiny postaci I bezwodnego gaboksadolu, jak określona powyżej, w etanolu w temperaturze otoczenia. [0014] W celu uniknięcia wszelkich wątpliwości, stosowane tu określenie gaboksadol odnosi się do 4,5,6,7-tetrahydroizoksazolo[5,4-c]pirydyn-3-olu w postaci wolnej zasady, która, jak się sądzi, występuje w postaci jonu obojnaczego: [0015] Gdy sól addycyjną gaboksadolu z kwasem, taką jak chlorowodorek lub bromowodorek (korzystnie, chlorowodorek) rozpuści się w wodzie i zobojętni odpowiednią zasadą (np. wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu lub rozpuszczalną w wodzie trzeciorzędową aminą, korzystnie trietyloaminą), wytrąci się monohydrat gaboksadolu w krystalicznej postaci, oznaczonej tu jako postać I. Ten sam produkt uzyskuje się, gdy zobojętnienie prowadzi się w mieszaninie wodno-organicznej, stosując wodorotlenek sodu jako zasadę, korzystnie w temperaturze około 0 C. Na ogół, składnikiem organicznym mieszaniny jest alkohol (np. n- propanol lub 2,2,2-trifluoroetanol) lub mieszający się z wodą rozpuszczalnik, taki jak aceton, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N-metylopirolidon lub N,N-dimetyloacetamid. Zawartość wody w mieszaninie na ogół mieści się w zakresie 30%-70%, a korzystnie 40%-50%. Po zobojętnieniu ph na ogół wynosi 6,5 ± 0,5, a korzystnie 6,5. Ta postać krystaliczna charakteryzuje się widmem dyfrakcji promieni X z pikiem przy 11,5 (2θ). Dodatkowo mogą być również obecne inne piki przy 18,1, 23,2, 24,9, 26,7 i/lub 35,1. Ponadto, widmo dyfrakcji proszkowej promieni X charakteryzuje się odległościami międzypłaszczyznowymi d wynoszącymi 7,6, 3,8, 3,6, 3,3, 2,5 i 2,4 Å. Ponadto, ta postać krystaliczna charakteryzuje się jeszcze krzywą DSC, która wykazuje 2
endotermę przy około 108 C (pik) z ekstrapolowanym początkiem przy około 89 C i egzotermę przy około 248 C (pik), z ekstrapolowanym początkiem przy około 241 C. Ponadto, ta postać krystaliczna charakteryzuje się krzywą TGA, która w zakresie 50-125 C wykazuje 11,18% utraty ciężaru, co jest zgodne z utratą jednego równoważnika molowego wody, po czym następuje dalsza utrata ciężaru (rozkład) przy około 250 C. Ponadto, ta postać krystaliczna charakteryzuje się również przesunięciami chemicznymi 13 C NMR w fazie stałej wynoszącymi 16,4, 40,2, 102,8, 159,4 i 172,7 ppm, w odniesieniu do wartości 176,03 ppm dla karbonylowego piku glicyny. [0016] Opisaną powyżej postać I monohydratu gaboksadolu uzyskuje się, gdy chlorowodorek (lub inną sól gaboksadolu) zobojętni się w roztworze wodny i natychmiast zbierze się wytworzony osad. Przez określenie natychmiast należy rozumieć brak istotnej zwłoki pomiędzy końcem procesu zobojętniania i zebraniem substancji stałej; po dodaniu zobojętniającej zasady dopuszczalne jest krótkie mieszanie, na przykład przez czas do około 1 godziny. [0017] Jednakże, gdy wytworzony na początku osad poddaje się starzeniu przez dłuższy czas, na przykład przez mieszanie mieszaniny przez kilka godzin, a korzystnie przez noc lub dłużej, wówczas wytwarza się inna krystaliczna postać monohydratu gaboksadolu (oznaczona tu jako postać II). Ta krystaliczna postać charakteryzuje się widmem dyfrakcji promieni X z pikiem przy 25,2 (2θ). Dodatkowo mogą być również obecne inne piki przy 14,0, 19,0, 21,6, 24,8, 26,7 i/lub 27,8. Ponadto, widmo dyfrakcji proszkowej promieni X charakteryzuje się odległościami międzypłaszczyznowymi d wynoszącymi 7,6, 6,3, 5,7, 4,7, 4,1 i 3,5 Å. Ponadto, ta postać krystaliczna charakteryzuje się krzywą DSC, która wykazuje endotermę przy około 114 C (pik) z ekstrapolowanym początkiem przy około 107 C i egzotermę przy około 255 C (pik), z ekstrapolowanym początkiem przy około 247 C. Ponadto, ta postać krystaliczna charakteryzuje się krzywą TGA, która w zakresie 75-125 C wykazuje 10,13% utraty ciężaru, co jest zgodne z utratą jednego równoważnika molowego wody, po czym następuje dalsza utrata ciężaru (rozkład) przy około 250 C. Ta postać krystaliczna charakteryzuje się również przesunięciami chemicznymi 13 C NMR w fazie stałej wynoszącymi 17,5, 40,3, 102,2, 158,5 i 172,5 ppm, w odniesieniu do wartości 176,03 ppm dla karbonylowego piku glicyny. [0018] Opisaną powyżej konwersję postaci I monohydratu gaboksadolu do postaci II monohydratu gaboksadolu można przyspieszyć przez dodanie alkoholu (korzystnie izopropanolu) do mieszaniny podczas mieszania i/lub zaszczepienie kryształami autentycznej postaci II monohydratu gaboksadolu. A zatem, alternatywny sposób wytwarzania postaci II krystalicznego monohydratu gaboksadolu obejmuje etapy: (a) rozpuszczenia w wodzie soli addycyjnej gaboksadolu z kwasem; (b) dodania zasady w ilości wystarczającej do uzyskania ph o wartości około 6,5; oraz (c) dodania izopropanolu do mieszaniny; oraz (d) zebrania produktu. [0019] Wszystkie z powyższych operacji na ogół prowadzi się w temperaturze otoczenia. Korzystną zasadą jest wodny roztwór wodorotlenku sodu. W etapie (b) zaszczepiające kryształy autentycznej postaci II monohydratu gaboksadolu korzystnie dodaje się po dodaniu około 0,3 do 0,4 równoważnika zasady. W etapie (c) korzystnie powoli dodaje się co najmniej równą objętość izopropanolu. Po dodaniu izopropanolu, korzystnie mieszaninę poddaje się starzeniu co najmniej przez jedną godzinę. W razie potrzeby, zawiesinę otrzymaną po etapie (c) można zmielić na mokro, uzyskując odpowiedni rozkład wielkości cząstek. W etapie (d) produkt typowo zbiera się przez odsączenie, a następnie produkt można przemyć (np. wodnym roztworem izopropanolu) i wysuszyć konwencjonalnymi środkami. 3
[0020] Gdy opisane powyżej dwie krystaliczne polimorficzne postaci monohydratu gaboksadolu ogrzewa się w temperaturze powyżej 100 C (np. 110 C), ulegają one konwersji w oddzielne krystaliczne polimorfy bezwodnego gaboksadolu, oznaczone tutaj odpowiednio jako postać I i postać II. Postać I bezwodnego gaboksadolu w widmie dyfrakcji proszkowej promieni X ma charakterystyczny pik przy 12,8. Dodatkowo mogą być obecne piki przy 16,1, 24,7 i/lub 28,5. [0021] Postać II bezwodnego gaboksadolu w widmie dyfrakcji proszkowej promieni X ma charakterystyczne piki przy 16,0, 24,7 i 28,4, ale nie ma piku przy 12,8. Ponadto, widmo dyfrakcji proszkowej promieni X tej postaci krystalicznej charakteryzuje się odległościami międzypłaszczyznowymi d wynoszącymi 6,3, 6,1, 5,5, 3,7, 3,6 i 3,1 Å. [0022] Krystaliczną postać I bezwodnego gaboksadolu można przeprowadzić w krystaliczną postać II bezwodnego gaboksadolu przez mieszanie zawiesiny w etanolu lub innym niższym alkoholu przez okres kilku godzin w temperaturze otoczenia, a korzystnie przez 10 godzin lub dłużej. Określenie niższe alkohole odnosi się do alkoholi zawierających do 6 (korzystnie do 4) atomów węgla. Inne odpowiednie niższe alkohole obejmują metanol i n-propanol, a konwersję można przyspieszyć przez ogrzewanie. Krystaliczną postać II bezwodnego gaboksadolu można również otrzymać przez mieszanie zawiesiny postaci I lub postaci II monohydratu gaboksadolu w niższym alkoholu, korzystnie przez co najmniej 12 godzin i korzystnie z ogrzewaniem. [0023] Obydwie krystaliczne postaci monohydratu gaboksadolu i obydwie krystaliczne postaci bezwodnego gaboksadolu są odpowiednie do wprowadzenia do formulacji farmaceutycznych. W szczególności, te nowe polimorfy gaboksadolu w postaci wolnej zasady można wprowadzać do konwencjonalnych formulacji doustnych, takich jak tabletki, stosując konwencjonalne techniki i wyposażenie bez ryzyka korozji. Ponadto, z uwagi na znaczny stopień rozpuszczalności w wodzie, oczekuje się, że nowe polimorfy będą miały biodostępność równoważną biodostępności stosowanych wcześniej do tego celu soli addycyjnych z kwasami. [0024] Postać II monohydratu gaboksadolu jest termodynamicznie bardziej stabilna od postaci I monohydratu, a zatem monohydrat ten jest korzystny do zastosowania farmaceutycznego. Podobnie, postać II bezwodnego gaboksadolu jest bardziej stabilna od postaci I bezwodnego i tym samym jest korzystna do zastosowania farmaceutycznego. (Postać I bezwodnego gaboksadolu ulega rewersji do monohydratu w temperaturze 25 C i przy 70% wilgotności względnej, zaś postać II bezwodnego gaboksadolu ulega rewersji do monohydratu w temperaturze 25 C i przy 90% wilgotności względnej). Zgodnie z badaniami rozkładu termicznego, postać II monohydratu ma bezpieczniejszy profil termiczny niż bezwodna postać II. [0025] Zgodnie z następnym aspektem wynalazku, dostarczono kompozycji farmaceutycznej zawierającej, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, postać I lub postać II monohydratu gaboksadolu, jak określone powyżej, albo postać I lub postać II bezwodnego gaboksadolu, jak określone powyżej, lub ich kombinację. Korzystnie, kompozycja taka zawiera postać II monohydratu gaboksadolu lub postać II bezwodnego gaboksadolu. Najkorzystniej, kompozycja zawiera postać II monohydratu gaboksadolu. [0026] Kompozycją farmaceutyczną według wynalazku jest preparat farmaceutyczny, na przykład, w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, który zawiera jako składnik aktywny jeden lub więcej związków według wynalazku w mieszaninie z organicznym lub nieorganicznym nośnikiem lub substancją pomocniczą, odpowiednią do stosowania zewnętrznego, dojelitowego lub pozajelitowego. Składnik aktywny można formułować, na przykład, z typowymi, nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami dla tabletek, peletek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin i innych postaci odpowiednich do stosowania. Nośniki, które można 4
stosować, obejmują glukozę, laktozę, gumę arabską, żelatynę, mannitol, pastę skrobiową, trikrzemian magnezu, talk, skrobię kukurydzianą, keratynę, koloidalną krzemionkę, skrobię ziemniaczaną, mocznik oraz inne nośniki odpowiednie do stosowania do wytwarzania preparatów w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, a ponadto można stosować substancje pomocnicze, czynniki stabilizujące, zagęszczające, substancje koloryzujące i zapachowe. Związek aktywny jest zawarty w kompozycji farmaceutycznej w ilości wystarczającej do uzyskania pożądanego wpływu na proces lub stan chorobowy. [0027] Przy wytwarzaniu stałych kompozycji, takich jak tabletki, główny składnik aktywny miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, np. konwencjonalnymi składnikami do tabletkowania, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan diwapnia lub żywice, oraz innymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, np. z wodą, z wytworzeniem stałej kompozycji preformulacji zawierającej homogeniczną mieszaninę związku według wynalazku. Gdy kompozycje preformulacji określa się jako homogeniczne, oznacza to, że składnik aktywny jest zdyspergowany równomiernie w całej kompozycji, tak, że można ją łatwo podzielić na równie skuteczne postaci dawek jednostkowych, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Taką stałą kompozycję preformulacji dzieli się następnie na postaci użytkowe opisanego powyżej typu, zawierające od 0,1 do około 500 mg składnika aktywnego według wynalazku. Tabletki lub pigułki nowej kompozycji można powlekać powłoczką lub formułować w inny sposób, uzyskując postaci użytkowe o przedłużonym działaniu. Przykładowo, tabletka lub pigułka może obejmować wewnętrzny lub zewnętrzny składnik postaci użytkowej, przy czym ten ostatni może być w postaci otoczki dla pierwszego. Dwa składniki można rozdzielić warstwą dojelitową, która zapobiega rozkładowi w żołądku i zapewnia przejście wewnętrznego składnika w nienaruszonym stanie do dwunastnicy lub jego opóźnione uwalnianie. Jako takie warstwy lub powłoczki dojelitowe można stosować różne substancje, które obejmują wiele polimerycznych kwasów i mieszanin polimerycznych kwasów z substancjami takimi jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy. [0028] Kompozycje do inhalacji lub wdmuchiwania obejmują zawiesiny w farmaceutycznie dopuszczalnych wodnych lub organicznych rozpuszczalnikach, lub w ich mieszaninach, oraz proszki. Ciekłe lub stałe kompozycje mogą zawierać odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, jak wymienione powyżej. Kompozycje takie można podawać do układu oddechowego drogą doustną lub donosową w celu działania miejscowego lub układowego. Kompozycje zawiesin lub proszków można podawać, korzystnie doustnie lub donosowo, z urządzeń, które dostarczają formulację w odpowiedni sposób. [0029] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie jest w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, takiej jak tabletki lub kapsułki. [0030] Sposoby i substancje do formułowania składników aktywnych w kompozycje farmaceutyczne są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki, np. z publikacji takich jak Remington s Pharmaceutical Science (Mack Publishing, 1990). [0031] Krystaliczny monohydrat lub postać bezwodna gaboksadolu według wynalazku jest użyteczny do leczenia organizmu człowieka, a zwłaszcza do leczenia zaburzeń podatnych na poprawę przez agonizm wobec receptora GABA A. [0032] Tak więc, wynalazek dostarcza ponadto sposobu leczenia zaburzeń podatnych na poprawę przez agonizm wobec receptora GABA A, obejmującego podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości krystalicznej postaci I lub postaci II monohydratu gaboksadolu, jak określone powyżej, albo krystalicznej postaci I lub postaci II bezwodnego gaboksadolu, jak określone powyżej. 5
[0033] Wynalazek dostarcza ponadto zastosowania krystalicznej postaci I lub postaci II monohydratu gaboksadolu, jak określone powyżej, albo krystalicznej postaci I lub postaci II bezwodnego gaboksadolu, jak określone powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń podatnych na poprawę przez agonizm wobec receptora GABA A. [0034] W konkretnym wykonaniu wynalazku, zaburzenie jest podatne na poprawę przez agonizm wobec receptorów GABA A, obejmujących podjednostki α4 i δ. [0035] W innym wykonaniu wynalazku, zaburzenie jest wybrane spośród zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, takich jak padaczka, choroba Parkinsona, schizofrenia i pląsawica Huntingtona; zaburzenia snu, takie jak bezsenność; zespół przedmiesiączkowy; zaburzenia słuchu, takie jak szum w uszach; zaburzenia przedsionkowe, takie jak choroba Meniere a; nadpobudliwość ruchowa z deficytem uwagi; drżenie zamiarowe i zespół niespokojnych nóg. [0036] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, zaburzeniem jest zaburzenie snu, a zwłaszcza bezsenność, taka jak bezsenność pierwotna, bezsenność przewlekła lub bezsenność przejściowa. Zgodnie z tym wykonaniem, dostarczono zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do zwiększania łącznego czasu snu, zwiększania czasu fazy nie-rem (faza szybkich ruchów oczu) i/lub zmniejszania fazy utajonej snu. [0037] Związki według wynalazku można podawać potrzebującym takiego leczenia pacjentom w dawkach, które zapewnią optymalną skuteczność farmaceutyczną. Oczywiste będzie, że dawka wymagana do stosowania w konkretnym zastosowaniu będzie zmieniać się w zależności od pacjenta i nie tylko w zależności od wybranego konkretnego związku lub kompozycji, ale także od drogi podawania, rodzaju leczonego stanu, wieku i stanu zdrowia pacjenta, leczenia towarzyszącego lub specjalnych diet stosowanych przez pacjenta oraz innych czynników, które są znane specjalistom w tej dziedzinie, a odpowiednia dawka będzie ostatecznie zależeć od decyzji lekarza prowadzącego. [0038] Typowa dawka mieści się w zakresie od około 5 mg do około 50 mg dla dorosłej osoby dziennie, np. 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg lub 25 mg dziennie. PRZYKŁADY Przykład 1 Wytwarzanie postaci I monohydratu gaboksadolu [0039] Roztwór chlorowodorku gaboksadolu (około 10% wag./wag.) potraktowano trietyloaminą w ilości wystarczającej do uzyskania ph o wartości 6,5. Wytworzoną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono na powietrzu. Widmo dyfrakcji proszkowej promieni X zarejestrowano w temperaturze otoczenia (promieniowanie CuKα, 3 do 40 (20), etapy 0,014, 0,2 sekundy na etap), a otrzymane wyniki zestawiono poniżej. Wykres DSC rejestrowano w zakresie 25-300 C (10 C/minutę), pod przepływem suchego azotu, a otrzymane wyniki zestawiono poniżej. Analizę TGA prowadzono w zakresie 25-300 C (10 C/minutę), pod przepływem suchego azotu, a otrzymane wyniki zestawiono poniżej. Zestawienie danych dla postaci I monohydratu gaboksadolu 6
XRPD [0040] Główny pik przy 11,5, piki dodatkowe przy 18,1, 23,2, 24,9, 26,7 i 35,1 ; odległości międzypłaszczyznowe d: 7,6, 6,3, 5,7, 4,7 i 3,5 Å. DSC [0041] Endoterma przy 114 C (pik, ekstrapolowany początek przy 107 C), egzoterma przy 255 C (pik, ekstrapolowany początek przy 247 C). TGA [0042] Utrata ciężaru 10,13% w zakresie 75-125 C, a następnie dalsza utrata ciężaru (rozkład) powyżej 250 C. 13 C NMR w fazie stałej [0043] 16,4, 40,2, 102,8, 159,4 i 172,7 ppm w odniesieniu do wartości 176,03 ppm dla karbonylowego piku glicyny. Przykład 2 Wytwarzanie postaci II monohydratu gaboksadolu [0044] Powtórzono procedurę z przykładu 1, ale przed zebraniem substancji stałej przez odsączenie mieszaninę mieszano przez około 60 godzin w temperaturze otoczenia. Widmo dyfrakcji proszkowej promieni X zarejestrowano w temperaturze otoczenia (promieniowanie CuKα, 3 do 40 (20), etapy 0,014, 0,3 sekundy na etap), a otrzymane wyniki zestawiono poniżej. Wykres DSC rejestrowano w zakresie 25-300 C (10 C/minutę), pod przepływem suchego azotu, a otrzymane wyniki zestawiono poniżej. Analizę TGA prowadzono w zakresie 25-300 C (10 C/minutę), pod przepływem suchego azotu, a otrzymane wyniki zestawiono poniżej. Zestawienie danych dla postaci II monohydratu gaboksadolu XRPD [0045] Główny pik przy 25,2, piki dodatkowe przy 14,0, 19,0, 21,6, 24,8, 26,7 i 27,8 ; odległości międzypłaszczyznowe d: 7,6, 3,8, 3,6, 3,3, 2,5 i 2,4 Å. DSC 7
[0046] Endoterma przy 108 C (pik, ekstrapolowany początek przy 89 C), egzoterma przy 248 C (pik, ekstrapolowany początek przy 241 C). TGA [0047] Utrata ciężaru 11,18% w zakresie 50-125 C, a następnie dalsza utrata ciężaru (rozkład) powyżej 250 C. 13 C NMR w fazie stałej [0048] 17,5, 40,3, 102,2, 158,5 i 172,5 ppm w odniesieniu do wartości 176,03 ppm dla karbonylowego piku glicyny. Przykład 3 Wytwarzanie postaci II monohydratu gaboksadolu [0049] Do 5,0 l kotła z żywicy, wyposażonego w łaźnię z kontrolowaną temperaturą, mieszadło głowicowe, wlot N 2 i aparat przepływowy do mielenia na mokro w temperaturze otoczenia (25 C) wprowadzono chlorowodorek gaboksadolu (300 g, 1,698 mola) i wodę (1,2 l). W ciągu 5 minut w temperaturze otoczenia wprowadzono 5N NaOH (102 ml, 0,3 równoważnika, 0,509 mola) i roztwór poddano starzeniu przez 30 minut. Wsad zaszczepiono postacią II monohydratu gaboksadolu (15,0 g, 5% wag.). W ciągu 3 godzin przez pompę strzykawkową dodano 5N NaOH (238 ml, 1,189 mola), utrzymując temperaturę wewnętrzną w kotle na poziomie 25 C. Podczas wprowadzania zasady ph zawiesiny reakcyjnej uważnie monitorowano, stosując elektrodę kalibrowaną na ph. Gdy ph wzrosło do około 5,5, silnik strzykawki odłączono i pozostałą ilość zasady (około 2 ml) ręcznie wkraplano strzykawką, aż ph uzyskało wartość 6,5. Następnie zawiesinę poddano starzeniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. W ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia wkroplono iproh (1,86 l). Zawiesinę poddawano starzeniu podczas mieszania przez 1 godzinę. Wsad oziębiono do temperatury wewnętrznej 0-10 C i w tej temperaturze zmielono na mokro. Zawiesinę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia (20 C) i przesączono. Mokry placek przemyto kolejno 3 x 600 ml 30% mieszaniny woda/iproh, wysuszono pod próżnią z odciąganiem pod ciśnieniem 1 atmosfery lub obniżonym w warunkach wilgotności kontrolowanej N 2 (>15% wilgotności względnej) i otrzymano postać II monohydratu gaboksadolu. Przykład 4 Wytwarzanie postaci II monohydratu gaboksadolu [0050] Do 2 l kadzi, wyposażonej w mieszadło głowicowe, wlot N 2 i dodatkowy wkraplacz, w temperaturze otoczenia (25 C) wprowadzono bromowodorek gaboksadolu (100 g, 0,452 mola) i wodę (300 ml). W ciągu 5 minut w temperaturze otoczenia wprowadzono 5N NaOH (31 ml, 0,4 równoważnika, 0,158 mola) i roztwór poddano starzeniu przez 30 minut. Wsad zaszczepiono postacią II monohydratu gaboksadolu (15,0 g, 5% wagowych). W ciągu 3 godzin przez pompę strzykawkową dodano 5N NaOH (54 ml), utrzymując temperaturę wewnętrzną w kadzi na poziomie 25 C. Podczas wprowadzania zasady ph zawiesiny reakcyjnej uważnie monitorowano, stosując elektrodę kalibrowaną na ph. Następnie zawiesinę poddano starzeniu przez 1 go- 8
dzinę w temperaturze otoczenia. W ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia wkroplono iproh (450 ml). Zawiesinę poddano starzeniu podczas mieszania przez 1 godzinę. Po zmieleniu na mokro zawiesinę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia (20 C) i przesączono. Mokry placek przemyto kolejno 3 x 600 ml 30% mieszaniny woda/iproh, wysuszono pod próżnią z odciąganiem pod ciśnieniem 1 atmosfery lub obniżonym w warunkach wilgotności kontrolowanej N 2 (>15% wilgotności względnej) i otrzymano postać II monohydratu gaboksadolu. Przykład 5 Wytwarzania postaci I bezwodnego gaboksadolu [0051] Próbkę produktu z przykładu 1 ogrzewano w temperaturze 110 C pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1,25 godziny. Widmo dyfrakcji proszkowej promieni X rejestrowano w temperaturze otoczenia (promieniowanie CuKα, 3 do 40 (2θ), etapy 0,014, 0,1 sekundy na etap) i otrzymano pik przy 12,8 oraz dalsze piki przy 16,1, 24,7 i 28,5. Przykład 6 Wytwarzanie postaci II anhydratu gaboksadolu [0052] Próbkę produktu z przykładu 2 ogrzewano w temperaturze 110 C pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1,25 godziny. Widmo dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich rejestrowano w temperaturze otoczenia (promieniowanie CuKα, 3 do 40 (2θ), etapy 0,014, 0,3 sekundy na etap) i otrzymano piki przy 16,0, 24,7 i 28,4 oraz odległości międzypłaszczyznowe d wynoszące 6,3, 6,1, 5,5, 3,7, 3,6 i 3,1 Å. Przykład 7 Konwersja postaci I bezwodnego gaboksadolu do postaci II bezwodnego gaboksadolu [0053] Próbkę produktu z przykładu 5 zawieszono w etanolu i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono na powietrzu. Widmo dyfrakcji proszkowej promieni X odpowiadało widmu dla produktu z przykładu 6. [0054] Wszystkie widma dyfrakcji proszkowej promieni X otrzymano stosując dyfraktometr Bruker D8 Advance, wyposażony w detektor PSD w geometrii Bragg-Bretano (θ-θ), pracujący przy 40 kv i 40 ma. Zastrzeżenia patentowe 1. Związek, monohydrat gaboksadolu w postaci krystalicznej wybranej spośród: (a) postaci I, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy wartości 11,5 2θ; oraz (b) postaci II, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy wartości 25,2 2θ. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest postać II krystalicznego monohydratu gaboksadolu, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy wartości 25,2 2θ. 9
3. Związek według zastrz. 2, który ponadto charakteryzuje się przesunięciami chemicznymi 13 C NMR w fazie stałej wynoszącymi 17,5, 40,3, 102,2, 158,5 i 172,5 ppm, w odniesieniu do wartości 176,03 ppm dla karbonylowego piku glicyny. 4. Związek, bezwodny gaboksadol w krystalicznej postaci wybranej spośród: (a) postaci I, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy wartości 12,8 2θ; oraz (b) postaci II, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy jednej lub więcej wartościach 16,0, 24,7 i 28,4 2θ. 5. Związek według zastrz. 4, którym jest krystaliczna postać II bezwodnego gaboksadolu, która charakteryzuje się widmem dyfrakcji proszkowej promieni X, z zastosowaniem promieniowania CuKα, mającym pik przy jednej lub więcej wartościach 16,0, 24,7 i 28,4 2θ i nieobecnością piku przy 12,8 2θ. 6. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci I monohydratu gaboksadolu, jak określona w zastrz. 1, obejmujący etapy: (a) rozpuszczenia w wodzie soli addycyjnej gaboksadolu z kwasem; (b) dodania zasady w ilości wystarczającej do uzyskania ph o wartości około 6,5; oraz (c) natychmiastowego zebrania wytworzonego osadu. 7. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci II monohydratu gaboksadolu, jak określona w zastrz. 2, obejmujący etapy: (a) rozpuszczenia w wodzie soli addycyjnej gaboksadolu z kwasem; (b) dodania zasady w ilości wystarczającej do uzyskania ph o wartości około 6,5; (c) poddania wytworzonej mieszaniny starzeniu przez co najmniej 12 godzin; oraz (d) zebrania wytworzonej substancji stałej. 8. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci I bezwodnego gaboksadolu, jak określona w zastrz. 4, przez ogrzewanie krystalicznej postaci I monohydratu gaboksadolu w temperaturze powyżej 100 C pod ciśnieniem atmosferycznym. 9. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci II bezwodnego gaboksadolu, jak określona w zastrz. 5, przez ogrzewanie krystalicznej postaci II monohydratu gaboksadolu w temperaturze powyżej 100 C pod ciśnieniem atmosferycznym. 10. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci II bezwodnego gaboksadolu, jak określona w zastrz. 5, przez mieszanie zawiesiny postaci I bezwodnego gaboksadolu w alkoholu zawierającym do 6 atomów węgla w temperaturze otoczenia, albo podczas ogrzewania. 10
11. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, związek według dowolnego z zastrzeżeń 1-5. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, która zawiera postać II monohydratu gaboksadolu, jak określona w zastrz. 2. 13. Związek według dowolnego z zastrz. 1-5 do stosowania w medycynie. 14. Zastosowanie związku według dowolnego z zastrz. 1-5 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, takich jak padaczka, choroba Parkinsona, schizofrenia i choroba Huntingtona; zaburzenia snu, takie jak bezsenność; zespół przedmiesiączkowy; zaburzenia słuchu, takie jak szum w uszach; zaburzenia przedsionkowe, takie jak choroba Meniere a; zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, drżenie zamiarowe i zespół niespokojnych nóg. 11